磺脲类药物应用回顾与展望(下)
磺脲类药物与其他药物的相互作用
许多常用药可以加强磺脲类药物的作用，但增加了突发低血糖事件的危险；有的药物拮抗磺脲类药物的作用，使血糖升高。第一代磺脲类药物与其他药物的相互作用比第二代磺脲类药物更普遍。表1列出了一些重要的药物间相互作用。表1 磺脲类药物与其他药物的相互作用
增加低血糖危险
●在白蛋白结合部位置换磺脲类药物，例如：阿司匹林、贝特类、甲氧苄
胺嘧啶；
●竞争性抑制磺脲类药物的代谢，例如：酒精、H2阻滞剂、抗凝药；
●抑制磺脲类药物的尿路排泄，例如：丙磺舒、别嘌呤醇；
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●联合应用易引起低血糖的药物，例如：酒精、阿司匹林；
●内源性反调节激素拮抗剂，例如：β阻滞剂、交感神经阻滞剂
使血糖控制不良
●提高磺脲类药物的代谢，例如：巴比妥类、利福平；
●拮抗磺脲类药物作用，例如：β阻滞剂；
●抑制胰岛素分泌或作用，例如：噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、β阻滞剂、
皮质类固醇、雌激素、苯妥英
磺脲类药物对心血管系统的影响
1. KATP通道也存在于心血管系统
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磺脲类药物通过与KATP通道的亚单位——高亲和性磺脲类药物受体(SUR1)结合来促进胰岛素的分泌。这种通道位于胰岛β细胞的细胞膜上，它们的活性可以因磺脲类药物与SUR1的相互作用而被阻断。KATP通道也存在于其他的组织。
通道以四聚体形式存在，包括两种截然不同的亚单位：调节性SUR和核心部分--内向整流K+通道。SURs的三种同分异构体都已经被克隆出来：SUR1和同一基因编码形成的SUR2A和SUR2B后两者的不同之处仅在于羧基末端42到45位氨基酸组成的不同。神经和胰岛β细胞的KATP通道是由SUR1/KIR6.2组成，心脏KATP分别由SUR2A/KIR6.2组成，血管平滑肌细胞的KATP通道由SUR2B/KIR6.1(或KIR6.2)组成(见表2)。
表2
KATP通道的异构体
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磺脲类受体
内向整流通道
组织/通道亚型
SUR1
KIR6.1
??
KIR6.2
胰腺β细胞/神经元
SUR2A
KIR6.1
??
KIR6.2
心肌/骨骼肌
, 百拇医药
SUR2B
KIR6.1
血管平滑肌
KIR6.2
血管平滑肌
1983年人们首先描述了心肌细胞上的KATP通道，这比在β细胞上发现KATP通道早一年。到1990年，人们认识到血管平滑肌细胞上的KATP通道对于控制血管张力起着重要作用。由于一些细节问题尚待阐明，人们只能慢慢认识心血管系统上KATP通道的调节功能。
现在还不清楚在通常的生理情况下KATP通道是否对心肌功能进行调节，这是因为ATP:ADP的比例一般较高而且通道大概是失活的(关闭的)。然而，当缺血或缺氧时，ATP:ADP的比例下降，KATP通道被激活(开放)，这引起心肌细胞内离子改变：细胞内K+减少，细胞外K+增加，Ca2+进入细胞减少。在功能上，K+的改变易于引起室性心律失常，Ca2+的改变引起动作电位时间的缩短，这引起收缩力减小，并减少能量消耗。当心肌缺血期间，这些变化可形成保护机制防止心肌损害，但是可以增加室性心律失常的危险。
, 百拇医药
在血管平滑肌细胞中，KATP通道具有调节血管收缩力的作用。ATP:ADP的比例下降激活(开放)KATP通道，关闭电压依赖性Ca2+通道，引起细胞内Ca2+减少，造成肌肉松弛和血管舒张。
2. 磺脲类药物与缺血预适应
