替米沙坦治疗高血压研究进展与临床地位
编者按 5月14日，2004年ARB论坛在海滨城市青岛举行。会议由中国高血压联盟主席刘力生教授等主持。来自全国200多名医师参加了会议。与会专家就血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)在高血压治疗等方面做了专题报告。现将主要内容综述如下。
高血压治疗一直是临床医生非常关注的问题。有关高血压治疗的研究多，进展快，新药层出不穷。目前最常涉及的药物主要有5大类，包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB以及利尿剂。这些药物对高血压的治疗各有其特有的作用，其中ARB以其独特的化学结构、持久的作用时间、良好的长期疗效和依从性倍受临床关注。
ARB的药理学比较及相关进展
ARB的共性在于其特异性阻断血管紧张素ⅡAT1受体，而对AT2受体及ACE几乎无作用。这就避免了ACEI的血管紧张素Ⅱ逃逸现象，并且对缓激肽降解无抑制作用，从而避免了咳嗽、血管水肿等副作用。许多大规模临床研究显示，ARB具有良好的心肾保护作用。与其他抗高血压药物相比，ARB的最大优点是安全性好、不良事件轻微而且呈一过性，患者对其依从性好。
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ARB分3类：二苯四咪唑类(氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等)、非二苯四咪唑类(依普沙坦)和非杂环类(缬沙坦)。ARB类都有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，因此具有不同的物理化学特性。替米沙坦(美卡素)特有异芳香基团修饰，使该药具有很强的脂溶性，因此组织穿透性好。同时 异芳香基团使替米沙坦与AT1受体的亲合力更高，从而对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更强。
ARB对AT1受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ARB后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与AT1受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图1显示，到1400分钟时(约24小时)，在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与30分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗AT1受体作用。
, 百拇医药
图1 美卡素®高效紧密持续地抑制AⅡ受体
替米沙坦的半衰期为18～24个小时，用药后1～4小时即可起效，药效作用时间可达35小时，谷峰比值(T/P)高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制24小时血压，符合一天一次的用药标准(40～80 mg，qd)。
对29项研究的荟萃分析结果显示，从清晨6时至中午12时是心肌梗死的高发期，这与此时神经体液因素的激活从而引起心血管状态不稳定有关。卒中也在这一时间段的发病率最高。替米沙坦以其特有的长效性而起到良好的保持24小时平稳降压的作用。因此，可有效预防心血管事件的发生。
替米沙坦与高血压的时间治疗学
高血压的基础治疗很重要。正确评价血压是进行合理治疗的前提。患者通常白天到诊室测血压，但这不能反映血压的全貌而且患者就诊前的服药状况不同，如图2示，A药的测量点与以后的血压情况变化不大，可较准确作为判断依据，而B药则前后有很大差异，因此不能作为判断血压的依据。所以除了做诊室血压监测外，国际上推荐对每例患者进行24小时动态血压监测(ABPM)。
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图2 诊所血压与动态血压
昼夜、季节、情绪等均可引起血压波动。经ABPM测定，血压波动分为3种类型：勺型(夜间血压下降10%～20%)、非勺型<10%、超勺型(>20%)。研究显示，非勺型高血压患者心血管事件发生率明显高于正常人及勺型高血压患者。高血压时间治疗学是指，根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，从而优化治疗、减少不良事件的发生。高血压的时间生物学特点有血压的变异性大和清晨危险。时间治疗的目的就是恢复血压正常节律、降低血压变异性和安度清晨危险期。优化治疗就是服用T/P比值高(至少>50%，但必须在降压有效的前提下计算才有临床意义)的长效降压药，一天一次用药，24小时安全平稳降压。这尤其对经常漏服的高血压患者有重要保护作用。目前常用的ARB中，替米沙坦80 mg的24小时平均舒张压T/P比值最高，可达92%～100%。
