当前位置: 首页 > 药业版 > 医药代理 > 新药转让
编号:10437214
那氟沙星原料及软膏、洗剂临床批件转让
http://www.100md.com 2004年5月25日 康易
     完成单位: 济南地维医药科技有限公司

    进 度: 已取得临床批件

    联 系 人: 刘永志

    联系电话: 13573773242

    邮 编: 250101

    E-mail: Lyz3242@yahoo.com.cn

    联系地址: 济南市高新技术开发区东辰大街2518号

    成果简介:

    那氟沙星原料及软膏、洗剂

    一、新药名称及结构

, http://www.100md.com     通用名:那氟沙星软膏、洗剂

    化学名:(±)-9-氟-6,7-二氢-8-(4-羟基-1-哌啶)-5-甲基-1-氧代-1H,5H-苯并喹嗪-2-甲酸

    二、选题目的与依据

    痤疮,俗称粉刺,是一种常见的毛囊、皮脂腺慢性炎症疾病,多发于青春期。其发病原因有很多,一般认为其主要原因为:青春期雄性激素分泌增多,引起皮脂腺肿大,皮脂腺分泌增多,同时使毛囊、皮脂腺导管角化栓塞,皮脂淤积于毛囊形成脂栓,即粉刺。在厌氧环境下,痤疮丙酸杆菌等厌氧菌大量繁殖,产生脂溶酶,分解皮脂产生游离酸,刺激毛囊引起炎症,致使毛囊壁损伤破裂,淤积的皮质进入真皮内,从而引起毛囊周围不同程度的炎症反应。另外,遗传、内分泌障碍、多脂多糖、刺激性饮食、高温及某些化学因素对痤疮的产生也有一定的作用。痤疮虽然不影响人体的正常生理功能,但影响人的外貌,给病人造成一定的心理负担和精神压力。具有关资料报道,12~25岁的人群中有近80%的人患痤疮,目前临床上常用的抗菌药物有红霉素、四环素、克林霉素、米诺环素(二甲胺四环)等。但由于疗效、不良反应和耐药性等问题,使其在临床上的应用不广。有人预测,治疗痤疮药物领域有可能产生重磅炸弹式药物,这一潜在的巨大市场使越来越多的制药企业重视痤疮药物的开发,因此开发安全有效的痤疮治疗药物将具有及大的市场前景。
, 百拇医药
    那氟沙星属于第三代喹诺酮类抗菌药,是一种新型的DNA拓扑异构酶抑制剂。那氟沙星对G+、G-、厌氧菌等都有效,而且对产β-内酰胺酶的细菌与MRSA同样有效,对皮肤感染主要致病菌痤疮丙酸杆菌的MIC仅为0.78ug/ml。目前使用其1%软膏治疗痤疮和毛囊炎,疗效高(有效率为81.3%),副作用小(56/3946例,约1.42%)。

    三、国外研究概况

    那氟沙星是日本大冢公司开发研制的喹诺酮类抗菌药,用于治疗痤疮,并于1993年以1%软膏在日本首次上市。目前有欧盟等几十个国家在申请上市。

    有关那氟沙星的药理、毒理、药代动力学和临床研究文献已有报道,现将有关内容总结如下:

    (一)药理学研究

    1. 主要药效学研究
, 百拇医药
    那氟沙星是一种喹诺酮类抗菌新药,抗菌谱广,对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等需氧菌和痤疮丙酸杆菌、脆弱拟杆菌等厌氧菌有很好的抗菌活性。其疗效比传统的抗菌药四环素、红霉素、氯洁霉素好。

    (1)对从常规试验室病人身上分离的金黄色葡萄球菌、促凝酶阴性葡萄球菌、痤疮病酸杆菌、颗粒丙酸杆菌的抗菌活性。

    试验结果表明,在所有受检的抗生素(包括那氟沙星、环丙沙星、青霉素、红霉素、四环素、氯洁霉素、夫西地酸、庆大霉素)中,那氟沙星对金黄色葡萄球菌的MIC90最低(4mg/L),其它七种抗生素均大于8mg/L。2mg/L时,那氟沙星对上述临床分离菌株均表现抑菌作用。除那氟沙星和青霉素外,其它受检抗菌药都产生抗药性。

    (2)试管试验中,那氟沙星对痤疮丙酸杆菌的抑制作用。

    琼脂平板稀释法测定结果表明,菌数为106CFU/ml和108CFU/ml时,那氟沙星的MIC分别为0.3ug/ml、0.4ug/ml。那氟沙星浓度为1/2倍MIC时,8小时后给药组的菌数与对照组相当, 24小时后给药组细菌增殖受抑制,36小时后菌数基本保持不变。浓度为1~5倍MIC时,给药组24小时后菌数的减少量与药物浓度成比例。
, 百拇医药
    耐药性试验中,将痤疮丙酸杆菌继代培养18~25代,106CFU/ml接种组由0.2ug/ml上升至1.0ug/ml,108CFU/ml接种组那氟沙星的浓度由0.3ug/ml上升至2.0ug/ml。