体内短暂的心肌缺血可以使心脏更好地适应以后的缺血缺氧的发生，这种现象称为缺血预适应，缺血预适应机制可保护心肌以及舒张血管。KATP通道在心血管对缺氧缺血的适应中非常重要，这种新认识重新使人们关注磺脲类药物对于2型糖尿病患者安全性的考虑。
最近的研究检验了磺脲类药物在心血管缺血反应中是否产生有临床意义的影响，使用了几种体内体外模型。一些研究对心血管组织上的KATP通道作了描述，并且比较了心血管组织和β细胞上KATP通道与磺脲类药物的相互作用。体外研究观察了磺脲类药物对心肌和血管平滑肌细胞缺氧反应的作用。磺脲类药物作用于缺血性冠状动脉疾病模型动物和内毒素致低血压模型动物的体内研究，检验了缺血适应和血管张力。一些研究评价了这些现象发生在人体上的程度。
, 百拇医药
尽管最近非常多的研究数据重新引发了人们对磺脲类药物(包括其他影响心肌和血管平滑肌细胞KATP通道活性的药物)是否有害于急性缺血的糖尿病患者的讨论，仍然没有新近的临床数据指明这种治疗增加2型糖尿病患者心血管疾病的发病率和死亡率。Brady等报告，8年中，56例接受胰岛素治疗、46例接受磺脲类药物治疗的急性心肌梗死患者，其临床结果没有区别。最近UKPDS研究报告，与传统治疗和胰岛素治疗相比，615例接受格列本脲和619例接受氯磺丙脲的2型糖尿病患者，平均治疗11年，他们发生致死性和非致死性心肌梗死事件上无显著差别。磺脲类药物对于缺血反应的影响似乎都是急性的，并且只有在特定的环境下才发生。
正如前文提到的，防止心肌细胞KATP通道的激活可能会减少室性心律失常的发生。一项使用24小时Hokter来监测患者室性心律失常的对照研究，共纳入19例患有冠状动脉疾病的2型糖尿病患者，给予二甲双胍或格列本脲治疗14天，然后改用其他方法治疗14天。在第14天和第28天使用Hokter监测。格列本脲治疗显著减少短暂的心肌缺血期间室性期前收缩复合波的频率以及非持续性室性心动过速的发生。格列本脲治疗不改变急性缺血发作的次数和持续时间，也不减少自发性室性心律失常。两项回顾性研究分别分析了232例和745例患有急性心肌梗死的糖尿病患者的心律失常和死亡率情况，发现2型糖尿病患者使用格列本脲治疗后，室颤的发生率比使用其他降糖药物或胰岛素治疗显著降低，有统计学意义。
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通过评价磺脲类药物对KATP通道激活剂二氮嗪引起的前臂血管舒张反应的影响，人们检验了磺脲类药物对人类血管KATP通道的作用。血管舒张能力的测定是在肱动脉输注检验物质之后通过静脉闭塞体积描记术来实现的。格列本脲使二氮嗪引起的前臂血流增加降低了约50%，但是对硝普盐引起的血管扩张没有影响。在类似的研究中，甲苯磺丁脲和格列美脲都没有对二氮嗪介导的前臂血流增加产生显著影响。
Dörschner等人对磺脲类药物与受体亲和力的研究显示，所有受试的磺脲类药物与SUR1/KIR6.2的亲和力都比与SUR2A/KIR6.2、SUR2B/KIR6.1或SUR2B/KIR6.2的亲和力要高。格列本脲与SUR2A/KIR6.2和SUR2B/KIR6.2结合的解离常数(一个表示亲和力的指标)均小于0.5 μM，而格列吡嗪和甲苯磺丁脲的解离常数却较高(分别>5 μM和≥250 μM)。总之，磺脲类药物与SUR2A和SUR2B的解离常数比与SUR1的解离常数高10到400倍。
, 百拇医药
小 结
磺脲类药物作为口服降糖药家族中最早的成员之一，经历了半个多世纪的考验，现在仍然是临床上重要的口服降糖药。磺脲类药物可作为非超重或肥胖2型糖尿病患者的一线用药，并可与其他降糖药如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物和胰岛素联合应用。随着磺脲类药物剂型的改进，如格列吡嗪控释剂型的出现，患者低血糖事件的发生率显著下降。