血压变异与靶器官损害密切相关。平滑指数(SI)是指降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。SI可反映降压的平稳性，SI越大，血压波动性越小，降压就越平稳；SI还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度(IMT)的变化等。有研究荟萃分析了1500例使用不同ARB的患者，结果显示，替米沙坦的收缩压及舒张压SI最高，分别为1.05和0.87。
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总之，替米沙坦符合长效、平稳降压和强效的时间治疗学原则，是高品质的降压药物。
24/48小时ABPM评价替米沙坦疗效研究
为了评价口服替米沙坦80 mg一日一次持续降压疗效的特点，探讨ABPM在时间治疗学中的重要作用，并研究ABPM在长效降压药物评价中的方法学，对来自上海8个医疗中心的67例年龄18～75岁的原发性轻中度高血压患者(平均坐值：95 mmHg≤DBP<110 mmHg，SBP<180 mmHg；ABPM DBP>82mmHg)进行了研究。
所有患者经2周安慰剂洗脱后，口服替米沙坦80 mg，qd，共6周，复查ABPM。患者的诊所坐位血压于基线时、治疗4周及6周时测定。
结果显示，替米沙坦在治疗4周时即出现明显的降压疗效，而且疗效超过24小时，可明显降低清晨血压。服药6周后，每小时血压均显著下降。其中勺型高血压患者的夜间血压无过度下降，而非勺型高血压患者可通过服用替米沙坦而转变为勺型血压。
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ARB治疗高血压的研究进展和临床地位
近年来，ARB降压同时在改善靶器官损害方面有许多进展。研究证实，ARB可增强动脉弹性、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭、治疗心肌梗死和心衰、预防卒中、逆转左室肥厚、预防心房颤动和2型糖尿病，其中后三项是最近研究的热点。
对80例轻中度左室肥厚的患者进行研究，结果显示，替米沙坦可有效降低左室重量指数(LVMI)。
持续心房颤动常由心房电重构即心房肌有效不应期缩短和肺静脉内出现异常电活动引起。心房有较高的胃促胰酶通过旁路途径生成血管紧张素Ⅱ，后者与心房电重构有关。以往的研究重点在如何治疗心房颤动上，而现在的重点则是如何预防，因此明确心房颤动的形成过程并切断途径非常重要。这也是有关心房颤动研究跨出的一大步。
ARB预防2型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。ARB可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性。
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近年来，对各类降压药的研究在不断深入，因此它们在临床中的地位也在逐渐发生变化(从JNC-6到JNC-7)，其中ARB的使用呈上升趋势。最近还发现，替米沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体(PPARγ)激动剂吡格列酮相似，能部分激动PPARγ，是唯一可同时阻断AT1受体和激动PPARγ受体的ARB。它不仅增加了胰岛素敏感性，还可能改善胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义。
ARB治疗糖尿病肾病的特殊意义
糖尿病肾病(DN)往往同时合并高血压，但不是所有的糖尿病患者都会并发肾病。一个很有效的预测指标就是患者的夜间血压状况。研究显示，非勺型血压患者发生DN的可能性增加。因此，能将非勺型血压转变为勺型血压的ARB类降压药对DN患者是很理想的。
已知ARB可通过降低肾小球内跨膜毛细血管压力和改善滤过膜的选择性来减少DN患者的蛋白尿。目前突破性研究显示，血管紧张素Ⅱ本身可造成肾小球足突细胞的形态改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降(足突细胞越少，蛋白尿就越多)，ARB恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能，减少蛋白尿。
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此外，由于血管紧张素Ⅱ与细胞因子、生长因子及化学趋化物质的表达和产生有关，而这正是促发DN的三大重要因素，所以ARB对DN患者有益。
小 结
有关ARB药物的大型研究很多，目前一项大规模、随机、双盲、多中心的国际临床试验项目——ONTARGET正在进行中。该试验包括两部分，其一ONTARGET试验主要比较替米沙坦、雷米普利单独治疗与二者联合治疗在心血管高危患者中的疗效。其二是与之平行的TRANSCEND试验，是在不耐受ACEI的高危心血管患者中比较替米沙坦与安慰剂的随机研究。研究从2001年11月开始，预计2007年结束。
