临床病例讨论——周围神经病变、蛋白尿
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病历摘要
患者女性，36岁，因“双下肢胀痛、针刺感、麻木感5年，排尿困难1年余，尿检异常9个月”于2004年3月11日入院。
患者于1999年初出现双膝至双足关节阵发性胀痛、针刺感和麻木感，温、痛觉减退，但下肢无乏力，应用维生素B等营养神经药物治疗无效，症状日渐加重。2000年肌电图检查正常，四肢肌张力正常，脑脊液正常。2002年出现双手及肘关节胀痛、针刺感，查自身抗体及抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阴性；11月双下肢出现散在的松驰性透明水疱10余个，直径1～5 cm，无红肿热痛，予抗病毒治疗十余天，无好转。查血IgG、IgE偏高，3～4个月后水疱消失，留有色素沉着斑。2003年初出现排尿困难，6月起出现长时间行走后双下肢乏力，但举臂、爬楼无困难，尿检示尿蛋白(+)。10月查肌电图提示周围神经病变，尿蛋白增加为(++)～(+++)，肾功能正常。2004年1月查尿蛋白定量为2.13 g/d。2月入住某市脑科医院，查上肢腱反射(+)，下肢腱反射(±)，双侧膝关节以下痛觉减退。血白蛋白27.7 g/L，尿蛋白++，脑脊液蛋白升高(2 g/L)，葡萄糖正常3.8 mmok/L，白细胞3个/mm3。肌电图示周围神经神经源性损伤，诱发电位示双侧胫后神经及皮层感觉传导通路功能障碍，诊断为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。予甲泼尼龙静滴160 mg/日连续14天、120 mg/日4天、80 mg/日3天、40 mg/日2天，同时予静脉注射丙种球蛋白(15支，共75 g)，经一系列治疗后，病人病情无好转，3月11日转来我院。患者病程中无体位性低血压、肉眼血尿、少尿、夜尿及肾功能减退，无不规则发热、关节痛及雷诺现象，无腹痛及黑便。近2年体重下降约5 kg。
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入院查体 体温36.5℃、脉搏110次/分、呼吸20次/分、血压100 /65 mmHg、体质指数BMI 16.8
kg/m2，发育正常，体形瘦小，神志清楚，步入病房。全身皮肤、黏膜无黄染。浅表淋巴结未触及，无巨舌。心肺检查阴性。肝、脾肋下未及，双下肢无水肿，可见散在分布的直径1～5 cm的褐色色素沉着斑，四肢关节无畸形，双侧膝关节以下痛觉、温度觉减退，上肢腱反射正常，下肢腱反射减弱，双侧膝反射未引出，小腿肌肉轻度萎缩，四肢肌力5级-，病理反射阴性。
实验室检查
尿液检查：24h尿蛋白定量1.41g，尿蛋白谱：高分子38.2%，中分子61.2%，小分子0.6%；尿红细胞0.8万/mk正常<1万/mk，尿C3 2 mg/L，尿α2m 3.17 mg/L，肾小管功能：NAG酶35.8 U/g·Cr正常<16.5 U/g·Cr，尿视黄醇结合蛋白RBP 0.2 mg/L正常<0.5 mg/L，禁水13小时尿渗量831 Osmmok/kg·H2O正常>800 Osmmok/kg.H2O，尿酸化功能正常，24h尿氨基酸定量123 mg正常<360 mg。尿游离κ轻链196 mg/L正常<35 mg/L，尿游离λ轻链50 mg/L正常<50 mg/L。
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血常规及生化检查：Hb 118 g/L，白细胞7.2×109/L，白蛋白26.5 g/L，球蛋白29.1 g/L，尿素氮12.24 mg/dk，血肌酐0.55 mg/dk，尿酸278 μmok/L，血钙2.08 mmok/L，血胆固醇6.5 mmok/L，甘油三酯、空腹血糖正常。乙肝病毒标志物：HBsAb+，余均-。肝功能正常。
