苍白球-黑质色素变性一家系3例
苍白球-黑质色素变性由Hallervorden-Spatz(1922)首先描述, 又称Hallervorden-Spatz综合征 ( HSS )。是一种罕见的常染色体隐性遗传病，多于20岁前发病，进行性加重，主要表现为精神智力衰退、肌强直、舞蹈-徐动样多动。已证明该病是由苍白球、壳核、黑质和红核内的铁浓度增加引起的神经细胞变性[1]。兹报道一家系同父母共 6个子女，其中3个发病(如图示)，经过15年随访报道如下。
□ -┰-○
○Ⅰ ■Ⅱ ●Ⅲ ○Ⅳ ○Ⅴ ■Ⅵ
Ⅰ～Ⅵ为患者之同胞长次排列，2名男性均发病，4个女性1例发病。经15年随访，1例女性(Ⅲ)已死亡；其余3个女性均未发病。下一代未见发病者。
1资 料
例1.男，20岁，因夜间视力减退20年，四肢不自主运动8年，头部不自主运动、言语不清3年，1985年4月5日入院。出生后7~8个月时家长发现其夜间视力差，光线暗时拿不到置于眼前的玩具、食物，夜间爬床易摔下。3~4岁时走路易摔倒，12岁后渐出现双手、双下肢不自主多动，动作无一定规律，似抖动或摆动，以远端、始动时显著，如由坐位刚起立时明显；注意力集中时、行走中减轻，睡眠时消失。18岁时上述症状加重，头颈部出现不自主运动伴言语不清。20岁后出现不自主吐舌、饮水呛咳，智力尚可。经左旋多巴治疗无效。生活自理，能做某些家务。患者为第二胎，足月顺产，1岁会说话，1岁半能行走。9岁入学，学习成绩优良，四年级成绩下降，至初二因不自主运动影响写字而辍学。入院查体：发育、营养正常，角膜无K-F环，内科一般检查正常。神经系统检查：答话切题，言语不清，计算力尚可，平面视野呈管状视野，右颞侧向心缩小显著，双侧视神经乳头萎缩，视网膜色素变性，呈灰黄色，周边部有散在分布的色素游离；暗适应检查：双眼为Ⅲ度夜盲。舌有舞蹈样不自主多动，头颈左右摇动，头以后仰、向右转为主，四肢消瘦，肌力5级。双上肢背伸、内旋，有静止性细震颤、姿势性震颤、伴粗大的意向性震颤。双下肢伸展，双足跖曲、内翻，伴有痛性扭转痉挛发作。四肢小脑征(+)。肌张力时而正常或呈强直样增高，四肢腱反射亢进，双侧踝震挛++，病理反射(-)，深浅感觉对称存在。实验室检查：血、尿便常规、谷丙转氨酶(GPT)、肌酸磷酸激酶(CPK)、碱性磷酸酶(AKP)、肌酸酐(Cr)、血清铜氧化酶，及CSF检查均正常。心电图正常。体感诱发电位(SEP)见左侧手区的P3较右稍长，晚成分延长(<2SD)。脑CT示双侧苍白球内侧近囊膝部密度减低。荧光造影示双眼底为典型的晚期视网膜色素变性的改变。经用氟哌定醇、安坦10天，不自主运动减轻，语言清晰度有改善。出院诊断：苍白球-黑质色素变性。2000年4月11日随访结果：患者已36岁，病情缓慢加重，近2年生活不能自理，不能行走、靠喂饭，说话他人难以听懂，但四肢不自主活动消失，"心理明白"。
, 百拇医药
例2.女，17岁，例1之妹，于1985年4月15日 入院，发病同例1，病情更重。13岁出现双手不自主颤抖，辍学。16岁时曾3次突然意识不请、摔倒，双眼上翻、四肢抽动，2~3分钟停止。此后，言语含糊，偶有呛咳，行走时身体后仰，需要扶助行走，双手颤抖加剧，不能自行进食。入院前10天出现全身频繁的痉挛性发作，表现与例1类同。痉挛发作睡眠时消失，用L-多巴治疗无效。已满17岁月经未潮。入院查体：发育、营养较差，脊柱呈前凸畸形，右足下垂、内翻畸形，内科其他检查未见异常。神经系统检查：答话切题，构音欠清晰，10以内加减计算不能，综合能力差(如不能说出火车与汽车、苹果与橘子的差别)。双眼可辩耶格表1号字，视野无缺损，双侧视乳头色调稍淡，视网膜色素变性，咽反射迟钝，其它脑神经(-)。