综上所述，替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制24小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少，耐受性好，在治疗高血压的同时还可保护靶器官并防治相关的伴发疾病，是高血压患者的理想选择。, 百拇医药(汪洋)
高血压治疗一直是临床医生非常关注的问题。有关高血压治疗的研究多，进展快，新药层出不穷。目前最常涉及的药物主要有5大类，包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB以及利尿剂。这些药物对高血压的治疗各有其特有的作用，其中ARB以其独特的化学结构、持久的作用时间、良好的长期疗效和依从性倍受临床关注。
ARB的药理学比较及相关进展
ARB的共性在于其特异性阻断血管紧张素ⅡAT1受体，而对AT2受体及ACE几乎无作用。这就避免了ACEI的血管紧张素Ⅱ逃逸现象，并且对缓激肽降解无抑制作用，从而避免了咳嗽、血管水肿等副作用。许多大规模临床研究显示，ARB具有良好的心肾保护作用。与其他抗高血压药物相比，ARB的最大优点是安全性好、不良事件轻微而且呈一过性，患者对其依从性好。
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ARB分3类：二苯四咪唑类(氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等)、非二苯四咪唑类(依普沙坦)和非杂环类(缬沙坦)。ARB类都有苯丙咪唑环，但每种药物因对咪唑环的修饰各不相同，因此具有不同的物理化学特性。替米沙坦(美卡素)特有异芳香基团修饰，使该药具有很强的脂溶性，因此组织穿透性好。同时 异芳香基团使替米沙坦与AT1受体的亲合力更高，从而对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更强。
ARB对AT1受体的作用特点分不可超越型和可超越型。前者指在使用某种ARB后，即使增加血管紧张素Ⅱ至最大浓度也不能达到用药前的血管收缩高峰，这种药物与AT1受体的非竞争性结合力度很强。替米沙坦就属于这种类型的药物，因此降压疗效更好。图1显示，到1400分钟时(约24小时)，在活性药物中替米沙坦组对血管紧张素Ⅱ的反应率与30分钟时的变化相比，变化幅度最小，仍能保持很低的反应率，这充分表明了替米沙坦高效、紧密、持续的拮抗AT1受体作用。
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图1 美卡素®高效紧密持续地抑制AⅡ受体
替米沙坦的半衰期为18～24个小时，用药后1～4小时即可起效，药效作用时间可达35小时，谷峰比值(T/P)高，尤其对控制清晨血压效果突出。因此，该药可有效控制24小时血压，符合一天一次的用药标准(40～80 mg，qd)。
对29项研究的荟萃分析结果显示，从清晨6时至中午12时是心肌梗死的高发期，这与此时神经体液因素的激活从而引起心血管状态不稳定有关。卒中也在这一时间段的发病率最高。替米沙坦以其特有的长效性而起到良好的保持24小时平稳降压的作用。因此，可有效预防心血管事件的发生。
替米沙坦与高血压的时间治疗学
高血压的基础治疗很重要。正确评价血压是进行合理治疗的前提。患者通常白天到诊室测血压，但这不能反映血压的全貌而且患者就诊前的服药状况不同，如图2示，A药的测量点与以后的血压情况变化不大，可较准确作为判断依据，而B药则前后有很大差异，因此不能作为判断血压的依据。所以除了做诊室血压监测外，国际上推荐对每例患者进行24小时动态血压监测(ABPM)。
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图2 诊所血压与动态血压
昼夜、季节、情绪等均可引起血压波动。经ABPM测定，血压波动分为3种类型：勺型(夜间血压下降10%～20%)、非勺型<10%、超勺型(>20%)。研究显示，非勺型高血压患者心血管事件发生率明显高于正常人及勺型高血压患者。高血压时间治疗学是指，根据人体的时间生物学特点，使药物作用符合疾病的发生节律，从而优化治疗、减少不良事件的发生。高血压的时间生物学特点有血压的变异性大和清晨危险。时间治疗的目的就是恢复血压正常节律、降低血压变异性和安度清晨危险期。优化治疗就是服用T/P比值高(至少>50%，但必须在降压有效的前提下计算才有临床意义)的长效降压药，一天一次用药，24小时安全平稳降压。这尤其对经常漏服的高血压患者有重要保护作用。目前常用的ARB中，替米沙坦80 mg的24小时平均舒张压T/P比值最高，可达92%～100%。
血压变异与靶器官损害密切相关。平滑指数(SI)是指降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。SI可反映降压的平稳性，SI越大，血压波动性越小，降压就越平稳；SI还可评价药物对靶器官的保护作用，如用药后左室肥厚的改善程度、颈动脉内膜中层厚度(IMT)的变化等。有研究荟萃分析了1500例使用不同ARB的患者，结果显示，替米沙坦的收缩压及舒张压SI最高，分别为1.05和0.87。
