大环内酯类抗生素的市场概况及其研发进展前景
大环内酯类抗生素(macrilides)按其大环结构含碳母核的不同，可分为14、15和16元环大环内酯类抗生素。其第一代产品首推美国礼莱公司于1952年上市的14元环大环内酯类抗生素——红霉素。从上市以来，一直是临床上治疗革兰氏阳性菌感染的重要药物。而第二代大环内酯类药物，如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、氟红霉素等，由于具有较好的抗菌活性，且有毒性低，变态反应少等特点，所以不仅被用于呼吸道感染，皮肤和软组织感染而且还被用于乌分枝杆菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌等感染。但是随着大环内酯类抗生素临床应用的增多，细菌对其耐药性也逐渐上升，使大环内酯类抗生素的应用受到一定限制。近年来随着对红霉素的研究开发的深入开展，一些高效、长效，生物利用度好，各具特色的新的红霉素半合成衍生物具有很大的市场潜力。
一、我国主要大环内酯类产品产销概况
在我国大环内酯类抗生素市场上，红霉素用量正在逐步减少，而其一系列衍生物如罗红霉素、阿奇霉素，克拉霉素，由于较好地解决了副作用，在临床上使用日益广泛。目前国内企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。
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红霉素：我国红霉素的全国总产量在1996年为355.8吨，1997年产量增至588吨，1998～2000年基本保持在550～660吨左右，与市场需求基本平衡。该品1996～1997年国内市场走势畅快，出口很少。进入1998年后，由于红霉素衍生物阿奇霉素、罗红霉素等新品种陆续上市，抢占了部分红霉素的市场份额，红霉素热已有所降温，外销价80美元/公斤。
阿奇霉素(Azithromyvcin Zithromax)：商品名为希舒美，1990年9月由辉瑞公司在英国首次上市，1991年在美国上市。它在2000年世界市场上的销售额为13.82亿美元，比1999年增长了5.6%，在世界前200个畅销药中列在第25位(1999年排名第21位)。2000年在国内医院的用药金额占整个抗感染用药金额的1.8%，在大环内酯类抗生素中排在第一位。
在国内，除了大连辉瑞制药厂生产的“希舒美”外，深圳制药厂的“舒美特”，北京大洋药业的“泰力特”，石药集团的“维宏”等也纷纷上市，尤其是“维宏”、“严迪”(罗红霉素)、“利君沙”(琥乙红霉素)在市场上形成了自己的品牌。利君沙已热销市场多年，良好的品牌知名度使其至今仍保持着较好的销势。严迪更是靠广告的大力宣传，在2001年全国抗感染药品零售市场上名列销售额第六位。
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甲红霉素(克拉霉素)(clarithromycin，Biaxin)：是取代红霉素的大环内酯类抗生素之一。1991年10月由美国雅培公司获FDA批准上市。在中国上市的商品名为“克拉仙”，剂型有片剂、缓释片、静脉注射剂、干糖浆，干糖浆剂是唯一能控制主要革兰氏阳性、革兰氏阴性和非典型致病菌菌谱的小儿口服抗生素。该品1995年世界销售额为10.5亿美元，2000年的销售额为11.34亿美元，位于世界畅销药第11位，国内临床用量正不断扩大，在国内，除上海雅培制药公司生产的“克拉仙”之外，其它品牌还有河南驻马店的“天文甲欣”，广州南新制药的“卡碧士”、珠海丽珠制药的“甲力”、山东新华制药的“百红优”、西安利君制药的“利迈先”，南京长澳制药的“澳扶安”等，共有近50家企业生产。
硫氰酸红霉素：硫氰酸红霉素在2000年的杭州原料会上曾风光一时，然而时过境迁，到2001年武汉原料会，受国家对红霉素制剂限价的影响，硫氰酸红霉素的价格陡降至近年的最低点400元/十亿单位。而在2002年硫氰酸红霉素走势向下，市况平淡。