    (3)对临床分离的甲氧西林敏感菌(MSSA)和甲氧西林耐药菌(MRSA)的抗菌活性

    从临床分离MSSA和MRSA菌株,考察那氟沙星和其它七种喹诺酮类药物(包括诺氟沙星、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、洛美沙星、妥舒沙星、司巴沙星、甲氧西林)的抗菌作用。

    结果表明,MSSA菌株对所有受检喹诺酮类药物都敏感,那氟沙星的活性最高,其MIC90值低于0.1mg/L,比司巴沙星低2~4倍。

    那氟沙星对MRSA的MIC90值较MSSA高(1.56mg/L),但仍然是所有受检药物中活性最高的。
, 百拇医药
    那氟沙星与其它喹诺酮类药物没有交叉抗药性。

    2. 一般药理学研究

    那氟沙星对小鼠的一般状态无影响,对中枢神经系统、躯体神经、植物性神经、平滑肌、呼吸系统、心血管系统、消化系统、泌尿系统和血液系统均无影响或影响很小。

    (二)毒理学研究

    1.研究表明那氟沙星无致癌、致突变和致畸作用。

    2.急性毒性研究和长期毒性研究表明那氟沙星的安全性很高。

    (三)药代动力学研究

    那氟沙星的药物动力学研究表明该药代谢完全,组织中无积累或残留药物。

    (四)临床研究
, 百拇医药
    给予603例寻常性痤疮患者那氟沙星,将患病部位洗净后涂抹,一天两次,连续用药四周。其有效性为68.3%(387/567),有用性为67.8%(381/562)。

    79例毛囊炎和寻常性痤疮患者(用药方法与上同),用药时间为一周。其有效性为81.0%(51/63),有用性为81.0%(51/63),安全性为98.7%(75/76)。

    皮肤安全性试验中,健康成人30名,给予0.5%和1%的那氟沙星软膏。结果表明,那氟沙星皮肤刺激性低,无光过敏性。

    健康成人男子6名,分成两组,分别单次给予0.5%和1%的那氟沙星软膏,一周后,将两组的剂量调换,再次单次给药。另外6名健康成人男子给予1%的那氟沙星软膏,一天两次,连续给药七天。结果发现,单次、多次给药组均无皮肤刺激性和临床异常症状。

    1%那氟沙星软膏对寻常性痤疮的临床评价试验中,寻常性痤疮患者160例,观察皮疹(包括闭锁性痤疮,开放性痤疮,丘疹,脓包)的临床改善程度和副作用,评价其疗效。157例有效性评价对象中,有效以上24例(15.3%),有效72例(45.9%),稍微有效29例(18.5%),无效30例(19.1%)。
, http://www.100md.com
    (1)全面改善度

    改善以上的百分率为:给药1周后14.7%,2周后29.9%,3周后47.6%,4周后60.3%,改善百分率随时间逐渐升高。

    (2)有效性

    显著有效26例(16.7%),有效69例(44.2%),稍微有效29例(18.6%),无效25例(16%),恶化7例(4.5%),有效率为60.9%。按皮肤分类的有效率分别为:普通皮肤67.2%(39/58例),干性皮肤81.3%(13/16例),油性皮肤53.1%(43/81例)。普通皮肤与干性皮肤的有效率较高。按严重程度分类的有效率分别为:轻微64.7%(22/34例),中等程度60.0%(63/105例),重症58.8%(10/17例)。不同严重程度间的结果无显著差异。

    (3)安全性

, http://www.100md.com     156例解析对象中有5例(3.1%)出现副作用,都属于轻微性副作用。试验前后临床检查的138例中,临床检查结果无药物相关性变化。

    (4)有用性

    有用率为61.1%(96/157例)。有害例中,症状恶化1例,因副作用中止给药的1例。

    那氟沙星对炎症性皮疹(丘疹、脓包)的疗效显著,对皮疹范围大的痤疮治疗效果不能代替抗生素内服疗法,但对局部皮疹的疗效有望代替抗生素内服疗法。

    四、专利和行政保护情况

    该产品化合物1980年在国外申请专利,美国专利号为:US399134,由于当时中国尚未实施专利制度,该化合物没有在中国申请专利。目前该专利在世界范围即将失效。该产品没有在中国申请行政保护,因此开发该产品不存在知识产权问题。

    五、国内研究情况

    SDA已有3家受理。

    六、研究进度

    已完成申报临床前研究。

    康易商情, 百拇医药