恬尔心提升移植病人FK506血药浓度的临床观察
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2003)18-2697-02
恬尔心，又名地尔硫卓(Diltiazem)，是一种新型的钙离子拮抗剂，临床上用于治疗心绞痛。我们在1例胰肾联合移植和1例原位肝移植的病人术后监护过程中证实恬尔心具有提升FK506血药浓度的作用，现报告如下。
1 临床资料
例1，男，44岁，工人，因乏力、纳差3年，伴全身水肿、视物模糊1月余入院，入院诊断为2型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾衰。于2003年6月20日行胰肾联合移植术，术后FK506用量为2mg po2次/日(早8点，晚8点)，6月24日查FK506血药谷值浓度为2.3ng/ml。将FK506用量改为3mg po2次/日(早8点，晚8点)，次日复查血药谷值浓度为4.6ng/ml，于6月26日用恬尔心30mg po2次/日，6月28日血药谷值浓度达到10.6ng/ml，后将FK506用量减为最初用量，多次复查其血药谷值浓度维持在10ng/ml左右。
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例2，男，54岁，干部，因反复腹胀、腹泻、乏力5年，胸闷1年余入院，入院诊断为肝炎后肝硬化失代偿期合并原发性肝右叶小肝癌，于2003年7月29日行经典原位肝移植术。术后FK506用量为2mg po2次/日(早6点，晚6点)，7月31日查FK506血药谷值浓度为3.1ng/ml，在原FK506用量上加服1片，8月2日和8月5日血药谷值浓度均为5.8ng/ml，于8月6日用恬尔心30mg po1次/日，8月8日的血药谷值浓度9.3ng/ml，将FK506减至原用量，持续监测FK506血药谷值浓度均稳定于10ng/ml左右。
2 讨论
FK506(tacrolimus，普乐可复)是从真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，能抑制T细胞调节的免疫反应。作为一种新型的免疫抑制剂，FK506用于移植临床只有10多年的时间，在临床运用过程中遇到的普遍问题是FK506的吸收存在个体差异，影响药物生物利用度的因素多 [1] 。
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对以上2例移植病例分析，在术后FK506用药过程中都出现了血药浓度过低的现象，且在加大FK506用量的情况下，仍达不到理想的血药浓度，加用恬尔心后其血药浓度迅速提升到10ng/ml以上，并且在FK506用量减至原用量的情况下，其血药浓度仍维持在10ng/ml左右，说明恬尔心确实有提升FK506血药浓度的作用。我们从两种药物的吸收、代谢、作用机理等方面探讨了这种现象的发生机制:(1)FK506通过细胞色素酶P450-3A系统进行代谢，而恬尔心可以抑制细胞色素酶P450-3A系统，从而减少FK506在肝 脏内的代谢，延长了药物半衰期 [2] 。(2)有学者提出FK506在体内与FK506结合蛋白结合后抑制一种钙/钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶的活性，阻止了T细胞激活所需的白介素-2的基因转录过程 [3] ，而恬尔心恰是一种钙离子通道拮抗剂，通过竞争性抑制作用机制来抑制FK506在体内与FK506结合蛋白结合，使得FK506血药浓度上升。(3)恬尔心主要药理作用是舒张血管平滑肌，同时对胃肠道平滑肌也有一定抑制作用，可以减缓胃肠道蠕动，延长药物在空肠停留时间，增加FK506的吸收量。
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众所周之，移植临床不断推出新型抗排斥药物，主要目的是为了减少副作用，但昂贵的价格使得多数患者望而却步。抗排斥药物的副作用和它的用药剂量息息相关，理想的抗排斥药物应该是用小剂量药物就能在体内达到抗排斥反应的浓度。我们通过对2例移植患者术后FK506血药浓度的监测，发现恬尔心可以提高FK506血药浓度，且小剂量FK506联合恬尔心可以使FK506血药浓度稳定在一理想范围，由此看来通过药物间的协同相加作用来达到减少抗排斥药物剂量是一个比较好的方向，目前关于恬尔心具有提高肾移植术后病人环孢素浓度的作用在国内外得到了肯定 [4] 。恬尔心具有提高肝、肾移植病人术后FK506血药浓度的作用在国外一些移植中心有少量临床病例报道 [5，6] ，但尚未见关于胰肾联合移植病人的报道，国内未见恬尔心提升FK506血药浓度方面的文献报道。
该现象的存在并不能说明移植后抗排斥药物的运用的光明前景即将来到，想作为临床常规用药还需要大量的病例来验证其临床的可行性，恬尔心提高FK506血药浓度尚有一些问题需要探讨:(1)恬尔心自身的药理作用也应该引起重视，它可以引起血压下降、心率减慢，移植病人术后多处于休克恢复期，血压和心率波动大，恬尔心的运用是否会引起血压的进一步下降，加重病人的休克状况需要进一步的，大宗的病例分析。(2)恬尔心是否有个体化原则，在临床移植病人运用过程中是将它的用量标准化还是依照个体差异分别用药，这些都需要进一步研究。(3)恬尔心提高FK506血药浓度是一过性现象还是一种持续性现象，恬尔心和FK506合用是否存在耐药性现象也需要进一步的研究。(4)FK506主要的副作用是神经毒性和肾毒性，恬尔心在提高FK506血药浓度的同时是否会加重这些副作用，提高到多少浓度才能够最大限度的减少副作用的发生，又能够使机体不发生排斥反应也是一个需要研究的课题。
, 百拇医药
随着各种器官移植在全球的广泛开展，抗排斥药物一直是器官移植学家关注的焦点，我们通过对恬尔心提升FK506血药浓度的临床观察，希望为临床提供一种用药量少、副作用小、价格合理的抗排斥用药方案。
参考文献
1 Kino T，Hatanaka H，Hashimoto H，et al.FK506，a novel immunosupˉpressantisolated from a Streptomyces.I Fermentation，isolation，and physico-chemical and biological characteristic.J Antibiot，1987，40(9):1249.
