冠状病毒与SARS——回顾与反思
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董尔丹 宋玉琴
参见附件(21kb)。
图1 SARS冠状病毒(SARS-CoV)的基因组结构和mRNA图谱
(A)SARS-CoV基因组RNA结构(29,727个核苷酸长度)；(B)SARS-CoV结构蛋白编码区域和可能的mRNA转录片断放大图示；(C)SARS-CoV mRNA 的Northern blot分析。
自2002年11月中旬开始,我国广东省境内先后发生部分原因不明性肺炎，该病主要表现为起病急骤，以发热为首发症状，偶有畏寒，同时伴有头痛、关节及全身酸痛、乏力；有明显的呼吸道症状：干咳、少痰，偶有血丝痰，部分患者可有呼吸急促等上呼吸道病毒感染症状；个别患者病情恶化凶险，出现呼吸窘迫综合症，约有7%的病例需做人工呼吸。患者白细胞计数正常或下降；胸片特点与临床状况分离，在临床症状尚不严重时，胸片已显示患者肺部有絮状阴影，并呈快速发展趋势；抗生素无效。死亡率约为3~6%[1-4]。尸体解剖见全肺严重充血肿胀，呈肝样实变，有的尸体胸腔大量积水，腹腔也可有积水，部分呈血性，肝、脾、肾等多器官充血、肿胀[5]。由于查不到肺炎球菌或其他明确病原体，表现又不够典型，与细菌引起的大叶性肺炎等典型肺炎不同，故当时宽泛的命名其为非典型性肺炎(atypical pneumonia)。该病具有强烈的传染性，可迅速向周边地区播散和暴发流行。据世界卫生组织(WHO)报告，截至到5月10日18时(格林威治时间)，已有33个国家和地区发现"非典"和疑似"非典"患者，全球患者累计为7296人(包括康复者和部分疑似病人)，其中死亡526名[6]。
这种急性呼吸道传染病的凶险性立即引起了世界各国的高度重视，WHO于今年3月12日向全球发出"非典"警报[14]，这是WHO近10年来首次发布有关传染病的警报，中国、德国、加拿大、法国、美国、日本、荷兰、英国和新加坡10个国家和地区的13个实验室立即召集各类专家潜心研究并同WHO密切合作。4月16日，WHO负责传染病问题的执行干事Dr. David Heymann在日内瓦会议上宣布，经过全球科研人员的合作，一致认定变异冠状病毒"极有可能"是引起"非典型肺炎"的病原体 [5,7,8]，并在极短的时间内完成了该病毒的基因测序(约为29,727个核苷酸[8])和基因表达产物分析等工作(图1)[8-11]。 WHO 负责"非典型性肺炎"研究的首席科学家Dr Klaus St?hr说，病原体的发现"非常重要"，这使得科学家们能够集中研究病毒、开发疫苗和抗病毒新药[6]。
人冠状病毒(coronavirus)属冠状病毒科，包括人呼吸道冠状病毒和人肠道冠状病毒。直径75~160nm，多呈圆形。有含类脂质的包膜(基质蛋白E)，分内外两层。人呼吸道冠状病毒包膜表面糖蛋白突起(蛋白E2)为圆端花瓣状，排列成一圈，犹如皇冠，故称为冠状病毒。病毒核衣壳由壳体蛋白N和正极单链RNA组成。在宿主细胞浆内复制，主要引起成人普通感冒等轻型上呼吸道感染，约占感冒的15~30%,一般不侵犯下呼吸道。儿童冠状病毒感染较少见。人群中和抗体阳性率在5~9岁儿童约为50%，成人约为70%。全年发病，高峰常在冬末春初，可周期性的引起较大的暴发流行。冠状病毒感染后机体的获得性免疫差，再感染多见，这也是成人慢性气管炎患者急性发作和加重的重要原因[10，11，13]。此次引起"非典型性肺炎"的变异冠状病毒非常独特，与流感病毒有亲缘关系，与普通冠状病毒相比毒力较强(包括传染性和致病能力)，以前从未在人体上发现，因此人类对其无免疫能力。WHO调查发现该病可通过近距离飞沫、密切接触等途径传播，家庭和医院有聚集现象，男女发病相等，25~50岁发病为主，儿童发病近于零[12]。
今年2月底至3月初WHO的意大利籍传染病专家Carlo Urbani博士根据该病的临床表现和流行病学特点将其命名为"Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS"，译成中文为"严重急性呼吸系统综合症"。由于Carlo Urbani博士在研究这种病毒的时候不幸染病去逝，使得国际社会对SARS的危害性有了更高的警惕性，WHO将该病正式命名为"SARS"[6]。
根据Koch基本原理，一种新传染病病原的确立要符合四个条件：(1)在所有病例中均能找到该病原微生物；(2)能够自宿主中分离并在纯培养基中生长；(3)可在易感宿主模型中复制该病；(4)可在试验宿主中找到该病原微生物。荷兰Erasmus医学中心Albert Osterhaus领导的研究小组成功的建立了猴子的SARS模型，并在猴子体内分离出病毒和成功地进行了实验室培养[6]。
