孟鲁司特在儿童哮喘治疗中的优势
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编者按 2004年3月27日，75位来自中国大陆及台湾和香港地区、马来西亚、新加波、泰国、菲律宾、韩国的儿科和呼吸科专家汇聚上海，出席了杭州默沙东制药有限公司发起的“Asian Respiratory Speaker’s Forum”论坛。在我国著名呼吸科专家钟南山教授和儿科专家陈育智教授主持下，参会专家就儿童哮喘治疗相关问题进行广泛学术探讨。报告会上，来自美国、日本和澳大利亚的多位特邀嘉宾就其研究领域最新进展作重点报告。他们是：美国加利福尼亚大学医学院著名儿科教授James P. Kemp博士；WHO鼻炎指南创议(ARIA)执委会成员、日本著名耳鼻喉科专家Ruby Pawankar博士；澳大利亚Monash大学皇家儿童医院呼吸科主任Nichokas Freezer博士；韩国汉城国立大学医院内科Cho Sang-Heon博士；中国台湾桃园长庚儿童医院Huang Jing-Long博士等。本报对讨论的热点问题进行归纳汇总，供广大读者参考。
在WHO最近发布的《哮喘全球负担》报告中，有一组数字触目惊心，全球当前已有3亿哮喘患者。根据预测，到2025年，哮喘人数将另增加10亿。哮喘是儿童中最常见的慢性疾病，引起大量急诊、住院和死亡，以及大量缺课、家长误工和医疗资源消耗。由于儿童哮喘患病率高，治疗选择少，治疗不当可造成严重不良后果，因此儿童哮喘防治是工作的重点。
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儿童哮喘特征与成人哮喘不同，对成人哮喘有效的方法对儿童并不一定可行。为了提高儿童哮喘的疗效，我们必须选择适合儿童哮喘特征的治疗策略。在儿童哮喘管理中，我们应该注意哪些问题呢？
病人实际疗效=药物疗效×治疗依从性
在治疗哮喘患儿时，医师经常会感到非常困惑，虽然对患儿使用了最新和最有效的药物，但患儿哮喘仍未能得到有效控制，其原因是什么呢？
对于那些需要长期维持治疗的疾病(如哮喘)，采用疗效好的药物并不等于一定取得良好疗效，必须有好的治疗依从性才能取得理想的实际效果。但治疗依从性受到众多因素的综合影响(图1)。如果医师和病人(或患儿家长)错误理解或缺乏了解哮喘管理知识，低估疾病的严重性，病人不能正确对待疾病，医患之间缺乏交流沟通，吸入剂使用困难，治疗方案复杂，病人害怕药物副作用或实际出现副作用，都会使病人不依从治疗，哮喘有效控制更无从谈起。因此，提供一种安全性好、起效迅速、疗效显著、使用方便、给药次数少、费用低的药物是增加治疗依从性和提高疗效的关键。
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图1 影响病人治疗实际疗效的因素
儿童哮喘治疗的难度
最近几十年，哮喘治疗发生了革命性变化。哮喘控制策略特别强调长期预防用药，并且以吸入性皮质类固醇(ICS)预防用药为主。但在儿童哮喘预防中，实施这种预防策略却有很大难度。一方面，家长对激素的使用抱有成见，担心激素对患儿发育有影响，经常拒绝使用吸入性皮质激素。另一方面，即使愿意接受这种策略，但在具体实施时，由于操作复杂、使用不方便、不能立即起效(容易被误解为无效)、必须正确使用才会有效等原因，使病人不能依从采用这种方式进行长期预防治疗，在哮喘儿童中尤其如此(图2)。因此，在儿童中，迫切需要一种患儿及其家长都能接受的产品。
图2 儿童长期坚持吸入治疗的难处
哮喘与过敏性鼻炎
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哮喘和过敏性鼻炎都是炎性疾病，两者的炎症发病机制相似，同时患有哮喘和鼻炎的病人比例很高。在广州的一份调查中，鼻炎的发生率在哮喘病人中达90%，而在对照组中只有14.8%。最近一项在中国大陆、新加坡、韩国和中国台湾进行的调查显示，在过敏性鼻炎发作时，哮喘症状加重，并严重影响患者参加各种活动的能力，降低工作和上课的注意力，并破坏睡眠。大多数调查对象都反映，难以同时有效治疗这两种疾病，并且对使用太多药物来治疗这两种疾病感到烦恼。大多数调查对象都对能同时控制哮喘与鼻炎，每天只需给药1次的口服药物很感兴趣。能同时治疗鼻炎与哮喘的药物将是病人乐意接受，从而提高治疗依从性并改善疗效的理想选择。
病毒感染与儿童哮喘发作
引起普通感冒和呼吸道感染的病毒是儿童哮喘中的最常见触发因素，在儿童哮喘发作中由病毒所致者占85%。在哮喘治疗中最常用的皮质类固醇尚未被一致证实对病毒感染触发的哮喘有效。激素治疗对病毒诱发的儿童哮喘并无显著益处。基于儿童哮喘发作时病毒感染的普遍性，尚需要一种在病毒感染所致哮喘中也有效的药物。
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孟鲁司特在儿童哮喘治疗中的优势
虽然一部分病人长期坚持使用ICS进行预防治疗，但哮喘发作并不能得到完全控制。随着哮喘发病机制研究的深入，发现半胱氨酰白三烯是哮喘和过敏性鼻炎的病理生理过程中的重要介质。随之而诞生的白三烯受体拮抗剂，已被证明是治疗哮喘和鼻炎的有效药物，并且病人能良好耐受。