2 Preuner JG，Lehle K，Eichinger H，et al.First-pass metabolism of cyˉclosporine A in human intestine:inhibition by diltiazem J.TransplantProc，1998，30(6):2545-2546.
, 百拇医药
3 Sigal N H，Dumont FJ.Cyclosporin A，FK506，and rapamycin:pharmaˉcological probes of lymphocyte signal trandduction.Annu Rev Immunol，1992，10:519-560.
4 郑克立，王长希，曹金云，等.钙通道拮抗剂恬尔心在肾移植中的应用.中华器官移植杂志，1994，10(15):154-155.
5 Jones TE，Morris RG.Pharmacokinetic interation between tacrolimus and diltiazem:dose-response relationship in kidney and liver transplant reˉcipients.Clin pharmacokinet，2002，41(5):381-388.
6 Hebert MF，Lam AY.Diltiazem increases tacrolimus concentrations.Ann pharmacother，1999，33(6):680-682.
作者单位:330006南昌江西医学院第一附属医院
(编辑李年令), 百拇医药(单人锋)
恬尔心，又名地尔硫卓(Diltiazem)，是一种新型的钙离子拮抗剂，临床上用于治疗心绞痛。我们在1例胰肾联合移植和1例原位肝移植的病人术后监护过程中证实恬尔心具有提升FK506血药浓度的作用，现报告如下。
1 临床资料
例1，男，44岁，工人，因乏力、纳差3年，伴全身水肿、视物模糊1月余入院，入院诊断为2型糖尿病、糖尿病肾病、慢性肾衰。于2003年6月20日行胰肾联合移植术，术后FK506用量为2mg po2次/日(早8点，晚8点)，6月24日查FK506血药谷值浓度为2.3ng/ml。将FK506用量改为3mg po2次/日(早8点，晚8点)，次日复查血药谷值浓度为4.6ng/ml，于6月26日用恬尔心30mg po2次/日，6月28日血药谷值浓度达到10.6ng/ml，后将FK506用量减为最初用量，多次复查其血药谷值浓度维持在10ng/ml左右。
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例2，男，54岁，干部，因反复腹胀、腹泻、乏力5年，胸闷1年余入院，入院诊断为肝炎后肝硬化失代偿期合并原发性肝右叶小肝癌，于2003年7月29日行经典原位肝移植术。术后FK506用量为2mg po2次/日(早6点，晚6点)，7月31日查FK506血药谷值浓度为3.1ng/ml，在原FK506用量上加服1片，8月2日和8月5日血药谷值浓度均为5.8ng/ml，于8月6日用恬尔心30mg po1次/日，8月8日的血药谷值浓度9.3ng/ml，将FK506减至原用量，持续监测FK506血药谷值浓度均稳定于10ng/ml左右。
2 讨论
FK506(tacrolimus，普乐可复)是从真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，能抑制T细胞调节的免疫反应。作为一种新型的免疫抑制剂，FK506用于移植临床只有10多年的时间，在临床运用过程中遇到的普遍问题是FK506的吸收存在个体差异，影响药物生物利用度的因素多 [1] 。
, 百拇医药
对以上2例移植病例分析，在术后FK506用药过程中都出现了血药浓度过低的现象，且在加大FK506用量的情况下，仍达不到理想的血药浓度，加用恬尔心后其血药浓度迅速提升到10ng/ml以上，并且在FK506用量减至原用量的情况下，其血药浓度仍维持在10ng/ml左右，说明恬尔心确实有提升FK506血药浓度的作用。我们从两种药物的吸收、代谢、作用机理等方面探讨了这种现象的发生机制:(1)FK506通过细胞色素酶P450-3A系统进行代谢，而恬尔心可以抑制细胞色素酶P450-3A系统，从而减少FK506在肝 脏内的代谢，延长了药物半衰期 [2] 。(2)有学者提出FK506在体内与FK506结合蛋白结合后抑制一种钙/钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶的活性，阻止了T细胞激活所需的白介素-2的基因转录过程 [3] ，而恬尔心恰是一种钙离子通道拮抗剂，通过竞争性抑制作用机制来抑制FK506在体内与FK506结合蛋白结合，使得FK506血药浓度上升。(3)恬尔心主要药理作用是舒张血管平滑肌，同时对胃肠道平滑肌也有一定抑制作用，可以减缓胃肠道蠕动，延长药物在空肠停留时间，增加FK506的吸收量。
