咪唑斯汀、乙酰水杨酸及二者合用与吲哚美辛比较 研究咪唑斯汀减轻UV红斑的作用
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引 言
全球黑素瘤和非黑素瘤性皮肤癌的发病率正逐年增高。初级和二级防护措施将有望稳定和降低日光暴露所带来的不良影响，尤其是对那些Fitzpatrick＇s分型定为Ⅰ～Ⅲ 型皮肤的高加索人。当出现严重日晒伤时，目前建议立即口服非类固醇抗炎药(NSAID)，如吲哚美辛和乙酰水杨酸(ASA)来干预炎症的连锁反应，减轻局部和系统性急性损伤。近期有证据显示抗组胺药中的白三烯抑制剂也能起到抗炎作用。咪唑斯汀(皿治林)是一种强效的选择性组胺H1受体拮抗剂。许多双盲、安慰剂对照临床研究显示，口服10 mg咪唑斯汀能明显抑制皮内注射组胺后的风团和红斑反应。咪唑斯汀起效快、作用力强、作用持久。Sudo等证明咪唑斯汀直接抑制了5-LO(脂氧合酶)途径中白三烯的形成。因此，在某些炎症状态下，咪唑斯汀可以影响白细胞的功能，例如白细胞的迁移、花生酸类衍生物的生成和降解。
【摘要】 紫外线(UV)会诱发皮肤癌和导致皮肤未老先衰。在本研究中，我们评价了一个无镇静作用的H1受体拮抗剂咪唑斯汀在UV诱导的急性日晒伤反应中的抗炎症作用。为此，我们进行了一项随机的、双盲的、四项交叉的临床试验，比较在使用咪唑斯汀、ASA、吲哚美辛或联用咪唑斯汀与ASA的情况下，健康年轻女性志愿者(Ⅱ型皮肤)对UV的敏感性。此外，在各种UV治疗方法的介入下，在体外将HaCaT角质生成细胞与咪唑斯汀一起培养，研究咪唑斯汀对炎症性细胞因子，如白介素(IL)-1α，IL-6 和肿瘤坏死因子 (TNF-α)释放的影响。
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【材料和方法】 本研究纳入10名Ⅱ型皮肤、体重指数19～25、无吸烟习惯并同意接受UV照射和规律使用咪唑斯汀、ASA和吲哚美辛的19～30岁健康女性，她们可随时退出研究。在试验前2周和试验过程中不允许受试者服用任何药物包括激素性避孕药。UV照射(10：A.M.)之前，早饭(7：00A.M.)后，用100mk水送服药物：(1)10 mg咪唑斯汀；(2)250 mg ASA；(3)50 mg吲哚美辛；(4)10 mg咪唑斯汀与250 mg ASA联用。三种药物的排放以双盲交叉的方式进行：第0天进行UV照射，第0、1、2、3和4天服药。受试前至少有4天的药物清洗期。在首次进行UV照射的前一周，用校准的日光多功能测量仪测定UVB波长290～320 nm和UVA(波长380～420 nm)的最小红斑量(MED)。为此，在受试者臀部取五个直径15 mm的圆形斑，用逐渐加量的UVB20～60mJ/cm2)和UVA(12.6～27.0J/cm2)照射。每种波长照射分不同区域进行，因为先前的照射会改变皮肤对UV 的敏感性。 此外，用日光紫外线模拟器来测定UVA和UVB同时照射(23mJ/cm2)时的MED。对每位受试者用2倍MED的剂量进行UV照射。研究在冬季进行，要求所有研究对象避免日光照射，尽可能在4周的研究期间内保持个体MED的恒定。
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结 果
临床研究
10名女性志愿者在治疗前，所有选择进行UV照射的皮肤区域都是相同的，在代表肤色的Δa值上没有明显差异(P<0.05)。图1～2显示了代表UVB和UVA+UVB照射后24h、48h、72h和96h红斑发展情况的Δa值中位数。所选用的三种药物单一使用和联合运用都能有效抑制UVB、UVA和UVA+UVB红斑。在测试的所有UV波谱中，对照组中(C)的Da值要高于其他所有的药物组。但是，根据药物不同，在所有UV波谱中抑制UV红斑发展的程度有所不同：(1)咪唑斯汀和ASA联合使用时，对UVB红斑的抑制作用最强，其次为吲哚美辛、ASA和咪唑斯汀(MA
图1 口服消炎药治疗UVB诱发的皮肤红斑的效果。数据表示为相对于各自基础值的差异(Δa)。盒形图由条和盒组成，条表示平均值±SD，盒包含了25%到75%之间的百分位数。与对照相比较，差异具有统计学意义的定义为P<0.05或P<0.01。
图2 口服消炎药治疗UVA/UVB诱发的皮肤红斑的效果。数据表示为相对于各自基础值的差异(Δa)。盒形图由条和盒组成，条表示平均值±SD，盒包含了25%到75%之间的百分位数。与对照相比较，差异具有统计学意义的定义为*P<0.05或**P<0.01。
体外研究