四肢消瘦，肌力5级，有静止性、姿势性细震颤，伴粗大的意向性震颤，头后仰、向右转，双上肢背伸、内旋，双下肢伸展，双足跖曲、内翻，伴有痛性扭转痉挛发作。双上肢小脑征(+)，肌张力时而正常或呈强直样增高，四肢腱反射亢进，双侧踝震挛++，病理反射(-)，深浅感觉存在。实验室检查：血常规、血清学及CSF检查正常。心电图正常。脑电图为轻度广泛性异常。脑CT示双侧苍白球对称性小灶钙化。应用氟哌定醇、安坦治疗11天，痛性扭转痉挛发作消失，住院14天。出院诊断：苍白球-黑质色素变性。随访结果：于21岁(1989年11月)死亡，未尸检。死前1年全身发紧、扭曲、不能离床，牙关紧闭，喂食、水困难，消瘦严重，最后因抽风死亡。
, http://www.100md.com
例3.男，10岁，为例1、2之弟。因夜间视物不清9年，走路不稳8年，1985年4月20日来我院检查。发病经过同例1、2，病情较例1更轻。1岁会说话，活动、智力与一般儿童无差别，小学2年级学习成绩中下等。查体：发育稍差，身高偏矮，营养尚可，内科一般检查(-)。神经系统检查：语言、智力正常。有视网膜色素变性，双侧视乳头及其它脑神经正常。四肢肌力、肌张力正常，无不自主运动，感觉正常，腱反射对称活跃，病理征(-)，双侧小脑征(+)。脑CT示双侧苍白球小灶钙化。随访结果：患者26岁，病情缓慢加重，夜盲，言语不清(难以听懂)，两腿发僵，行走不稳，失去劳动能力。但四肢无不自主多动，无明显痴呆，目前尚可生活自理。
2讨 论
2.1 Hallervorden-Spatz 综合征( HSS )为一罕见的常染色体隐性遗传病。经CBM光盘检索，国内仅有两个家系报道(邓艳春等1999；曾昭祥等1999)。据报道，其临床特征是多在20岁前发病，一般12~15岁为发育退化的转折点，进展性病程，视网膜色素变性或痴呆、锥体外系功能障碍居先，进行性智力损害、视神经萎缩，抽搐发作等，可累及皮质脊髓束(如痉挛状态和病理征阳性)；视神经萎缩可以为HSS的首发症状或最初期唯一症状，约1/3的患者以进行性痴呆为首发症状，随后上肢出现明显的震颤，步态不稳、舞蹈徐动、肌张力失常、构音困难和吞咽困难，数年后完全卧床，可伴有角弓反张、肢体强直，腱反射亢进和双侧病理征阳性，严重的消瘦、痴呆。组织学发现基底神经节有大量的铁沉积，全身和脑脊液的铁水平正常。本文3例其临床表现、实验室检查和脑CT检查，结合15年的随访结果，认为符合HSS的诊断，但未作脑MRI检查。
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2.2鉴别诊断 青年患者出现进行性运动障碍、精神衰退者，除亨廷顿病外，应考虑HSS[1~4]。在临床或病理学上类似于HSS表现的其它疾病，如有铁沉积、轴索的卵圆体和神经胶质增生的"苍白球三联症"(pallidal triad)者，如 (a) 女性患者伴痴呆、四肢瘫和神经纤维缠结；(b)伴Lewy 小体；(c) 伴或不伴脂质异常的病例，如无上呈双侧对称性短T2低信号，双侧苍白球前内侧呈对称的低密度信号与高密度信号β脂蛋白血症和视网膜色素变性[5]。头部CT示对称性双侧苍白球高密度影，但不能显示双侧苍白球、壳核、黑质和红核内有异常铁沉积；脑MRI其特征为T2 加权象区共存，形成"虎眼"征(The"eye-of-the tiger"sign)；侧脑室周围白质区如有明显髓鞘脱失呈长T1与长T2 ，在T2 加权象上呈长T2信号斑，弥漫性脑萎缩[2-3]。临床符合HSS并得到病理证实者为Hallervorden-Spatz 病(HSD)。