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罗红霉素：在2001年上半年货紧价扬，而到下半年顺势而下。武汉会上报价1050元/公斤，这主要是受硫氰酸红霉素价格暴降的影响，罗红霉素制剂一哄而起，市场已近饱和，引致原料从紧缺到出现库存。但也有部分厂家转向出口外销，避开国内低价竞销的恶性竞争。2002年其原料药价格平稳，价格在1000元/公斤左右。
二、大环内酯类抗生素的研究开发进展
(一)、早期开发的主要大环内酯类抗生素
代表性品种包括：红霉素乙基琥珀酸酯(中国、英国、美国、日本药典有收载)；依托红霉素(中国、美国、英国药典有收载)；红霉素乳糖酸盐(中国、美国、英国药典有收载)；红霉素抗坏血酸盐；红霉素硫氰酸盐；红霉素葡庚酸盐(英国药典有收载)、红霉素碳酸乙酯等。
(二)、近年开发的主要大环内酯类抗生素
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1、罗红霉素(Roxithromycin)
抗菌谱和体外抗菌活性与红霉素相拟，对酸稳定，胃肠道吸收好，口服同剂量时，血峰浓度比红霉素高6倍，半衰期由红霉素的2～3小时延长为10～13小时，不良反应率低。
2、阿奇霉素(Azithromycin)，又名阿齐红霉素
阿奇霉素对酸稳定，抗菌谱有所扩展，除保留对革兰氏阳性菌的作用外，对革兰氏阴性球菌、杆菌和厌氧菌也有较强的作用，尤其适合于混合感染的治疗，血药浓度为红霉素的2～10倍，组织浓度更高，为血药浓度的12～50倍，半衰期为红霉素的32倍，不但用药剂量小而且给药次数也少，副作用低，对青霉素过敏的病人及儿童更具有实际意义。
南斯拉夫Sour Pliva公司采用改造9位酮的方法，在红霉素肟化后，利用肟衍生物，在对甲苯磺酰氮(TSCL)和吡啶的作用下进行Beck-mann重排，扩环转成酰胺，再经还原和N-烷基化，从而筛选出阿奇霉素。
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3、克拉霉素(clarithromycin)
克拉霉素是6-0-甲基红霉素，抗菌谱、适应症与红霉素相同，特征是对酸稳定，药代动力学性能优于红霉素：(1)口服500mg，2小时后达到血峰浓度21μg/ml，比红霉素高2倍；(2)消除半衰期为3.5～4.9小时，红霉素仅为1.6小时；(3)24小时尿中排泄率为40%～50%，也比红霉素高出近2倍，48小时粪中排泄11.3%，血浆蛋白结合率为41%～50%。2902例各科感染的临床有效率为81.3%，细菌清除率82.3%，不良反应占2.56%。
日本大正制药公司从改造6位羟基入手，成功地合成了克拉霉素。
4、地红霉素(dirithromycin)
地红霉素的抗菌谱与红霉素相似，有较红霉素优异的药代动力学性质：(1)对酸稳定；(2)口服后消除半衰期长达(32.5±1.8)小时，红霉素为1.2小时；(3)组织浓度比同期血药浓度高20～40倍(红霉素仅高1～12倍)；(4)在体内经非酶水解，迅速转化成具有同样活性的红霉环胺，不产生无活性代谢产物，主要由粪便排泄(81%～87%)，尿中排泄率仅占1.2%～2.9%，主要用于治疗呼吸道感染和皮肤软组织感染。
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德国贝林格尔·因格海姆公司改造内酯环9位酮基，将红霉素还原胺化得到红霉素胺，它口服后血浓度极低，无实用意义，但它和脂肪醛的反应的衍生物口服有效，从中选出了地红霉素，它是红霉素胺与2-甲氧基乙氧基乙醛反应所产生的环状恶嗪衍生物，是一种很有前途的半合成红霉素，现已与美国礼莱公司共同开发。
5、氟红霉素(Flurithromycin)
氟红霉素对胃酸稳定，血药浓度高，组织分布广，半衰期为8小时，对肝脏无毒性。
意大利Pirret公司在红霉素分子内引入氟原子，以抑制螺缩酮化，防止酸分解，他们以8-氟红内酯A作为前体，利用红霉素生物合成中的受阻变株发酵培养，成功地转化为(8S)-8-氟红霉素，是一个较有前途的半合成红霉素。
(三)、大环内酯类抗生素研究开发新进展
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1、酮内酯(Ketolide)
