新药开发--生命科学的世纪
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本世纪内药学科学和制药工业得到了空前的发展，除了化学工业和整个工业化水平提高以外，生物技术的进步起了关键的作用，特别是20世纪的后半叶，在现代生物技术的指导下，大大提高了新药的开发速度，而且将过去大多数随机、偶然和被动的新药发现过程(如早期的阿司匹林、磺胺、青霉素等)，变为主动的、以明确目标及靶点为依据的新药开发。而随着生物技术的进步，众多分子水平的药物作用靶点被发现，一批批受体拮抗剂、酶调节剂，甚至作用于基因水平的药物得到开发，成为一个个重磅炸弹式的新药，迅速占领了国际市场，使药物研究和开发日益国际化，并成为当前的一大特点。可以预见，进入21世纪后，生物技术研究和新药开发将出现更加激烈的竞争局面。
根据我国的具体情况，为了能够参与国际竞争，开发我国独立的知识产权药物，保证人民用药，应大力开发我国的天然药物资源。传统中药是一个伟大的宝库，有着数千年的使用经验和明显的疗效，特别是近几十年来，从中提取出许多有效的组分和单体，但研究工作还有待深入，特别是这一研究与现代生物技术的结合有待提高。为争取早日与国际接轨，我们应尽快引进、建立、加强以下的研究工作，借鉴国际上的先进经验，为我们的新药研究工作服务。
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1 分子水平上药物新靶点的研究
在现代药物研究中，新靶点的建立往往是新药创制的前提和保障。血管内皮细胞的研究，内皮素和内皮舒张因子的发现，对平滑肌调节过程有了更深的认识，指导人们开发新一代NO供体药物，并积极寻找可供临床使用的内皮素受体拮抗剂。又如随着受体亚型的发现和特性研究，新型受体阻断剂将在选择性和降压作用上发挥更大的作用。近年来随着膜片钳和分子生物学技术的普及，心血管系统离子通道的研究取得很大进展，克隆和分类了大量通道亚型，如ATP敏感的钾通道近年来一直是人们研究的热点。由于该通道的开放可有效地舒张平滑肌、降压、解痉，还可产生心脑保护作用，但长期以来，它们的不良反应较大，对血管平滑肌作用强，对心肌作用弱。最近发现不同组织中ATP敏感钾通道的结构不同，如在血管平滑肌，ATP敏感钾通道由Kir6.1型钾通道和SUR2B型硫脲受体共同组成，在心脏中则由Kir6.2和SUR2A组成，它们均不同于胰腺中的ATP敏感钾通道Kir6.2和SUR1。在此基础上人们已初步研制出选择性作用于血管或心脏的钾通道开放剂。在抗凝血方面，作用于血小板上的特殊部位上的GPⅡb/Ⅲa拮抗剂，将通过阻断纤维蛋白原与血小板的结合，有效地抑制血小板的聚集。又如在抗肿瘤方面，端粒酶、法尼基蛋白转移酶等均为较新的分子水平靶点。
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国际上纷纷投入大量人力、物力和最新生物技术于这一领域，至目前为止，全世界共有约400个分子水平的药物筛选靶点，随着人类基因组的研究，预计至2005年，从大约10万个人类基因中将发现约3?000个新的药物作用靶点，因而在今后5～6年内，药物先导化合物也将数倍于目前被发现的药物。夜灿忧恳┪镄掳械愕难芯浚源俳夜烊灰┪锏难芯靠ⅰO匀环肿铀降囊┪锇械悖欣谔烊灰┪锏ヌ寤蛴行Р课坏难芯浚幸└捶郊罢逅缴戏⒒幼饔玫闹幸┑陌械悖写徊窖芯俊?