点评
磺脲类药物可以与许多药物产生相互作用，其中如与阿司匹林、抗凝药物和β阻滞剂等联合应用，可导致低血糖；与巴比妥、利福平、噻嗪类药物和苯妥英等联合应用可拮抗其降糖作用。患者在联合用药时，医生需注意监测能引起血糖失控或增加低血糖危险的药物相互作用。
磺脲类降糖药物(例如：格列本脲，格列吡嗪和甲苯磺丁脲)，通过关闭KATP来激活可兴奋细胞。这种通道是由内向整流K+通道(KIR)的各种亚单位——KIR6.x和磺脲类药物受体(SUR)以4:4的比例组成的异多聚体。神经和胰岛β细胞的KATP是由SUR1/KIR6.2组成，心脏和血管平滑肌的KATP分别由SUR2A/KIR6.2和SUR2b/KIR6.1(或KIR6.2)组成。
磺脲类药物可以安全用于相当范围的2型糖尿病患者。高浓度的磺脲类药物会影响实验样本心脏和血管上的KATP，这就使人们对于磺脲类药物在心血管疾病患者中的安全性产生疑问。然而一项临床研究的结果表明，对因急性心肌梗死而接受治疗的患者使用胰岛素和磺脲类药物，其结果没有不同。此外，UKPDS的结果表明，使用格列本脲和氯磺丙脲治疗的2型糖尿病患者，其致死性或非致死性心肌梗死的发生率并不比常规治疗组(不论是否进行治疗)中的患者高，也不高于那些用胰岛素强化治疗的患者。
——美国Baylor医学院Lydia Aguilar-Bryan, http://www.100md.com(美国SUNY-Downstate 医学中心 Harold E. Lebovitz 德国Braunschweig大学药理和毒理学研究所 )
许多常用药可以加强磺脲类药物的作用，但增加了突发低血糖事件的危险；有的药物拮抗磺脲类药物的作用，使血糖升高。第一代磺脲类药物与其他药物的相互作用比第二代磺脲类药物更普遍。表1列出了一些重要的药物间相互作用。表1 磺脲类药物与其他药物的相互作用
增加低血糖危险
●在白蛋白结合部位置换磺脲类药物，例如：阿司匹林、贝特类、甲氧苄
胺嘧啶；
●竞争性抑制磺脲类药物的代谢，例如：酒精、H2阻滞剂、抗凝药；
●抑制磺脲类药物的尿路排泄，例如：丙磺舒、别嘌呤醇；
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●联合应用易引起低血糖的药物，例如：酒精、阿司匹林；
●内源性反调节激素拮抗剂，例如：β阻滞剂、交感神经阻滞剂
使血糖控制不良
●提高磺脲类药物的代谢，例如：巴比妥类、利福平；
●拮抗磺脲类药物作用，例如：β阻滞剂；
●抑制胰岛素分泌或作用，例如：噻嗪类利尿剂、袢利尿剂、β阻滞剂、
皮质类固醇、雌激素、苯妥英
磺脲类药物对心血管系统的影响
1. KATP通道也存在于心血管系统
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磺脲类药物通过与KATP通道的亚单位——高亲和性磺脲类药物受体(SUR1)结合来促进胰岛素的分泌。这种通道位于胰岛β细胞的细胞膜上，它们的活性可以因磺脲类药物与SUR1的相互作用而被阻断。KATP通道也存在于其他的组织。
通道以四聚体形式存在，包括两种截然不同的亚单位：调节性SUR和核心部分--内向整流K+通道。SURs的三种同分异构体都已经被克隆出来：SUR1和同一基因编码形成的SUR2A和SUR2B后两者的不同之处仅在于羧基末端42到45位氨基酸组成的不同。神经和胰岛β细胞的KATP通道是由SUR1/KIR6.2组成，心脏KATP分别由SUR2A/KIR6.2组成，血管平滑肌细胞的KATP通道由SUR2B/KIR6.1(或KIR6.2)组成(见表2)。
表2
KATP通道的异构体
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磺脲类受体
内向整流通道
组织/通道亚型
SUR1
KIR6.1
??