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总之，替米沙坦符合长效、平稳降压和强效的时间治疗学原则，是高品质的降压药物。
24/48小时ABPM评价替米沙坦疗效研究
为了评价口服替米沙坦80 mg一日一次持续降压疗效的特点，探讨ABPM在时间治疗学中的重要作用，并研究ABPM在长效降压药物评价中的方法学，对来自上海8个医疗中心的67例年龄18～75岁的原发性轻中度高血压患者(平均坐值：95 mmHg≤DBP<110 mmHg，SBP<180 mmHg；ABPM DBP>82mmHg)进行了研究。
所有患者经2周安慰剂洗脱后，口服替米沙坦80 mg，qd，共6周，复查ABPM。患者的诊所坐位血压于基线时、治疗4周及6周时测定。
结果显示，替米沙坦在治疗4周时即出现明显的降压疗效，而且疗效超过24小时，可明显降低清晨血压。服药6周后，每小时血压均显著下降。其中勺型高血压患者的夜间血压无过度下降，而非勺型高血压患者可通过服用替米沙坦而转变为勺型血压。
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ARB治疗高血压的研究进展和临床地位
近年来，ARB降压同时在改善靶器官损害方面有许多进展。研究证实，ARB可增强动脉弹性、减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭、治疗心肌梗死和心衰、预防卒中、逆转左室肥厚、预防心房颤动和2型糖尿病，其中后三项是最近研究的热点。
对80例轻中度左室肥厚的患者进行研究，结果显示，替米沙坦可有效降低左室重量指数(LVMI)。
持续心房颤动常由心房电重构即心房肌有效不应期缩短和肺静脉内出现异常电活动引起。心房有较高的胃促胰酶通过旁路途径生成血管紧张素Ⅱ，后者与心房电重构有关。以往的研究重点在如何治疗心房颤动上，而现在的重点则是如何预防，因此明确心房颤动的形成过程并切断途径非常重要。这也是有关心房颤动研究跨出的一大步。
ARB预防2型糖尿病的可能机制有：改善胰岛血流、增强胰岛素敏感性、减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化。ARB可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗，因此增加了胰岛素受体的数量，从而进一步增加胰岛素的敏感性。
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近年来，对各类降压药的研究在不断深入，因此它们在临床中的地位也在逐渐发生变化(从JNC-6到JNC-7)，其中ARB的使用呈上升趋势。最近还发现，替米沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体(PPARγ)激动剂吡格列酮相似，能部分激动PPARγ，是唯一可同时阻断AT1受体和激动PPARγ受体的ARB。它不仅增加了胰岛素敏感性，还可能改善胰岛素抵抗，但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作用，这对代谢综合征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义。
ARB治疗糖尿病肾病的特殊意义
糖尿病肾病(DN)往往同时合并高血压，但不是所有的糖尿病患者都会并发肾病。一个很有效的预测指标就是患者的夜间血压状况。研究显示，非勺型血压患者发生DN的可能性增加。因此，能将非勺型血压转变为勺型血压的ARB类降压药对DN患者是很理想的。
已知ARB可通过降低肾小球内跨膜毛细血管压力和改善滤过膜的选择性来减少DN患者的蛋白尿。目前突破性研究显示，血管紧张素Ⅱ本身可造成肾小球足突细胞的形态改变，促进足突细胞凋亡，使之数量下降(足突细胞越少，蛋白尿就越多)，ARB恰可阻断这一过程，从而改善足突细胞的功能，减少蛋白尿。
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此外，由于血管紧张素Ⅱ与细胞因子、生长因子及化学趋化物质的表达和产生有关，而这正是促发DN的三大重要因素，所以ARB对DN患者有益。
小 结
有关ARB药物的大型研究很多，目前一项大规模、随机、双盲、多中心的国际临床试验项目——ONTARGET正在进行中。该试验包括两部分，其一ONTARGET试验主要比较替米沙坦、雷米普利单独治疗与二者联合治疗在心血管高危患者中的疗效。其二是与之平行的TRANSCEND试验，是在不耐受ACEI的高危心血管患者中比较替米沙坦与安慰剂的随机研究。研究从2001年11月开始，预计2007年结束。
综上所述，替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制24小时血压，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少，耐受性好，在治疗高血压的同时还可保护靶器官并防治相关的伴发疾病，是高血压患者的理想选择。, 百拇医药(汪洋)