免疫学检查：血IgG 17.7 g/L7～16 g/L， IgA 0.88 g/L0.7～4 g/L， IgM 1.94 g/L0.4～3.01 g/L，补体C3 0.593 g/L0.79～1.8 g/L，C4 0.124 g/L0.1～0.4 g/L，抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、抗内皮细胞抗体AECA、 ANCA，抗中性粒细胞髓过氧化物抗体MPO-ANCA、抗中性粒细胞蛋白酶3抗体PR3-ANCA、ENA多肽抗体谱，抗心磷脂抗体谱均为-， C反应蛋白小于1 mg/L。血游离κ轻链23.4 g/L7.4～15.3 g/L血游离λ轻链2.71 g/L3.3～6.97 g/L。
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脑脊液常规及生化检查：蛋白1.5 g/L0.15～0.45 g/L，白细胞0/μL，葡萄糖3.6 mmok/L2.5～4.4 mmok/L，氯118 mmok/L120～130 mmok/L。
影像学检查：双肾B超(左肾/右肾)：92 mm×38 mm×43 mm /89 mm×48 mm×42 mm，皮髓界限清楚。肝胆B超未见异常。心电图：窦性心动过速，心脏彩超：轻度二尖瓣反流。X线胸片检查未见异常。颅脑核磁共振MRI扫描双侧大、小脑半球、脑干脑实质未见异常信号。
诊断分析
患者为36岁女性，以周围神经病变、蛋白尿为主要症状，呈进行性加重。病情特点：①5年前以双下肢感觉障碍起病，病情进展缓慢；②1年前出现排尿困难，双下肢乏力；③脑脊液检查示蛋白升高，细胞数正常，肌电图示周围神经神经源性损伤；④大剂量激素治疗后神经系统症状改善不显著；⑤尿检异常1年余，以蛋白尿为主，无血尿及肾功能异常，血压正常。
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患者临床表现为周围神经病变和蛋白尿，需考虑以下一些疾病：
1.慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病：
青年女性，以感觉异常起病，慢性化进程，并发展至双侧膝关节以下痛觉减退。双下肢肌肉(小腿)轻度萎缩，脑脊液示蛋白细胞分离，肌电图提示双下肢神经性损伤。从神经系统疾病角度可考虑慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病的可能性。但患者无明确神经系统定位体征，头颅MRI也未见异常，特别是伴有持续性蛋白尿和低蛋白血症难以解释。因此必需考虑到一些全身性的疾病，如淀粉样变性。
2.胶原血管性疾病
青年女性，表现为多系统损害，以周围神经病变和肾脏损害为主，血清球蛋白IgG偏高，补体C3 偏低，需考虑疾病如系统性红斑狼疮、血管炎等，但患者所有自身抗体均阴性，无皮疹及关节损害，胶原血管性疾病诊断依据不足。