KIR6.2
胰腺β细胞/神经元
SUR2A
KIR6.1
??
KIR6.2
心肌/骨骼肌
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SUR2B
KIR6.1
血管平滑肌
KIR6.2
血管平滑肌
1983年人们首先描述了心肌细胞上的KATP通道，这比在β细胞上发现KATP通道早一年。到1990年，人们认识到血管平滑肌细胞上的KATP通道对于控制血管张力起着重要作用。由于一些细节问题尚待阐明，人们只能慢慢认识心血管系统上KATP通道的调节功能。
现在还不清楚在通常的生理情况下KATP通道是否对心肌功能进行调节，这是因为ATP:ADP的比例一般较高而且通道大概是失活的(关闭的)。然而，当缺血或缺氧时，ATP:ADP的比例下降，KATP通道被激活(开放)，这引起心肌细胞内离子改变：细胞内K+减少，细胞外K+增加，Ca2+进入细胞减少。在功能上，K+的改变易于引起室性心律失常，Ca2+的改变引起动作电位时间的缩短，这引起收缩力减小，并减少能量消耗。当心肌缺血期间，这些变化可形成保护机制防止心肌损害，但是可以增加室性心律失常的危险。
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在血管平滑肌细胞中，KATP通道具有调节血管收缩力的作用。ATP:ADP的比例下降激活(开放)KATP通道，关闭电压依赖性Ca2+通道，引起细胞内Ca2+减少，造成肌肉松弛和血管舒张。
2. 磺脲类药物与缺血预适应
体内短暂的心肌缺血可以使心脏更好地适应以后的缺血缺氧的发生，这种现象称为缺血预适应，缺血预适应机制可保护心肌以及舒张血管。KATP通道在心血管对缺氧缺血的适应中非常重要，这种新认识重新使人们关注磺脲类药物对于2型糖尿病患者安全性的考虑。
最近的研究检验了磺脲类药物在心血管缺血反应中是否产生有临床意义的影响，使用了几种体内体外模型。一些研究对心血管组织上的KATP通道作了描述，并且比较了心血管组织和β细胞上KATP通道与磺脲类药物的相互作用。体外研究观察了磺脲类药物对心肌和血管平滑肌细胞缺氧反应的作用。磺脲类药物作用于缺血性冠状动脉疾病模型动物和内毒素致低血压模型动物的体内研究，检验了缺血适应和血管张力。一些研究评价了这些现象发生在人体上的程度。
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尽管最近非常多的研究数据重新引发了人们对磺脲类药物(包括其他影响心肌和血管平滑肌细胞KATP通道活性的药物)是否有害于急性缺血的糖尿病患者的讨论，仍然没有新近的临床数据指明这种治疗增加2型糖尿病患者心血管疾病的发病率和死亡率。Brady等报告，8年中，56例接受胰岛素治疗、46例接受磺脲类药物治疗的急性心肌梗死患者，其临床结果没有区别。最近UKPDS研究报告，与传统治疗和胰岛素治疗相比，615例接受格列本脲和619例接受氯磺丙脲的2型糖尿病患者，平均治疗11年，他们发生致死性和非致死性心肌梗死事件上无显著差别。磺脲类药物对于缺血反应的影响似乎都是急性的，并且只有在特定的环境下才发生。