3位为酮基的新14元大环内酯，有两个以上的作用点，对过去的大环内酯耐药菌有较好作用，如A-1957730，ATB-773，HMR-3562，泰利霉素(HMR-3647)，HMR-3787，RU-004，TE-802，TE-810等，其中ABT-773对所有呼吸道主要致病菌(包括肺炎支原体，嗜肺军团菌等)都有强力作用。HMR-3647作为酮内酯类抗生素中开发成功的第一种药物即将上市，其英文名称为Telithromycin(泰利霉素)。
2、酰内酯类(Acylide)
3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯，TEA-0769抗金葡菌活性比克拉霉素强二倍，抗粪球菌比克拉霉素强16倍，体内动态也优于克拉霉素。FMA-199与FMA-481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性，与HMR-3647相似。
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3、氨基甲酸酯类(4′carbamate macrolide)
14与15元大环内酯4′氨基甲酸酯对呼吸道革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有较强的活性，包括大环内酯耐药性肺炎球菌。CP-544372对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与HMR-3647相同，动物试验结果优于HMR-3847，但血药浓度高，半衰期长(6.5小时)，一天给药4次，可维持与酮内脂相同的血药浓度。
4、脱水内酯类(Anhydrolides)
在C2-C3间引入双键的A-179461活性低于V004，但A-185685和A-197800活性高于RV004，且对MLS-C型耐药菌有效。
5、红霉素A环11,12碳酸酯
红霉素A环11,12碳酸酯有较好的抗菌活性，效价高(2500u/mg)，抗菌作用大于红霉素，毒性低，但对肝脏的毒性较大(比红霉素A大5倍)是其主要缺点。
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波兰Polf药厂对红霉内酯环11,12位上的三醇基进行改造，将红霉素和碳酸乙烯反应制得红霉素A环11,12碳酸酯。
6、红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐
抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，而且毒性较低，据报道对实验动物支气管肺炎的治疗效果大于红霉素近5倍，比红霉素A环11,12碳酸酯约大2倍，在酸性介质中的pH比红霉素A稳定，无显著毒性反应，由于具有这些优越性而被认为是一种罕见的衍生物，值得进一步研究。
三、大环内酯类抗生素的发展前景
大环内酯类抗生素，包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视，其在抗感染药物市场中保持着较高的增长率。国内大环内酯类抗生素与国外相比差距较大，因此，在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗菌素的同时，国内企业也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。
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但同时要认识到在大环内酯类抗生素市场畅销的背后也潜在着危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%，有40%的生产能力过剩或闲置，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小、下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少、国内市场用量增长不快等多重因素的制约。如何解决我国大环内酯类抗生素产品目前的状况呢？业内人士认为：
1、引进国外优良菌种。目前国内水平较高的台山药厂，大连药厂只能达到6万左右发酵单位，而在日本，发酵单位已达到10万u/ml。国外其它国家也有8～9万u/ml，可见菌种的差异很大。