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因患者存在持续性蛋白尿，我们进行了肾穿刺活检。光镜下可见肾组织肾小球系膜区存在均质淡染少细胞性物质(图1)，节段动脉壁也可见类似物质。刚果红染色均为阳性(图2a)，高锰酸钾处理后仍呈阳性图2b；肾小球和肾小管基膜κ、λ链染色阳性(图3a，3b)，A蛋白染色(-)。同时行肠黏膜活检示肠黏膜血管壁刚果红染色阳性(图4)，皮肤活检真皮小动脉壁刚果红染色阳性。骨髓活检示：浆细胞轻度增生及小血管壁刚果红染色阳性。血及尿游离κ链轻度增加，游离λ链下降。骨髓中浆细胞比例为2.5%～3.5%，为成熟型，无幼稚浆细胞，故可排除多发性骨髓瘤，诊断为系统性淀粉样变性。但患者长期存在周围神经病变，外院曾经诊断为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病，那么，神经病变是否也可以用淀粉样变性解释呢﹖ 为此，行腓神经活检，病理检查显示：腓神经刚果红、甲基紫染色示淀粉反应阳性(图5)，轴索染色粗细不等，淀粉沉积区轴索消失，髓鞘染色未见明显脱髓鞘现象，颅脑MRI扫描也未见异常，可排除脱髓鞘性多发性神经根神经病变，符合淀粉样变性周围神经病。
图1 肾脏活检：肾小球系膜区存在少细胞、均质淡染物质(PAS 400×)
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图2 肾小球刚果红染色阳性(左)，高锰酸钾处理后仍呈阳性(右)(400×)
图3a 肾小球(左)和肾小管基膜(右)κ链染色阳性(400×)
图3b 肾小球(左)和肾小管基膜(右)λ链染色阳性(400×)
图4 肠黏膜活检：肠黏膜血管壁刚果红染色阳性(200×)
图5 腓神经活检：腓神经刚果红染色阳(200×)
最后诊断：系统性淀粉样变性(AL型)，累及皮肤、神经、肾脏、直肠、骨髓
讨论
淀粉样变性amykoidosis是一组由蛋白质形成的异常纤维结构沉积于细胞之间，造成组织器官结构与功能改变而引起相应临床表现的疾病。1854年，Virchow首次提出淀粉样变性，1971年，Gkenner发现其与免疫球蛋白变性沉积有关。淀粉样变性的发病率并不低，在欧洲肾活检中约2.5%～3.8%病理提示淀粉样变性。解放军肾脏病研究所10002例肾活检中，肾脏淀粉样病变仅占总数的0.44%。淀粉样物质的前体为可溶性蛋白，与淀粉样P物质SAP和肝素硫酸粘多糖GAG结合后，形成含β片层结构的淀粉样物质，沉积于组织中。由于其前体蛋白结构和功能不同，有20种以上的不同类型的淀粉样前体物质可引起淀粉样变性，临床最常见有4种：(1)系统性淀粉样变性(AL型)；(2)淀粉样A蛋白淀粉样变性(AA型，与慢性感染有关)；(3)家族性淀粉样变性ATTR，与遗传有关；(4)β2微球蛋白淀粉样变性，通常导致与透析相关的腕管综合征。
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AL型淀粉样变性常累及大脑以外的脏器，包括肾、肝、心脏、脾，血管，胃肠道，神经等。其临床表现与淀粉样物质的沉积范围、程度及部位有关，容易漏诊和误诊。Kyke等报告了474例AL型淀粉样变性患者，起病初多数患者仅表现为疲乏62%、体重下降52%等不典型症状，体检约3%～24%患者有巨舌或肝脾淋巴结肿大，实验室检查73%患者仅有尿轻链增加以λ链为主，55%患者有蛋白尿。而在另一组182例无多发性骨髓瘤的AL型淀粉样变性病人中，37%有肾病综合征，23%有充血性心力衰竭，21%有腕管综合征，20%有周围神经病变，体位性低血压占16%。因此，AL型淀粉样变性临床表现多样，尤其是神经病变发生率并不低，主要表现为痛觉异常后期出现运动障碍，如侵犯植物神经系统，可出现体位性低血压、无汗、胃肠和膀胱功能障碍。本例患者主要表现为温痛觉感觉异常，随后出现排尿困难，因此其周围神经与植物神经均受到损害。