2.3病因与发病机制的研究。大脑与全身的铁代谢、转运之间存在不同的基础。病理性大脑铁沉积除HSS外，还见于帕金森病、Alzheimer 病和亨廷顿病等。Swaiman KF(1991)研究了HSS与脑的铁代谢，组织学证实HSS大量的铁沉积在苍白球和黑质的网状部，循环中的淋巴细胞有异常的细胞质体，骨髓中有海蓝色组织细胞。有可能铁在调整DA粘合于突触后受体中起作用。正常大脑铁传递蛋白(transferrin)受体和铁也被集中在少突胶质细胞, 这样, 可能对髓鞘形成起作用。Sastry S等(1995)动物实验发现，神经元变性病(包括 HSS、进行性核上性麻痹、多系统萎缩和PD等)，可引起黑质铁的增加或再分布，而造成黑质神经元丢失。Taylor TD等(1996)的研究将HSS 基因定位于染色体 20p12.3-p13 上的D20S906 与 D20S116 之间。在不同人种的背景中，其他9 个家系被证实与此位点连锁。
, 百拇医药
4参考文献
1 Pena JA，Prieto-Carrasquero M，Gonzalez-Ferrer S. Hallervorden-Spatz syndrome in 2 Venezuelan patients. Invest Clin. 1994，35(2)：105
2 Lechner C，Meisenzahl EM，Uhlemann H，et al. Hallervorden-Spatz syndrome. Differential diagnosis of early onset dementia. Nervenarzt. 1999，70(5)：471
3 Battistella PA， Midena E， Suppiej A，et al. Optic atrophy as the first symptom in Hallervorden-Spatz syndrome. Childs-Nerv-Syst. 1998，14(3)：135
4 Casteels I， Spileers W， Swinnen T， et al. Optic atrophy as the presenting sign in Hallervorden-Spatz syndrome. Neuropediatrics. 1994，25(5)：265, 百拇医药(孙 斌 郎森阳 蒲传强 朱 克)
□ -┰-○
○Ⅰ ■Ⅱ ●Ⅲ ○Ⅳ ○Ⅴ ■Ⅵ
Ⅰ～Ⅵ为患者之同胞长次排列，2名男性均发病，4个女性1例发病。经15年随访，1例女性(Ⅲ)已死亡；其余3个女性均未发病。下一代未见发病者。
1资 料
例1.男，20岁，因夜间视力减退20年，四肢不自主运动8年，头部不自主运动、言语不清3年，1985年4月5日入院。出生后7~8个月时家长发现其夜间视力差，光线暗时拿不到置于眼前的玩具、食物，夜间爬床易摔下。3~4岁时走路易摔倒，12岁后渐出现双手、双下肢不自主多动，动作无一定规律，似抖动或摆动，以远端、始动时显著，如由坐位刚起立时明显；注意力集中时、行走中减轻，睡眠时消失。18岁时上述症状加重，头颈部出现不自主运动伴言语不清。20岁后出现不自主吐舌、饮水呛咳，智力尚可。经左旋多巴治疗无效。生活自理，能做某些家务。患者为第二胎，足月顺产，1岁会说话，1岁半能行走。9岁入学，学习成绩优良，四年级成绩下降，至初二因不自主运动影响写字而辍学。入院查体：发育、营养正常，角膜无K-F环，内科一般检查正常。神经系统检查：答话切题，言语不清，计算力尚可，平面视野呈管状视野，右颞侧向心缩小显著，双侧视神经乳头萎缩，视网膜色素变性，呈灰黄色，周边部有散在分布的色素游离；暗适应检查：双眼为Ⅲ度夜盲。舌有舞蹈样不自主多动，头颈左右摇动，头以后仰、向右转为主，四肢消瘦，肌力5级。双上肢背伸、内旋，有静止性细震颤、姿势性震颤、伴粗大的意向性震颤。双下肢伸展，双足跖曲、内翻，伴有痛性扭转痉挛发作。四肢小脑征(+)。