2、国内开发红霉素类产品的近期目标可以定在生产红霉素抗坏血酸盐或红霉素硬脂酸盐等，生产工艺上可采用树脂法，选用合适的吸附剂，如可试用Ky-2Π树脂，SNK，Amberlite，XADI-12等以及CAD-40，进行比较选择。
3、开发大环内酯类产品应尽量避开国外专利产品，或采用到期专利，也可引进专利或合资合作，开发国内尚缺或尚无生产的新品种如泰利霉素、氮红霉素、地红霉素等等。
4、有条件的可与技术先进的科研院所联合，研制开发更新换代的大环内酯抗生素产品，如泰利霉素，氮红霉素的衍生物和复方制剂，红霉素A环式11、12碳酸天门冬氨酸盐类，大环内酯类抗生素的一些复合剂型，新剂型产品等。, 百拇医药
一、我国主要大环内酯类产品产销概况
在我国大环内酯类抗生素市场上，红霉素用量正在逐步减少，而其一系列衍生物如罗红霉素、阿奇霉素，克拉霉素，由于较好地解决了副作用，在临床上使用日益广泛。目前国内企业竞相开发这三个品种，造成了激烈竞争的局面，使得生产能力过剩，价格竞争加剧，不利于市场的规范发展。
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红霉素：我国红霉素的全国总产量在1996年为355.8吨，1997年产量增至588吨，1998～2000年基本保持在550～660吨左右，与市场需求基本平衡。该品1996～1997年国内市场走势畅快，出口很少。进入1998年后，由于红霉素衍生物阿奇霉素、罗红霉素等新品种陆续上市，抢占了部分红霉素的市场份额，红霉素热已有所降温，外销价80美元/公斤。
阿奇霉素(Azithromyvcin Zithromax)：商品名为希舒美，1990年9月由辉瑞公司在英国首次上市，1991年在美国上市。它在2000年世界市场上的销售额为13.82亿美元，比1999年增长了5.6%，在世界前200个畅销药中列在第25位(1999年排名第21位)。2000年在国内医院的用药金额占整个抗感染用药金额的1.8%，在大环内酯类抗生素中排在第一位。
在国内，除了大连辉瑞制药厂生产的“希舒美”外，深圳制药厂的“舒美特”，北京大洋药业的“泰力特”，石药集团的“维宏”等也纷纷上市，尤其是“维宏”、“严迪”(罗红霉素)、“利君沙”(琥乙红霉素)在市场上形成了自己的品牌。利君沙已热销市场多年，良好的品牌知名度使其至今仍保持着较好的销势。严迪更是靠广告的大力宣传，在2001年全国抗感染药品零售市场上名列销售额第六位。
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甲红霉素(克拉霉素)(clarithromycin，Biaxin)：是取代红霉素的大环内酯类抗生素之一。1991年10月由美国雅培公司获FDA批准上市。在中国上市的商品名为“克拉仙”，剂型有片剂、缓释片、静脉注射剂、干糖浆，干糖浆剂是唯一能控制主要革兰氏阳性、革兰氏阴性和非典型致病菌菌谱的小儿口服抗生素。该品1995年世界销售额为10.5亿美元，2000年的销售额为11.34亿美元，位于世界畅销药第11位，国内临床用量正不断扩大，在国内，除上海雅培制药公司生产的“克拉仙”之外，其它品牌还有河南驻马店的“天文甲欣”，广州南新制药的“卡碧士”、珠海丽珠制药的“甲力”、山东新华制药的“百红优”、西安利君制药的“利迈先”，南京长澳制药的“澳扶安”等，共有近50家企业生产。
硫氰酸红霉素：硫氰酸红霉素在2000年的杭州原料会上曾风光一时，然而时过境迁，到2001年武汉原料会，受国家对红霉素制剂限价的影响，硫氰酸红霉素的价格陡降至近年的最低点400元/十亿单位。而在2002年硫氰酸红霉素走势向下，市况平淡。
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罗红霉素：在2001年上半年货紧价扬，而到下半年顺势而下。武汉会上报价1050元/公斤，这主要是受硫氰酸红霉素价格暴降的影响，罗红霉素制剂一哄而起，市场已近饱和，引致原料从紧缺到出现库存。但也有部分厂家转向出口外销，避开国内低价竞销的恶性竞争。2002年其原料药价格平稳，价格在1000元/公斤左右。