大量研究已经证实，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特(顺尔宁)在哮喘儿童治疗中具有很多优势。
1.在幼儿中，孟鲁司特治疗的效果强于其他药物
Knorr等报告了一项为期12周的研究。这项研究在多个国家的93家医学中心对689例2～5岁的儿童进行了孟鲁司特与安慰剂的比较。治疗组采用孟鲁司特咀嚼片4 mg每天1次治疗12周。结果表明，在12周治疗期间，白天哮喘症状、夜间哮喘症状、无哮喘症状天数、β受体激动剂或口服皮质类固醇使用、医师全面评估、外周血嗜酸细胞等指标都全面改善。孟鲁司特的临床益处在开始治疗后1天内就很明显。无论患儿是否同时使用吸入性/雾化皮质类固醇或色苷酸钠治疗，结果均如此。
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Ansttat等报告了一项为期12个月的Ingenix研究。这项研究在2～5岁和6～14岁的儿童中比较了孟鲁司特或丙酸氟替卡松对哮喘相关资源利用的影响。结果显示，在6～14岁儿童中，有关急诊、住院和使用口服皮质类固醇的情况，两种治疗相似。而在2～5岁的儿童中，孟鲁司特的益处显著高于丙酸氟替卡松治疗组(图3)。
图3 Ingenix研究：在2～5岁儿童中与哮喘相关的事件
2.孟鲁司特治疗的医疗费用低于其他药物
Travier等报告了Asthma II Study的结果。这项研究在法国439例6～14岁患儿中比较了接受孟鲁司特或其他药物治疗12个月期间与哮喘治疗相关的费用。结果显示孟鲁司特治疗组的治疗费用显著低于其他药物治疗组。
Luskin等报告了MEDCO研究的结果。这项研究在哮喘合并过敏性鼻炎的患者中评估了孟鲁司特(618例)与ICS(618例)作为控制哮喘药物治疗12个月对哮喘治疗费用的影响。结果也表明，孟鲁司特组的治疗费用显著低于ICS组。
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3.孟鲁司特对哮喘合并过敏性鼻炎的病人有额外益处
Price等报告了COMPACT研究的结果，这项研究在同时有或没有过敏性鼻炎的哮喘病人中对孟鲁司特10 mg每天1次加布地奈德400 μg每天2次(448例)与单纯布地奈德800 μg每天2次(441例)治疗12周的效果进行了比较。结果显示，在同时患有哮喘和鼻炎的病人中，在布地奈德基础上加用孟鲁司特治疗，减轻气流阻塞的效果强于单纯加倍布地奈德剂量治疗。
最新研究成果确立了孟鲁司特的新适应证
1.孟鲁司特对间歇性哮喘患儿的作用
Pre-Empt研究在有间歇性哮喘病史的2～14岁哮喘儿童中确定了由家长给予短疗程孟鲁司特治疗的疗效。在患儿出现与病毒感染相关的喘鸣后，即由家长给予孟鲁司特进行短疗程治疗，结果显示，医疗资源的使用、患儿的症状和家长的误工都减少，患儿缺课或不去日托的次数也减少。
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2.孟鲁司特对预防病毒所致哮喘的作用
Previa研究在2～5岁哮喘患儿中确定了孟鲁司特治疗12个月与安慰剂相比的对哮喘急性发作影响。结果显示，孟鲁司特使无哮喘天数显著增加，使血嗜酸细胞减少，使哮喘急性发作次数显著减少32%，使ICS疗程缩短40%(图4)。RDBPC临床试验也在3～36个月的住院患儿中研究了孟鲁司特对呼吸道合胞病毒所致支气管炎的感染后病程影响。结果显示，孟鲁司特可以显著改善症状，减少急性发作。
图4 Previa研究：孟鲁司特降低哮喘儿童的急性发作次数
综合上述研究的结果，孟鲁司特在哮喘患儿中(特别是在年龄2～5岁的幼儿中)能有效控制哮喘，并且使用方便，能被良好耐受，治疗费用低。
孟鲁司特治疗剂量与适应证和注意事项
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孟鲁司特适合预防和长期治疗成人和年龄≥12个月儿童的哮喘和过敏性鼻炎。建议用药剂量见表1。但在治疗期间必须注意：孟鲁司特不能作为急救药物使用；病人必须备有救急使用药物；使用孟鲁司特不能消除对吸入性或全身性皮质类固醇的需要；病人不应减少或停止使用其他平喘药物；年龄<12个月幼儿的安全性资料尚未确定。
表1 孟鲁司特适应证和用药剂量
批准时间和国家
年龄
剂量
适应证
美国1998
≥15岁
10 mg
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哮喘
美国1998
6～14岁
5 mg
哮喘
美国2000
2～5岁
4
mg咀嚼片
哮喘
美国2003
1～4岁
4 mg颗粒
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哮喘
美国2003
≥15岁
10 mg
季节性过敏性鼻炎
美国2003
6～14岁
5 mg
季节性过敏性鼻炎
美国2003
2～5岁
4 mg咀嚼片、口服颗粒
, 百拇医药 季节性过敏性鼻炎
中国
≥15岁
10 mg
哮喘
中国
6～14岁
5 mg
哮喘
中国
≥15岁
10 mg
过敏性鼻炎
中国
6～14岁
5 mg
过敏性鼻炎, 百拇医药(永康 整理)