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众所周之，移植临床不断推出新型抗排斥药物，主要目的是为了减少副作用，但昂贵的价格使得多数患者望而却步。抗排斥药物的副作用和它的用药剂量息息相关，理想的抗排斥药物应该是用小剂量药物就能在体内达到抗排斥反应的浓度。我们通过对2例移植患者术后FK506血药浓度的监测，发现恬尔心可以提高FK506血药浓度，且小剂量FK506联合恬尔心可以使FK506血药浓度稳定在一理想范围，由此看来通过药物间的协同相加作用来达到减少抗排斥药物剂量是一个比较好的方向，目前关于恬尔心具有提高肾移植术后病人环孢素浓度的作用在国内外得到了肯定 [4] 。恬尔心具有提高肝、肾移植病人术后FK506血药浓度的作用在国外一些移植中心有少量临床病例报道 [5，6] ，但尚未见关于胰肾联合移植病人的报道，国内未见恬尔心提升FK506血药浓度方面的文献报道。
该现象的存在并不能说明移植后抗排斥药物的运用的光明前景即将来到，想作为临床常规用药还需要大量的病例来验证其临床的可行性，恬尔心提高FK506血药浓度尚有一些问题需要探讨:(1)恬尔心自身的药理作用也应该引起重视，它可以引起血压下降、心率减慢，移植病人术后多处于休克恢复期，血压和心率波动大，恬尔心的运用是否会引起血压的进一步下降，加重病人的休克状况需要进一步的，大宗的病例分析。(2)恬尔心是否有个体化原则，在临床移植病人运用过程中是将它的用量标准化还是依照个体差异分别用药，这些都需要进一步研究。(3)恬尔心提高FK506血药浓度是一过性现象还是一种持续性现象，恬尔心和FK506合用是否存在耐药性现象也需要进一步的研究。(4)FK506主要的副作用是神经毒性和肾毒性，恬尔心在提高FK506血药浓度的同时是否会加重这些副作用，提高到多少浓度才能够最大限度的减少副作用的发生，又能够使机体不发生排斥反应也是一个需要研究的课题。
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随着各种器官移植在全球的广泛开展，抗排斥药物一直是器官移植学家关注的焦点，我们通过对恬尔心提升FK506血药浓度的临床观察，希望为临床提供一种用药量少、副作用小、价格合理的抗排斥用药方案。
参考文献
1 Kino T，Hatanaka H，Hashimoto H，et al.FK506，a novel immunosupˉpressantisolated from a Streptomyces.I Fermentation，isolation，and physico-chemical and biological characteristic.J Antibiot，1987，40(9):1249.
2 Preuner JG，Lehle K，Eichinger H，et al.First-pass metabolism of cyˉclosporine A in human intestine:inhibition by diltiazem J.TransplantProc，1998，30(6):2545-2546.
, 百拇医药
3 Sigal N H，Dumont FJ.Cyclosporin A，FK506，and rapamycin:pharmaˉcological probes of lymphocyte signal trandduction.Annu Rev Immunol，1992，10:519-560.
4 郑克立，王长希，曹金云，等.钙通道拮抗剂恬尔心在肾移植中的应用.中华器官移植杂志，1994，10(15):154-155.
5 Jones TE，Morris RG.Pharmacokinetic interation between tacrolimus and diltiazem:dose-response relationship in kidney and liver transplant reˉcipients.Clin pharmacokinet，2002，41(5):381-388.
6 Hebert MF，Lam AY.Diltiazem increases tacrolimus concentrations.Ann pharmacother，1999，33(6):680-682.
作者单位:330006南昌江西医学院第一附属医院
(编辑李年令), 百拇医药(单人锋)