病原体的确定为临床诊断、治疗奠定了基础。中国军事医学科学院微生物流行病研究所科技人员于4月16日成功地创建了SARS快速检测技术。该技术采用间接免疫荧光法，利用掷氲降男滦凸谧床《静≡宥曰颊叩难褰锌焖倏固寮觳猓?小时之内即可得出检测结果。通过对不同疫区临床确诊的42例患者和30例正常人进行血清检测，结果显示，确诊患者中40例呈阳性反应，而对照组均呈阴性反应，检测准确率达95%以上。该技术为及早确诊SARS提供了可靠的科学依据，近日已应用于临床，目前正在批量生产[15]。
作为发病率最高的国家，中国政府在极短的时间内做出迅速反应，组织专家对该病进行流行病学调查和临床会诊，根据对前期工作的总结，5月5日中国出台了SARS病例或疑似病例的试行诊断标准(表1)、推荐治疗方案(表2)和出院诊断参考标准(表3)[16]。
表1 SARS病例或疑似病例的试行诊断标准
1. 流行病学史
1.1与发病者有密切接触史，或属受传染的群体发病者之 一，或有明确传染他人的证据；
1.2发病前2周内曾到过或居住于报告有传染性非典型肺 炎病人并出现继发感染疫情的区域。
2. 症状与体征 起病急，以发热为首发症状，体温一般>38℃，偶有畏寒；可伴有头痛、关节酸痛、肌肉酸痛、乏力、腹泻；常无上呼吸道卡他症状；可有咳嗽，多为干咳、少痰，偶有血丝痰；可有胸闷，严重者出现呼吸加速，气促，或明显呼吸窘迫。肺部体征不明显，部分病人可闻少许湿罗音，或有肺实变体征。
注意：有少数病人不以发热为首发症状，尤其是有近期手术史或有基础疾病的病人。
3. 实验室检查 外周血白细胞计数一般不升高，或降低；常有淋巴细胞计数减少。
4. 胸部X线检查 肺部有不同程度的片状、斑片状浸润性阴影或呈网状改变，部分病人进展迅速，呈大片状阴影；常为多叶或双侧改变，阴影吸收消散较慢；肺部阴影与症状体征可不一致。若检查结果阴性，1-2天后应予复查。
5. 抗菌药物治疗无明显效果。
疑似诊断标准：符合上述1.1+2+3条或1.2+2+4条或2+3+4条。
临床诊断标准：符合上述1.1+2+4条及以上，或1.2+2+4+5条，或1.2+2+3+4条。
医学观察诊断标准：符合上述1.2+2+3条。
符合医学观察标准的病人 ......
图1 SARS冠状病毒(SARS-CoV)的基因组结构和mRNA图谱
(A)SARS-CoV基因组RNA结构(29,727个核苷酸长度)；(B)SARS-CoV结构蛋白编码区域和可能的mRNA转录片断放大图示；(C)SARS-CoV mRNA 的Northern blot分析。
自2002年11月中旬开始,我国广东省境内先后发生部分原因不明性肺炎，该病主要表现为起病急骤，以发热为首发症状，偶有畏寒，同时伴有头痛、关节及全身酸痛、乏力；有明显的呼吸道症状：干咳、少痰，偶有血丝痰，部分患者可有呼吸急促等上呼吸道病毒感染症状；个别患者病情恶化凶险，出现呼吸窘迫综合症，约有7%的病例需做人工呼吸。患者白细胞计数正常或下降；胸片特点与临床状况分离，在临床症状尚不严重时，胸片已显示患者肺部有絮状阴影，并呈快速发展趋势；抗生素无效。死亡率约为3~6%[1-4]。尸体解剖见全肺严重充血肿胀，呈肝样实变，有的尸体胸腔大量积水，腹腔也可有积水，部分呈血性，肝、脾、肾等多器官充血、肿胀[5]。由于查不到肺炎球菌或其他明确病原体，表现又不够典型，与细菌引起的大叶性肺炎等典型肺炎不同，故当时宽泛的命名其为非典型性肺炎(atypical pneumonia)。该病具有强烈的传染性，可迅速向周边地区播散和暴发流行。据世界卫生组织(WHO)报告，截至到5月10日18时(格林威治时间)，已有33个国家和地区发现"非典"和疑似"非典"患者，全球患者累计为7296人(包括康复者和部分疑似病人)，其中死亡526名[6]。
这种急性呼吸道传染病的凶险性立即引起了世界各国的高度重视，WHO于今年3月12日向全球发出"非典"警报[14]，这是WHO近10年来首次发布有关传染病的警报，中国、德国、加拿大、法国、美国、日本、荷兰、英国和新加坡10个国家和地区的13个实验室立即召集各类专家潜心研究并同WHO密切合作。4月16日，WHO负责传染病问题的执行干事Dr. David Heymann在日内瓦会议上宣布，经过全球科研人员的合作，一致认定变异冠状病毒"极有可能"是引起"非典型肺炎"的病原体 [5,7,8]，并在极短的时间内完成了该病毒的基因测序(约为29,727个核苷酸[8])和基因表达产物分析等工作(图1)[8-11]。 WHO 负责"非典型性肺炎"研究的首席科学家Dr Klaus St?hr说，病原体的发现"非常重要"，这使得科学家们能够集中研究病毒、开发疫苗和抗病毒新药[6]。
