逆转肾脏疾病的潜力研究
流行病学研究显示，进入终末期肾脏疾病治疗程序患者的数量正在不断增加，因此进展性肾脏疾病已经成为医学界主要的和日益严峻的挑战。在过去的数十年内，随着人们逐步意识到，应该将血压控制作为治疗进展性肾脏疾病的关键目标，出现了很多令人兴奋的研究结果，并导致了在延缓肾脏疾病进展方面取得了显著成就。从动物实验取得的另一些进展显示，针对肾素-血管紧张素系统的抗高血压治疗具有独特的作用。国外有研究者进行了微穿刺研究，结果显示：局部肾小球压力在这一进展性损伤中有重要作用；全身的压力对于肾小球压力的调节作用，由于入球和出球小动脉的存在而有所不同。这些突破性的研究表明：永久性的瘢痕形成机制，可能是因为进展性损害导致肾小球内高压，进而导致更进一步影响到残存肾小球的血流动力学改变，所形成的恶性循环。
我们进行的系列微穿刺研究发现：在单个肾小球中，肾小球的高压与硬化两者程度并不存在线性的联系，大量其他因素参与了进展性的肾脏损伤，包括生长因子、活性氧成分、蛋白尿以及细胞特异性损伤。数十年前，人们就已认识到肾小管间质纤维化与进展性损伤之间的密切联系。由于存在大量促纤维形成的机制，因此为了减轻进展性肾脏疾病，似乎每一个特定的损伤机制都需要特异性的拮抗作用。然而，肾脏在损伤后再生的潜力还是很大的，而且多种复杂的途径之间有相互作用，只要对关键因素进行有效的治疗就完全有可能取得十分显著的成效。
, 百拇医药
逆转的可能性
肾小管细胞在损伤后的再生十分常见，这是由于残余的细胞和原始骨髓衍生干细胞发挥作用的缘故。肾移植患者的情况证实了这一点。但令人遗憾的是，人在足月出生后即不再生成新的肾小球。此外，研究者发现，在一些有高血压和进展性肾脏损害倾向的人群中，当其出生时肾单位的数目就减少。肾小球数目减少是与低出生体重，即足月出生体重小于2500g有关。而低出生体重与成年后高血压以及心血管疾病的危险性增加有关系，且非洲后裔美国人较白种人要常见得多。同时，非洲后裔美国人肾小球的体积更大，推测其比白种人更容易反映肾单位数目减少的影响。一项针对高血压的小型研究表明，与血压正常的人群相比，高血压患者的肾单位数量较少而体积较大。数量较少的肾单位据推测受到更大的血流动力学压力。
此外，基因多态性也是一个原因，它决定人尚在母体子宫内时，伴随肾脏发育的肾素-血管紧张素系统发育趋向以及肾单位肾小球发育数量，而且也可能调节在成年后对于损伤的反应。
, 百拇医药
调节逆转的物质
对于肾脏疾病的治疗，虽然不能通过长出新的肾小球来达到慢性肾脏疾病的逆转，但给予恰当的治疗，仍然能使部分肾小球通过自身毛细血管的延长和发生分支而得到功能恢复，而已经硬化的部位可能大部分被重吸收。
肾小球的各种细胞所具有的再生能力是不同的。系膜细胞和毛细血管内皮细胞在损伤后易于再生。肾小球硬化的部分同样是不稳定的，仍然有持续发生的细胞增殖和凋亡以及基质的调节存在。为了达到逆转目的，基质降解必须超过基质合成。这—平衡受到各种促进胶原合成因素的影响，如压力、血管紧张素Ⅱ、转化生长因子-β、血小板衍生的生长因子-β以及大量其他生长因子的作用。
基质降解，是由金属蛋白酶实现的，但是往往此酶的抑制物又在相反的方面起决定作用。金属蛋白酶-2和金属蛋白酶-9都在肾小球表达。组织金属蛋白酶抑制物-1以及纤维蛋白原活化抑制物-1是蛋白溶解的关键抑制物。更重要的是：血管紧张素不仅能直接作用于血流动力学和基质合成，诱导其他促纤维化分子，如变形生长因子-β产生；同时，血管紧张素也通过直接诱导组织金属蛋白酶抑制物-1以及纤维蛋白原活化抑制物-1，来抑制基质降解。纤维蛋白原活化抑制物-1是组织型纤维蛋白酶原活化物和尿激酶纤维蛋白酶原激活物的主要抑制物。后两者可以使纤维蛋白酶原转化成纤维蛋白酶。而纤维蛋白酶不但能够降解纤维素，也能降解基质，并能激活迟发的金属蛋白酶。这其中，尿激酶纤维蛋白酶活化物，还具有直接降解基质的作用。
, 百拇医药
动物实验中的逆转表现