二、大环内酯类抗生素的研究开发进展
(一)、早期开发的主要大环内酯类抗生素
代表性品种包括：红霉素乙基琥珀酸酯(中国、英国、美国、日本药典有收载)；依托红霉素(中国、美国、英国药典有收载)；红霉素乳糖酸盐(中国、美国、英国药典有收载)；红霉素抗坏血酸盐；红霉素硫氰酸盐；红霉素葡庚酸盐(英国药典有收载)、红霉素碳酸乙酯等。
(二)、近年开发的主要大环内酯类抗生素
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1、罗红霉素(Roxithromycin)
抗菌谱和体外抗菌活性与红霉素相拟，对酸稳定，胃肠道吸收好，口服同剂量时，血峰浓度比红霉素高6倍，半衰期由红霉素的2～3小时延长为10～13小时，不良反应率低。
2、阿奇霉素(Azithromycin)，又名阿齐红霉素
阿奇霉素对酸稳定，抗菌谱有所扩展，除保留对革兰氏阳性菌的作用外，对革兰氏阴性球菌、杆菌和厌氧菌也有较强的作用，尤其适合于混合感染的治疗，血药浓度为红霉素的2～10倍，组织浓度更高，为血药浓度的12～50倍，半衰期为红霉素的32倍，不但用药剂量小而且给药次数也少，副作用低，对青霉素过敏的病人及儿童更具有实际意义。
南斯拉夫Sour Pliva公司采用改造9位酮的方法，在红霉素肟化后，利用肟衍生物，在对甲苯磺酰氮(TSCL)和吡啶的作用下进行Beck-mann重排，扩环转成酰胺，再经还原和N-烷基化，从而筛选出阿奇霉素。
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3、克拉霉素(clarithromycin)
克拉霉素是6-0-甲基红霉素，抗菌谱、适应症与红霉素相同，特征是对酸稳定，药代动力学性能优于红霉素：(1)口服500mg，2小时后达到血峰浓度21μg/ml，比红霉素高2倍；(2)消除半衰期为3.5～4.9小时，红霉素仅为1.6小时；(3)24小时尿中排泄率为40%～50%，也比红霉素高出近2倍，48小时粪中排泄11.3%，血浆蛋白结合率为41%～50%。2902例各科感染的临床有效率为81.3%，细菌清除率82.3%，不良反应占2.56%。
日本大正制药公司从改造6位羟基入手，成功地合成了克拉霉素。
4、地红霉素(dirithromycin)
地红霉素的抗菌谱与红霉素相似，有较红霉素优异的药代动力学性质：(1)对酸稳定；(2)口服后消除半衰期长达(32.5±1.8)小时，红霉素为1.2小时；(3)组织浓度比同期血药浓度高20～40倍(红霉素仅高1～12倍)；(4)在体内经非酶水解，迅速转化成具有同样活性的红霉环胺，不产生无活性代谢产物，主要由粪便排泄(81%～87%)，尿中排泄率仅占1.2%～2.9%，主要用于治疗呼吸道感染和皮肤软组织感染。
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德国贝林格尔·因格海姆公司改造内酯环9位酮基，将红霉素还原胺化得到红霉素胺，它口服后血浓度极低，无实用意义，但它和脂肪醛的反应的衍生物口服有效，从中选出了地红霉素，它是红霉素胺与2-甲氧基乙氧基乙醛反应所产生的环状恶嗪衍生物，是一种很有前途的半合成红霉素，现已与美国礼莱公司共同开发。
5、氟红霉素(Flurithromycin)
氟红霉素对胃酸稳定，血药浓度高，组织分布广，半衰期为8小时，对肝脏无毒性。
意大利Pirret公司在红霉素分子内引入氟原子，以抑制螺缩酮化，防止酸分解，他们以8-氟红内酯A作为前体，利用红霉素生物合成中的受阻变株发酵培养，成功地转化为(8S)-8-氟红霉素，是一个较有前途的半合成红霉素。
(三)、大环内酯类抗生素研究开发新进展
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3位为酮基的新14元大环内酯，有两个以上的作用点，对过去的大环内酯耐药菌有较好作用，如A-1957730，ATB-773，HMR-3562，泰利霉素(HMR-3647)，HMR-3787，RU-004，TE-802，TE-810等，其中ABT-773对所有呼吸道主要致病菌(包括肺炎支原体，嗜肺军团菌等)都有强力作用。HMR-3647作为酮内酯类抗生素中开发成功的第一种药物即将上市，其英文名称为Telithromycin(泰利霉素)。