正如前文提到的，防止心肌细胞KATP通道的激活可能会减少室性心律失常的发生。一项使用24小时Hokter来监测患者室性心律失常的对照研究，共纳入19例患有冠状动脉疾病的2型糖尿病患者，给予二甲双胍或格列本脲治疗14天，然后改用其他方法治疗14天。在第14天和第28天使用Hokter监测。格列本脲治疗显著减少短暂的心肌缺血期间室性期前收缩复合波的频率以及非持续性室性心动过速的发生。格列本脲治疗不改变急性缺血发作的次数和持续时间，也不减少自发性室性心律失常。两项回顾性研究分别分析了232例和745例患有急性心肌梗死的糖尿病患者的心律失常和死亡率情况，发现2型糖尿病患者使用格列本脲治疗后，室颤的发生率比使用其他降糖药物或胰岛素治疗显著降低，有统计学意义。
, http://www.100md.com
通过评价磺脲类药物对KATP通道激活剂二氮嗪引起的前臂血管舒张反应的影响，人们检验了磺脲类药物对人类血管KATP通道的作用。血管舒张能力的测定是在肱动脉输注检验物质之后通过静脉闭塞体积描记术来实现的。格列本脲使二氮嗪引起的前臂血流增加降低了约50%，但是对硝普盐引起的血管扩张没有影响。在类似的研究中，甲苯磺丁脲和格列美脲都没有对二氮嗪介导的前臂血流增加产生显著影响。
Dörschner等人对磺脲类药物与受体亲和力的研究显示，所有受试的磺脲类药物与SUR1/KIR6.2的亲和力都比与SUR2A/KIR6.2、SUR2B/KIR6.1或SUR2B/KIR6.2的亲和力要高。格列本脲与SUR2A/KIR6.2和SUR2B/KIR6.2结合的解离常数(一个表示亲和力的指标)均小于0.5 μM，而格列吡嗪和甲苯磺丁脲的解离常数却较高(分别>5 μM和≥250 μM)。总之，磺脲类药物与SUR2A和SUR2B的解离常数比与SUR1的解离常数高10到400倍。
, 百拇医药
小 结
磺脲类药物作为口服降糖药家族中最早的成员之一，经历了半个多世纪的考验，现在仍然是临床上重要的口服降糖药。磺脲类药物可作为非超重或肥胖2型糖尿病患者的一线用药，并可与其他降糖药如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物和胰岛素联合应用。随着磺脲类药物剂型的改进，如格列吡嗪控释剂型的出现，患者低血糖事件的发生率显著下降。
点评
磺脲类药物可以与许多药物产生相互作用，其中如与阿司匹林、抗凝药物和β阻滞剂等联合应用，可导致低血糖；与巴比妥、利福平、噻嗪类药物和苯妥英等联合应用可拮抗其降糖作用。患者在联合用药时，医生需注意监测能引起血糖失控或增加低血糖危险的药物相互作用。
磺脲类降糖药物(例如：格列本脲，格列吡嗪和甲苯磺丁脲)，通过关闭KATP来激活可兴奋细胞。这种通道是由内向整流K+通道(KIR)的各种亚单位——KIR6.x和磺脲类药物受体(SUR)以4:4的比例组成的异多聚体。神经和胰岛β细胞的KATP是由SUR1/KIR6.2组成，心脏和血管平滑肌的KATP分别由SUR2A/KIR6.2和SUR2b/KIR6.1(或KIR6.2)组成。
磺脲类药物可以安全用于相当范围的2型糖尿病患者。高浓度的磺脲类药物会影响实验样本心脏和血管上的KATP，这就使人们对于磺脲类药物在心血管疾病患者中的安全性产生疑问。然而一项临床研究的结果表明，对因急性心肌梗死而接受治疗的患者使用胰岛素和磺脲类药物，其结果没有不同。此外，UKPDS的结果表明，使用格列本脲和氯磺丙脲治疗的2型糖尿病患者，其致死性或非致死性心肌梗死的发生率并不比常规治疗组(不论是否进行治疗)中的患者高，也不高于那些用胰岛素强化治疗的患者。
——美国Baylor医学院Lydia Aguilar-Bryan, http://www.100md.com(美国SUNY-Downstate 医学中心 Harold E. Lebovitz 德国Braunschweig大学药理和毒理学研究所 )