为了证明逆转是可以做到的，我们在动物实验中，应用了大剂量血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂进行干预。在接近50%的动物中，实现了肾脏疾病逆转。这一结果，与我们在以往的实验中使用血管紧张素-I转化酶抑制剂进行观察所得到结果是一致的。这种逆转与金属蛋白酶抑制物-1以及纤维蛋白原活化抑制物-1的表达显著减少有关系。大剂量血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂同样能够逆转年龄相关的硬化。在最近的研究中，我们也观察到，醛固酮同样在这一进展性损害中发挥作用。
通过对硬化严重性进行数学分析，我们得出结论：在肾单位中，硬化毛细血管簇大于50%者，剩余的毛细血管簇不可能逆转。目前，研究者们普遍有一个疑问：是否通过骨髓衍生细胞的技术可以增加逆转？同时，他们认为，这是干细胞研究中一个非常有希望的领域。
虽然动物实验的结果令人鼓舞，但是在实验中，仅约1/2的动物出现了肾脏疾病逆转。因此，为了使存在的损伤得到最大程度的逆转，可能需要多方面的同时着手。
, 百拇医药
实验证明，在肾间质纤维化过程中，其进展速度是快慢不一的。因此，对其中主要机制进行分子水平的治疗研究，才能实现针对各个阶段的特异性治疗，从而制定理想的治疗策略。
肾素-血管紧张素系统的联合抑制
目前，能用于临床的抗纤维化药物十分有限。肾素-血管紧张素系统的抑制剂，是具有额外抗高血压作用的抗纤维化药物。国外有数项研究，探讨了联合应用血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂在理论上的优势。其结果证实，联合用药，可使肾素-血管紧张素系统得到更完全的阻断，在肾小球滤过率和蛋白尿方面联合治疗比单一治疗具有进一步的优势。虽然在肾小球硬化的模型中，并未观察到缓激肽具有抗纤维化的作用，但可能由于缓激肽对纤维蛋白酶原活化物和金属蛋白酶-2的作用导致间质纤维化减少。
临床逆转的现实性
在接受胰腺移植的糖尿患者中，进行小规模的研究显示出，进展性人类肾脏疾病逆转的可能性。这些患者在移植后，5年内糖尿病肾病的严重程度没有变化，但是在第10年，出现了肾小球硬化和小管间质损伤的逆转。这一令人鼓舞的结果提示了，目前尚未被揭示的，但已经存在的肾脏疾病逆转。联合治疗的策略对于最大程度的逆转是必需的，并且理想的情况应当是分别针对疾病各阶段情况进行特异性治疗。遗传所决定的促纤维形成危险也可能提示治疗方法。理想的逆转治疗策略是，在那些新数据基础上，更早发现、更进一步发展特异性抗纤维化药物。, 百拇医药(谭小月)
我们进行的系列微穿刺研究发现：在单个肾小球中，肾小球的高压与硬化两者程度并不存在线性的联系，大量其他因素参与了进展性的肾脏损伤，包括生长因子、活性氧成分、蛋白尿以及细胞特异性损伤。数十年前，人们就已认识到肾小管间质纤维化与进展性损伤之间的密切联系。由于存在大量促纤维形成的机制，因此为了减轻进展性肾脏疾病，似乎每一个特定的损伤机制都需要特异性的拮抗作用。然而，肾脏在损伤后再生的潜力还是很大的，而且多种复杂的途径之间有相互作用，只要对关键因素进行有效的治疗就完全有可能取得十分显著的成效。
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逆转的可能性
肾小管细胞在损伤后的再生十分常见，这是由于残余的细胞和原始骨髓衍生干细胞发挥作用的缘故。肾移植患者的情况证实了这一点。但令人遗憾的是，人在足月出生后即不再生成新的肾小球。此外，研究者发现，在一些有高血压和进展性肾脏损害倾向的人群中，当其出生时肾单位的数目就减少。肾小球数目减少是与低出生体重，即足月出生体重小于2500g有关。而低出生体重与成年后高血压以及心血管疾病的危险性增加有关系，且非洲后裔美国人较白种人要常见得多。同时，非洲后裔美国人肾小球的体积更大，推测其比白种人更容易反映肾单位数目减少的影响。一项针对高血压的小型研究表明，与血压正常的人群相比，高血压患者的肾单位数量较少而体积较大。数量较少的肾单位据推测受到更大的血流动力学压力。
此外，基因多态性也是一个原因，它决定人尚在母体子宫内时，伴随肾脏发育的肾素-血管紧张素系统发育趋向以及肾单位肾小球发育数量，而且也可能调节在成年后对于损伤的反应。
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调节逆转的物质