确诊淀粉样变性必须依靠组织活检，可根据受累器官情况有选择地行组织活检。活检阳性率超过90%以上的组织依次为心脏、肝脏、肾脏和皮肤，其他有诊断意义的活检部位是肠道黏膜、腹壁脂肪、腕管和外周神经，而骨髓活检阳性率较低，仅为56%。淀粉样物质在刚果红染色下呈砖红色，这是最常用的鉴别淀粉样物质的手段；偏光显微镜下呈苹果绿并有双折光现象；电镜下可见紧密交织的无定形、玻璃样透明蛋白的纤维组合，X线衍射具有β片层结构。在组织活检怀疑淀粉样变性时，必须行刚果红染色，如刚果红染色阳性，可确定为淀粉样变性，进一步作高锰酸钾处理，如高锰酸钾处理后仍阳性，则提示AL型淀粉样变性；如高锰酸钾处理后转为阴性，则提示AA型淀粉样变性。有条件时，可采用免疫组化方法行A蛋白和轻链染色，进一步对淀粉样物质进行分型。
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肾脏是AL型淀粉样变性最易侵犯的器官之一，常表现为蛋白尿，其次为血清肌酐升高和肾病综合征。AL型淀粉样变性肾活检的阳性率为94%，如怀疑淀粉样变性应尽快行肾活检明确诊断。本例患者多种组织(肾、皮肤、直肠、骨髓、神经)刚果红染色阳性，高锰酸钾抵抗，肾组织κ、λ链染色均(+)，A蛋白-，故确诊为系统性淀粉样变性(AL型)。
AL型淀粉样变性预后差，平均生存期为12个月。合并骨髓瘤的AL型淀粉样变性病人中位生存期只有5个月，而出现充血性心力衰竭的患者仅为4个月。常见死亡原因包括：心律失常、难治性低血压、多器官衰竭和胃肠道出血。一组810例原发性AL型淀粉样变性病人，1年死亡率51%，生存10年以上者占5%，其中63%的患者死于心脏疾病。
淀粉样变性的治疗原则包括以下几点：1减少引起淀粉样物前体蛋白的合成2抑制淀粉样纤维的合成3抑制淀粉样物质在细胞外沉积4促进已形成的沉积物溶解。传统的马法兰+强的松方案(MP)其经验来自治疗造血系统淀粉样变性，治疗淀粉样变性效果不佳，仅约20%的患者有效，并常引起骨髓异常增生或白血病，并带来感染等严重副作用。但目前临床上常简单地应用此方法治疗所有淀粉样变性，显然不够合理。需要指出的是，淀粉样变性并不是真正的肿瘤，骨髓浆细胞数和血轻链含量往往不随病程延长而增加，因此沿用治疗骨髓瘤的化疗方案治疗AL型淀粉样变性并不完全合适。近来有人已在尝试一些新的治疗方法来延长患者生命。AL型淀粉样变性一旦治疗有效，则生存期大大延长。文献报告1例AL型淀粉样变性患者，经化疗、透析及肾移植后生存21年。近年来，国外开展的干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的研究中，病人生存期大大延长，中位生存期已达4.6年，其疗效明显优于传统的MP方案。本例病人血清免疫球蛋白和游离κ轻链明显升高，考虑到葡萄球菌A蛋白吸附柱免疫吸附可特异性吸附免疫球蛋白IgG的FC段，因此，我们首次尝试用免疫吸附法来治疗本例患者。经2次免疫吸附后，本例患者的血清球蛋白已由29.1 g/L下降至18.6 g/L，血清IgG由17.7 g/L降至8.52 g/L，血游离κ轻链由23.4g/L降至正常11.9g/L。与此同时，我们应用了对B细胞相对敏感的免疫抑制剂来氟米特爱诺华，以抑制异常轻链的产生，其长期疗效如何尚有待进一步临床观察。
小结
淀粉样变性并非罕见病，但我们在临床诊疗中检出率很低，与国际上相比差别很大，可能我们漏诊了不少病例，原因是：①对本病不够熟悉，容易漏诊。②临诊时，只注意某一突出的症候，而忽略了整体。本例病人以神经病变为主要表现，长期只被考虑为神经系统问题。如果及早想到肾脏表现，就会联想到本病，也可能早日确诊。③对淀粉样变性的实验诊断相对地不重视，国内这方面的研究也比较薄弱，缺乏实验诊断的支持，因此容易导致误诊。, http://www.100md.com(解放军肾脏病研究所 李世军 刘志红 黎磊石 病历摘要患者女性，36岁，因“双下肢胀痛、针刺感、麻)