肌张力时而正常或呈强直样增高，四肢腱反射亢进，双侧踝震挛++，病理反射(-)，深浅感觉对称存在。实验室检查：血、尿便常规、谷丙转氨酶(GPT)、肌酸磷酸激酶(CPK)、碱性磷酸酶(AKP)、肌酸酐(Cr)、血清铜氧化酶，及CSF检查均正常。心电图正常。体感诱发电位(SEP)见左侧手区的P3较右稍长，晚成分延长(<2SD)。脑CT示双侧苍白球内侧近囊膝部密度减低。荧光造影示双眼底为典型的晚期视网膜色素变性的改变。经用氟哌定醇、安坦10天，不自主运动减轻，语言清晰度有改善。出院诊断：苍白球-黑质色素变性。2000年4月11日随访结果：患者已36岁，病情缓慢加重，近2年生活不能自理，不能行走、靠喂饭，说话他人难以听懂，但四肢不自主活动消失，"心理明白"。
, 百拇医药
例2.女，17岁，例1之妹，于1985年4月15日 入院，发病同例1，病情更重。13岁出现双手不自主颤抖，辍学。16岁时曾3次突然意识不请、摔倒，双眼上翻、四肢抽动，2~3分钟停止。此后，言语含糊，偶有呛咳，行走时身体后仰，需要扶助行走，双手颤抖加剧，不能自行进食。入院前10天出现全身频繁的痉挛性发作，表现与例1类同。痉挛发作睡眠时消失，用L-多巴治疗无效。已满17岁月经未潮。入院查体：发育、营养较差，脊柱呈前凸畸形，右足下垂、内翻畸形，内科其他检查未见异常。神经系统检查：答话切题，构音欠清晰，10以内加减计算不能，综合能力差(如不能说出火车与汽车、苹果与橘子的差别)。双眼可辩耶格表1号字，视野无缺损，双侧视乳头色调稍淡，视网膜色素变性，咽反射迟钝，其它脑神经(-)。四肢消瘦，肌力5级，有静止性、姿势性细震颤，伴粗大的意向性震颤，头后仰、向右转，双上肢背伸、内旋，双下肢伸展，双足跖曲、内翻，伴有痛性扭转痉挛发作。双上肢小脑征(+)，肌张力时而正常或呈强直样增高，四肢腱反射亢进，双侧踝震挛++，病理反射(-)，深浅感觉存在。实验室检查：血常规、血清学及CSF检查正常。心电图正常。脑电图为轻度广泛性异常。脑CT示双侧苍白球对称性小灶钙化。应用氟哌定醇、安坦治疗11天，痛性扭转痉挛发作消失，住院14天。出院诊断：苍白球-黑质色素变性。随访结果：于21岁(1989年11月)死亡，未尸检。死前1年全身发紧、扭曲、不能离床，牙关紧闭，喂食、水困难，消瘦严重，最后因抽风死亡。
, http://www.100md.com
例3.男，10岁，为例1、2之弟。因夜间视物不清9年，走路不稳8年，1985年4月20日来我院检查。发病经过同例1、2，病情较例1更轻。1岁会说话，活动、智力与一般儿童无差别，小学2年级学习成绩中下等。查体：发育稍差，身高偏矮，营养尚可，内科一般检查(-)。神经系统检查：语言、智力正常。有视网膜色素变性，双侧视乳头及其它脑神经正常。四肢肌力、肌张力正常，无不自主运动，感觉正常，腱反射对称活跃，病理征(-)，双侧小脑征(+)。脑CT示双侧苍白球小灶钙化。随访结果：患者26岁，病情缓慢加重，夜盲，言语不清(难以听懂)，两腿发僵，行走不稳，失去劳动能力。但四肢无不自主多动，无明显痴呆，目前尚可生活自理。
2讨 论
2.1 Hallervorden-Spatz 综合征( HSS )为一罕见的常染色体隐性遗传病。经CBM光盘检索，国内仅有两个家系报道(邓艳春等1999；曾昭祥等1999)。据报道，其临床特征是多在20岁前发病，一般12~15岁为发育退化的转折点，进展性病程，视网膜色素变性或痴呆、锥体外系功能障碍居先，进行性智力损害、视神经萎缩，抽搐发作等，可累及皮质脊髓束(如痉挛状态和病理征阳性)；视神经萎缩可以为HSS的首发症状或最初期唯一症状，约1/3的患者以进行性痴呆为首发症状，随后上肢出现明显的震颤，步态不稳、舞蹈徐动、肌张力失常、构音困难和吞咽困难，数年后完全卧床，可伴有角弓反张、肢体强直，腱反射亢进和双侧病理征阳性，严重的消瘦、痴呆。组织学发现基底神经节有大量的铁沉积，全身和脑脊液的铁水平正常。本文3例其临床表现、实验室检查和脑CT检查，结合15年的随访结果，认为符合HSS的诊断，但未作脑MRI检查。