2 分子生物学及基因克隆技术的应用
分子生物学及基因克隆技术在未来的新药研究中将发挥极其重要的作用。通过这一技术可以阐明许多疾病的病因，找到药物治疗的靶点，如：某些酶、受体、离子通道的变异和缺陷。现已知在心肌肥厚的患者心脏中已发现有40余种基因过度表达。另外，近年来已在家族性(遗传性)长QT(LQT)综合征患者中至少分离到3种变异基因，它们分别是KvLQT1、HERG和一种钠通道基因，可引起患者QT间期延长，引发尖端扭转型心律失常和患者猝死，而HERG所表达的离子通道正是多数III类抗心律失常药的作用靶点。上述基因的发现为家族患者的诊断、预防、治疗提供了有利条件。随着人类基因组计划的顺利实施，人类致病基因也越来越多被发现，同时这些基因及基因产物作为药物作用新靶点的可能越来越多，也将在不远的将来大大推动创新药物的研究开发。
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在新药研究中需要很多动物模型，越来越多的与人类疾病相似的动物模型通过转基因动物或整体基因敲除建立起来，解决了许多过去难以解决的问题，特别是建立中药复方研究和整体动物模型有更重要的意义。另外，基因克隆和高表达系统为寻找高选择性、高特异性的受体、通道亚型阻断剂、酶调节剂等提供了前所未有的便利条件，使新药研制更为快捷。分子生物学技术的发展还为基因治疗打下了基础，21世纪将会出现更多的基因治疗药物，同时反义核酸药物也得到很大进展，在不久的将来也将为治疗某些基因引起的疾病发挥重要作用。
3 新药的计算机辅助设计、组合化学及高通量筛选技术的应用
药物作用的靶分子结构明确后，借助计算机，通过有机化学、量子化学及立体化学计算，找出最佳的与靶分子结合的药物分子结构。按照国际上普遍的情况来看，每10?000个新化合物可能有5个进入临床研究，最终只有1个成为新药，但这些化合物均是经过多种模型和多靶点筛选，因而筛选量非常之大，中药提取物或单体由于有前人的经验，筛选的阳性率可能会高一些，但其工作量也十分可观。国外各大药厂已普遍使用高通量筛选技术(HTS)，国内也开始引进这一技术。这一方法可以做到大批量、快速筛选，目前一般已可达到每日筛选样品数万个。特别是这一方法与组合化学结合，组合化学是近年来化学合成领域里的革命性进展，通过特殊的手段和原理，一次合成成百上千个化合物，供药理学筛选，使发现先导物的速度大大提高，完成了手工无法完成的大量工作。目前超高通量筛选技术(UHTS)正逐步取代HTS。UHTS技术从原来96孔板或384孔板检测改为1?536孔板，筛选速度提高数倍，另外由于材料试剂消耗的下降，使总的筛选成本降为HTS的1/30，因而是一个大有前途的技术，这一技术在天然产物的研究及先导化合物的发现中也将起到重要作用。
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4 药物剂型和给药方法的创新
随着社会的进步和生活节奏的加快，人们普遍希望用药简单化，即服用量少、次数少、给药方式简单，易于各种人接受。因而药物制剂研究显得越来越重要，科技含量也越来越高，以至于同样的药物，不同的剂型(即片剂、注射剂、胶囊剂等)，可带来完全不同的治疗效果，因而往往制剂成本超过原料药本身的成本，今后这一比例还将扩大。新的剂型包括提高药物的吸收度(生物利用度)以减少服用量；可通过缓释、控释等长效剂型，延长服药间隔，从原来3～4次/d服药改为1次/d，甚至1次/周，大大方便患者，甚至改变经典的口服给药方式，利用透皮吸收技术，通过皮肤表面给药，达到简便易行、长效的预期目标。又如胰岛素长期以来均为注射给药，2～3次/d，非常不便，今后可能通过滴鼻的方式，必将受到患者的欢迎。
以上仅举了一些世纪之交，新药研究、开发的前景和所涉及的高新技术，这只是其中的一部分，随着科学技术的发展，越来越多的高新技术将会用于药物的研究和开发。
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专家简介：
王晓良研究员，中国医学科学院药物所所长、国家新药开发工程技术研究中心主任、北京协和药厂法人代表。
1982年获中国协和医科大学硕士学位，1987年获德国埃森大学医学院博士学位，先后从事药物代谢、受体药理和电生理研究，在德国留学期间首次发现人血小板上存在肾上腺素型受体，还发现心肌受体激动可导致钾离子通道电流抑制，上述发现受到国际学术界的重视并被多次引用，近年来主要从事细胞膜离子通道的调节、基因表达、与离子通道相关的疾病的发病机理及有关药物作用和新靶点的研究。
曾先后荣获“国家首届杰出青年科学基金”，“香港求是基金会杰出青年学者奖”、“卫生部科技进步三等奖”，“国务院特殊津贴专家”，担任“卫生部新药评审委员会委员”、“中国药学会理事”、“中国药理学会常务理事”、“中国药学杂志副主编”以及“中国药理学报”、“药学学报”等6种国内主要学术期刊的编委。, http://www.100md.com(王晓良 )