2、酰内酯类(Acylide)
3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯，TEA-0769抗金葡菌活性比克拉霉素强二倍，抗粪球菌比克拉霉素强16倍，体内动态也优于克拉霉素。FMA-199与FMA-481对红霉素耐药的肺炎链球菌具有优异的抗菌活性，与HMR-3647相似。
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3、氨基甲酸酯类(4′carbamate macrolide)
14与15元大环内酯4′氨基甲酸酯对呼吸道革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌有较强的活性，包括大环内酯耐药性肺炎球菌。CP-544372对各种革兰氏阳性耐药菌体外活性与HMR-3647相同，动物试验结果优于HMR-3847，但血药浓度高，半衰期长(6.5小时)，一天给药4次，可维持与酮内脂相同的血药浓度。
4、脱水内酯类(Anhydrolides)
在C2-C3间引入双键的A-179461活性低于V004，但A-185685和A-197800活性高于RV004，且对MLS-C型耐药菌有效。
5、红霉素A环11,12碳酸酯
红霉素A环11,12碳酸酯有较好的抗菌活性，效价高(2500u/mg)，抗菌作用大于红霉素，毒性低，但对肝脏的毒性较大(比红霉素A大5倍)是其主要缺点。
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波兰Polf药厂对红霉内酯环11,12位上的三醇基进行改造，将红霉素和碳酸乙烯反应制得红霉素A环11,12碳酸酯。
6、红霉素A环式11,12碳酸天门冬氨酸盐
抗菌活性强，对革兰氏阴性菌也有活性，而且毒性较低，据报道对实验动物支气管肺炎的治疗效果大于红霉素近5倍，比红霉素A环11,12碳酸酯约大2倍，在酸性介质中的pH比红霉素A稳定，无显著毒性反应，由于具有这些优越性而被认为是一种罕见的衍生物，值得进一步研究。
三、大环内酯类抗生素的发展前景
大环内酯类抗生素，包括红霉素及其衍生物正在重新引起世界各国医药界的重视，其在抗感染药物市场中保持着较高的增长率。国内大环内酯类抗生素与国外相比差距较大，因此，在当前积极发展青霉素及头孢菌素类半合成抗菌素的同时，国内企业也应重视红霉素类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。
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但同时要认识到在大环内酯类抗生素市场畅销的背后也潜在着危机。据统计，我国红霉素的需求量仅为生产能力的60%，有40%的生产能力过剩或闲置，并且我国红霉素生产技术水平低，生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小、下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少、国内市场用量增长不快等多重因素的制约。如何解决我国大环内酯类抗生素产品目前的状况呢？业内人士认为：
1、引进国外优良菌种。目前国内水平较高的台山药厂，大连药厂只能达到6万左右发酵单位，而在日本，发酵单位已达到10万u/ml。国外其它国家也有8～9万u/ml，可见菌种的差异很大。
2、国内开发红霉素类产品的近期目标可以定在生产红霉素抗坏血酸盐或红霉素硬脂酸盐等，生产工艺上可采用树脂法，选用合适的吸附剂，如可试用Ky-2Π树脂，SNK，Amberlite，XADI-12等以及CAD-40，进行比较选择。
3、开发大环内酯类产品应尽量避开国外专利产品，或采用到期专利，也可引进专利或合资合作，开发国内尚缺或尚无生产的新品种如泰利霉素、氮红霉素、地红霉素等等。
4、有条件的可与技术先进的科研院所联合，研制开发更新换代的大环内酯抗生素产品，如泰利霉素，氮红霉素的衍生物和复方制剂，红霉素A环式11、12碳酸天门冬氨酸盐类，大环内酯类抗生素的一些复合剂型，新剂型产品等。, 百拇医药