, http://www.100md.com
2.2鉴别诊断 青年患者出现进行性运动障碍、精神衰退者，除亨廷顿病外，应考虑HSS[1~4]。在临床或病理学上类似于HSS表现的其它疾病，如有铁沉积、轴索的卵圆体和神经胶质增生的"苍白球三联症"(pallidal triad)者，如 (a) 女性患者伴痴呆、四肢瘫和神经纤维缠结；(b)伴Lewy 小体；(c) 伴或不伴脂质异常的病例，如无上呈双侧对称性短T2低信号，双侧苍白球前内侧呈对称的低密度信号与高密度信号β脂蛋白血症和视网膜色素变性[5]。头部CT示对称性双侧苍白球高密度影，但不能显示双侧苍白球、壳核、黑质和红核内有异常铁沉积；脑MRI其特征为T2 加权象区共存，形成"虎眼"征(The"eye-of-the tiger"sign)；侧脑室周围白质区如有明显髓鞘脱失呈长T1与长T2 ，在T2 加权象上呈长T2信号斑，弥漫性脑萎缩[2-3]。临床符合HSS并得到病理证实者为Hallervorden-Spatz 病(HSD)。
2.3病因与发病机制的研究。大脑与全身的铁代谢、转运之间存在不同的基础。病理性大脑铁沉积除HSS外，还见于帕金森病、Alzheimer 病和亨廷顿病等。Swaiman KF(1991)研究了HSS与脑的铁代谢，组织学证实HSS大量的铁沉积在苍白球和黑质的网状部，循环中的淋巴细胞有异常的细胞质体，骨髓中有海蓝色组织细胞。有可能铁在调整DA粘合于突触后受体中起作用。正常大脑铁传递蛋白(transferrin)受体和铁也被集中在少突胶质细胞, 这样, 可能对髓鞘形成起作用。Sastry S等(1995)动物实验发现，神经元变性病(包括 HSS、进行性核上性麻痹、多系统萎缩和PD等)，可引起黑质铁的增加或再分布，而造成黑质神经元丢失。Taylor TD等(1996)的研究将HSS 基因定位于染色体 20p12.3-p13 上的D20S906 与 D20S116 之间。在不同人种的背景中，其他9 个家系被证实与此位点连锁。
, 百拇医药
4参考文献
1 Pena JA，Prieto-Carrasquero M，Gonzalez-Ferrer S. Hallervorden-Spatz syndrome in 2 Venezuelan patients. Invest Clin. 1994，35(2)：105
2 Lechner C，Meisenzahl EM，Uhlemann H，et al. Hallervorden-Spatz syndrome. Differential diagnosis of early onset dementia. Nervenarzt. 1999，70(5)：471
3 Battistella PA， Midena E， Suppiej A，et al. Optic atrophy as the first symptom in Hallervorden-Spatz syndrome. Childs-Nerv-Syst. 1998，14(3)：135
4 Casteels I， Spileers W， Swinnen T， et al. Optic atrophy as the presenting sign in Hallervorden-Spatz syndrome. Neuropediatrics. 1994，25(5)：265, 百拇医药(孙 斌 郎森阳 蒲传强 朱 克)