人冠状病毒(coronavirus)属冠状病毒科，包括人呼吸道冠状病毒和人肠道冠状病毒。直径75~160nm，多呈圆形。有含类脂质的包膜(基质蛋白E)，分内外两层。人呼吸道冠状病毒包膜表面糖蛋白突起(蛋白E2)为圆端花瓣状，排列成一圈，犹如皇冠，故称为冠状病毒。病毒核衣壳由壳体蛋白N和正极单链RNA组成。在宿主细胞浆内复制，主要引起成人普通感冒等轻型上呼吸道感染，约占感冒的15~30%,一般不侵犯下呼吸道。儿童冠状病毒感染较少见。人群中和抗体阳性率在5~9岁儿童约为50%，成人约为70%。全年发病，高峰常在冬末春初，可周期性的引起较大的暴发流行。冠状病毒感染后机体的获得性免疫差，再感染多见，这也是成人慢性气管炎患者急性发作和加重的重要原因[10，11，13]。此次引起"非典型性肺炎"的变异冠状病毒非常独特，与流感病毒有亲缘关系，与普通冠状病毒相比毒力较强(包括传染性和致病能力)，以前从未在人体上发现，因此人类对其无免疫能力。WHO调查发现该病可通过近距离飞沫、密切接触等途径传播，家庭和医院有聚集现象，男女发病相等，25~50岁发病为主，儿童发病近于零[12]。
今年2月底至3月初WHO的意大利籍传染病专家Carlo Urbani博士根据该病的临床表现和流行病学特点将其命名为"Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS"，译成中文为"严重急性呼吸系统综合症"。由于Carlo Urbani博士在研究这种病毒的时候不幸染病去逝，使得国际社会对SARS的危害性有了更高的警惕性，WHO将该病正式命名为"SARS"[6]。
根据Koch基本原理，一种新传染病病原的确立要符合四个条件：(1)在所有病例中均能找到该病原微生物；(2)能够自宿主中分离并在纯培养基中生长；(3)可在易感宿主模型中复制该病；(4)可在试验宿主中找到该病原微生物。荷兰Erasmus医学中心Albert Osterhaus领导的研究小组成功的建立了猴子的SARS模型，并在猴子体内分离出病毒和成功地进行了实验室培养[6]。
病原体的确定为临床诊断、治疗奠定了基础。中国军事医学科学院微生物流行病研究所科技人员于4月16日成功地创建了SARS快速检测技术。该技术采用间接免疫荧光法，利用掷氲降男滦凸谧床《静≡宥曰颊叩难褰锌焖倏固寮觳猓?小时之内即可得出检测结果。通过对不同疫区临床确诊的42例患者和30例正常人进行血清检测，结果显示，确诊患者中40例呈阳性反应，而对照组均呈阴性反应，检测准确率达95%以上。该技术为及早确诊SARS提供了可靠的科学依据，近日已应用于临床，目前正在批量生产[15]。
作为发病率最高的国家，中国政府在极短的时间内做出迅速反应，组织专家对该病进行流行病学调查和临床会诊，根据对前期工作的总结，5月5日中国出台了SARS病例或疑似病例的试行诊断标准(表1)、推荐治疗方案(表2)和出院诊断参考标准(表3)[16]。
表1 SARS病例或疑似病例的试行诊断标准
1. 流行病学史
1.1与发病者有密切接触史，或属受传染的群体发病者之 一，或有明确传染他人的证据；
1.2发病前2周内曾到过或居住于报告有传染性非典型肺 炎病人并出现继发感染疫情的区域。
2. 症状与体征 起病急，以发热为首发症状，体温一般>38℃，偶有畏寒；可伴有头痛、关节酸痛、肌肉酸痛、乏力、腹泻；常无上呼吸道卡他症状；可有咳嗽，多为干咳、少痰，偶有血丝痰；可有胸闷，严重者出现呼吸加速，气促，或明显呼吸窘迫。肺部体征不明显，部分病人可闻少许湿罗音，或有肺实变体征。
注意：有少数病人不以发热为首发症状，尤其是有近期手术史或有基础疾病的病人。
3. 实验室检查 外周血白细胞计数一般不升高，或降低；常有淋巴细胞计数减少。
4. 胸部X线检查 肺部有不同程度的片状、斑片状浸润性阴影或呈网状改变，部分病人进展迅速，呈大片状阴影；常为多叶或双侧改变，阴影吸收消散较慢；肺部阴影与症状体征可不一致。若检查结果阴性，1-2天后应予复查。
5. 抗菌药物治疗无明显效果。
疑似诊断标准：符合上述1.1+2+3条或1.2+2+4条或2+3+4条。
临床诊断标准：符合上述1.1+2+4条及以上，或1.2+2+4+5条，或1.2+2+3+4条。
医学观察诊断标准：符合上述1.2+2+3条。
符合医学观察标准的病人 ......
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