对于肾脏疾病的治疗，虽然不能通过长出新的肾小球来达到慢性肾脏疾病的逆转，但给予恰当的治疗，仍然能使部分肾小球通过自身毛细血管的延长和发生分支而得到功能恢复，而已经硬化的部位可能大部分被重吸收。
肾小球的各种细胞所具有的再生能力是不同的。系膜细胞和毛细血管内皮细胞在损伤后易于再生。肾小球硬化的部分同样是不稳定的，仍然有持续发生的细胞增殖和凋亡以及基质的调节存在。为了达到逆转目的，基质降解必须超过基质合成。这—平衡受到各种促进胶原合成因素的影响，如压力、血管紧张素Ⅱ、转化生长因子-β、血小板衍生的生长因子-β以及大量其他生长因子的作用。
基质降解，是由金属蛋白酶实现的，但是往往此酶的抑制物又在相反的方面起决定作用。金属蛋白酶-2和金属蛋白酶-9都在肾小球表达。组织金属蛋白酶抑制物-1以及纤维蛋白原活化抑制物-1是蛋白溶解的关键抑制物。更重要的是：血管紧张素不仅能直接作用于血流动力学和基质合成，诱导其他促纤维化分子，如变形生长因子-β产生；同时，血管紧张素也通过直接诱导组织金属蛋白酶抑制物-1以及纤维蛋白原活化抑制物-1，来抑制基质降解。纤维蛋白原活化抑制物-1是组织型纤维蛋白酶原活化物和尿激酶纤维蛋白酶原激活物的主要抑制物。后两者可以使纤维蛋白酶原转化成纤维蛋白酶。而纤维蛋白酶不但能够降解纤维素，也能降解基质，并能激活迟发的金属蛋白酶。这其中，尿激酶纤维蛋白酶活化物，还具有直接降解基质的作用。
, 百拇医药
动物实验中的逆转表现
为了证明逆转是可以做到的，我们在动物实验中，应用了大剂量血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂进行干预。在接近50%的动物中，实现了肾脏疾病逆转。这一结果，与我们在以往的实验中使用血管紧张素-I转化酶抑制剂进行观察所得到结果是一致的。这种逆转与金属蛋白酶抑制物-1以及纤维蛋白原活化抑制物-1的表达显著减少有关系。大剂量血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂同样能够逆转年龄相关的硬化。在最近的研究中，我们也观察到，醛固酮同样在这一进展性损害中发挥作用。
通过对硬化严重性进行数学分析，我们得出结论：在肾单位中，硬化毛细血管簇大于50%者，剩余的毛细血管簇不可能逆转。目前，研究者们普遍有一个疑问：是否通过骨髓衍生细胞的技术可以增加逆转？同时，他们认为，这是干细胞研究中一个非常有希望的领域。
虽然动物实验的结果令人鼓舞，但是在实验中，仅约1/2的动物出现了肾脏疾病逆转。因此，为了使存在的损伤得到最大程度的逆转，可能需要多方面的同时着手。
, 百拇医药
实验证明，在肾间质纤维化过程中，其进展速度是快慢不一的。因此，对其中主要机制进行分子水平的治疗研究，才能实现针对各个阶段的特异性治疗，从而制定理想的治疗策略。
肾素-血管紧张素系统的联合抑制
目前，能用于临床的抗纤维化药物十分有限。肾素-血管紧张素系统的抑制剂，是具有额外抗高血压作用的抗纤维化药物。国外有数项研究，探讨了联合应用血管紧张素Ⅱ的1型受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂在理论上的优势。其结果证实，联合用药，可使肾素-血管紧张素系统得到更完全的阻断，在肾小球滤过率和蛋白尿方面联合治疗比单一治疗具有进一步的优势。虽然在肾小球硬化的模型中，并未观察到缓激肽具有抗纤维化的作用，但可能由于缓激肽对纤维蛋白酶原活化物和金属蛋白酶-2的作用导致间质纤维化减少。
临床逆转的现实性
在接受胰腺移植的糖尿患者中，进行小规模的研究显示出，进展性人类肾脏疾病逆转的可能性。这些患者在移植后，5年内糖尿病肾病的严重程度没有变化，但是在第10年，出现了肾小球硬化和小管间质损伤的逆转。这一令人鼓舞的结果提示了，目前尚未被揭示的，但已经存在的肾脏疾病逆转。联合治疗的策略对于最大程度的逆转是必需的，并且理想的情况应当是分别针对疾病各阶段情况进行特异性治疗。遗传所决定的促纤维形成危险也可能提示治疗方法。理想的逆转治疗策略是，在那些新数据基础上，更早发现、更进一步发展特异性抗纤维化药物。, 百拇医药(谭小月)
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