在基础培养的条件下，如没有UV照射，在咪唑斯汀浓度从0.01～1 uM的范围内HaCaT角质生成细胞释放IL-1α的水平均没有变化，排除了药物细胞毒性的作用(数据未显示)。与未经照射的对照比较，发现经过三种试验性UV波长的照射，即10J/cm2 UVA、10J/cm2 UVA1 和30mJ/cm2 UVB照射之后，IL-1α和TNF-α的释放水平确实有所升高(图3)。只有经过10J/cm2 UVA和30mJ/cm2 UVB照射后，IL-6的释放有显著升高。10 nM咪唑斯汀能抑制UV诱发细胞因子释放，即10nM咪唑斯汀能抑制10J/cm2 UVA1照射后24小时和48小时IL-1α的释放；30mJ/cm2 UVB或10J/cm2 UVA1照射后48小时IL-6的释放；以及所有三种试验性UV波长照射后4小时TNF-α的释放。
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图3 HaCaT角质生成细胞和10 nM咪唑斯汀共同培养24h后，上清液中细胞因子的水平。数据以百分数的形式表示，未经处理的对照设定为100%。盒形图由条和盒组成，条表示平均值±SD，盒包含了25%到75%之间的百分位数。与对照相比较，差异具有统计学意义(Mann-Whitney U-检验，P<0.05，P<0.01)。
讨 论
我们的研究首次在一方面比较了经典的COX抑制剂如ASA和吲哚美辛对UV诱发红斑的抗炎效果，另一方面也比较了白三烯抑制剂咪唑斯汀的抗炎效果。证明了这些药物对接近日光光谱的UVA与UVB联合照射、UVB(280～315 nm)和UVA(315～400 nm)范围内不同波长引起的红斑都具有疗效。急性UV红斑伴有Ⅰ～Ⅱ度日晒伤的临床反应，被认为是与长年UV照射累积剂量相关的最为重要的因素，长年UV照射的积累引起的皮肤损伤能导致皮肤光老化、癌前病变和皮肤癌变。儿童早期发生日晒伤与以后发生恶性黑素瘤危险性增加相关。当然，初级和二级预防方案都在试图改变人们日光浴和人工晒黑的生活方式；但在达到目的之前，实行外用防晒霜和系统补充抗氧化剂的预防措施是合理的。在致红斑量的UVB照射后，系统服用吲哚美辛可以通过抑制合成前列腺素的连锁反应而抑制红斑的发展。此外，人体体内试验显示在UV照射之前外用吲哚美辛可以强效吸收UVB和UVA光子，起到滤光器的作用。如果出现了意想不到的日晒伤，在最初数小时内应用COX抑制剂，例如吲哚美辛或大剂量的ASA可以缓解病情的发展。由于白三烯也参与花生四烯酸的连锁反应，我们提出了这样的问题：ASA加上一个咪唑斯汀类的可以抑制炎症LO途径的抗组胺药对红斑发展过程会有何影响？已知1×MED只引起可见性红斑，但是，此强度显然不足以用来区别抗炎药物疗效的强弱，所以，我们采用了较高的2×MED剂量，这样能够引起明显的炎症反应。比较同一个体UVB照射红斑与对照皮肤的Δa值时，在ASA或吲哚美辛组的Δa值要低于咪唑斯汀组，这与NSAID抑制的是COX途径而后者抑制的是5-LO途径有关。
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在本研究中，ASA、吲哚美辛、咪唑斯汀都能减轻选择波长范围内UV(UVB、UVA+UVB、UVA)照射引起的炎症反应。在这三种药物中，在UVA或UVB范围内，吲哚美辛单一治疗与咪唑斯汀加ASA比较无显著差异。然而结果证实，咪唑斯汀联用ASA能使其抗炎作用相加，在UVB范围内，10 mg咪唑斯汀加250 mg ASA 的疗效与吲哚美辛的效果相等甚至更高。
为了进一步阐明咪唑斯汀在预防UV诱发炎症反应中的作用，我们用HaCaT角质生成细胞作为皮肤表皮层的模型进行体外试验，因为表皮是任何一种UV照射的主要靶组织。在选择的试验条件下，我们发现咪唑斯汀在剂量范围内确实能够分别降低UVA1诱导的IL-1α和UVA、UVA1或UVB诱导的TNF-α水平。这就说明了咪唑斯汀的抗炎效果可以部分解释为：它减少了表皮释放的前炎症介质进入真皮-血管的微环境，从而通过皮肤最外层的角质生成细胞层对UV的损伤起了保护性作用。总之，体内临床研究和体外试验研究都显示联合应用咪唑斯汀和ASA能高度抑制UVB诱发的红斑反应。
结 论
联合口服10 mg咪唑斯汀和250 mg ASA可以产生附加的或协同的UV保护作用，这在以后早期迅速抑制UV诱发的红斑的治疗建议上起着重要作用。药物的联合使用可能会对将来寻找和开发预防长年UV照射引起的慢性皮肤损害方面的药物产生一定影响。, http://www.100md.com(德国马格德堡Otto-von-Guericke大学皮肤性病科 Jens-Uwe Grundmann Ralk Bockelmann Bernd Bonnekoh a)