DDS：药物研发的焦点(上)
众所周知，新药的开发是一个长期的充满风险的过程。每开发一个平均需要约8亿美元的投资和12年～15年的时间；每10个新产品中只有3个能够收回平均研发投资。随着研发费用的日益高涨，对现有药物进行剂型改造，使其重现光彩，已越来越受到制药公司的青睐，药物输送系统(Drug Delivery System，DDS)已逐渐成为研究和开发的焦点所在。
DDS的独特优势
DDS如基于脂质或聚合物的纳米颗粒，与自由药物相比，具有其独特的优势魅力。许多传统的药物通过采用DDS可以改变药物的药动学(PK)特征及其在体内的分布，极大地提高其药理学作用。表1列出了一些应用DDS改进自由药物(free drug)临床表现的例子。
表 1 自由药物存在的缺点及DDS的优势
自由药物存在的问题
, http://www.100md.com
结果
DDS的优势
溶解性差
由于疏水性药物在水性介质中会发生沉淀，所以很难得到一种便利的给药剂型。而且还会产生辅料相关的毒性，如Cremphor(紫杉醇中paclitaxel的增溶剂)。
DDS如脂质胶团或脂质体既可以提供亲水性环境，又可以提供疏水性环境，从而提高药物溶解性。
药物外渗引起组织损伤
细胞毒药物的外渗导致组织损伤，如阿霉素自由药物会引起组织坏死。
控制药物释放的DDS能够减少或消除因药物渗漏引起的组织损伤。
药物在体内快速降解
, 百拇医药
给药后药物在体内降解失活，如喜树碱在生理pH值下失去活性。
DDS可作为缓释系统，防止药物过早降解。
药代动力学参数差
药物被肾脏快速清除，需要较高剂量或连续滴注。
DDS能够显著改变药物的PK，避免肾脏快速清除小分子药物。
体内分布差
药物在体内组织的广泛分布会影响正常组织，导致剂量有关的毒副作用，如阿霉素的心脏毒性。
DDS的颗粒特性可以减少分布容积，有助于降低药物对敏感的非靶组织的毒副作用。
无靶向组织选择性
, 百拇医药
药物分布于正常组织会导致不良反应，从而限制了给药剂量。靶组织中较低的药物浓度达不到较好的治疗效果。
DDS能够通过EPR效应提高药物在病灶组织如肿瘤组织中的药物浓度。DDS配体介导的靶向性能够进一步提高药物的特异性分布。
目前研究地最为广泛的是小规模DDS，即以非胃肠道方式给药(主要是静脉注射)的直径在200纳米左右或更小的纳米颗粒和微米颗粒。它们包括脂质体以及基于其它脂质的载体如胶团、微乳和脂质-药物复合物，也包括聚合物-药物轭合物、聚合物微球以及其它各种配体靶向的产品如免疫轭合物。
迄今为止，已有许多DDS产品获准上市(见表2)，取得了巨大的经济效益和社会效益。其中大多数属于脂质体或基于脂质的制剂或者是药物连接有聚乙二醇(PEG)。这些DDS产品不论是作为单药治疗，还是作为化疗中的一个成分，在上市后取得了都是经过重重临床考验后获准代替原来的自由药物的。现阶段有更多的DDS产品处于早期～晚期临床研究中(表3)。
, 百拇医药
表 2 已获准上市的重要的DDS产品
药物
开发公司
适应证
批准年份
两性霉素B脂质体(AmBisome)
Gilead， Fujisawa
真菌感染，
利什曼病
1990(欧洲)，1997，
2000
PEG-腺苷脱氨基酶(Adagen)
, 百拇医药
Enzon
严重联合免疫缺陷疾病
1990
苯乙烯马来酸和新制癌菌素在乙碘油中的共聚物(SMANCS/Lipiodol，Zinostatin stimalamer)
Yamanouchi
肾细胞癌
1993(日本)，1996(日本)
PEG-succinimidyl-L-天冬酰胺酶(Oncarspar)
Enzon，Rhone-Poulenc Rorer
急性淋巴性白血病
, 百拇医药
1994
两性霉素B脂质复合物(Abelcet)
Enzon
曲霉病，
侵袭性真菌感染
1995，
1996
隐秘(PEG稳定的)阿霉素脂质体(Doxil/Caelyx)
ALZA，先灵葆雅
卡波西肉瘤，
难治性卵巢癌，
难治性乳腺癌
, 百拇医药
1995，
1999，
2003(欧洲，加拿大)
柔红霉素脂质体(DaunoXome)
Gilead
卡波西肉瘤的一线用药
1996
两性霉素B脂质乳液(Amphotec，Amphocil)
InterMune
曲霉病
1996
, 百拇医药 阿拉伯糖苷胞嘧啶脂质体(DepoCyt)
SkyePharma
lymphomatous meningitis，
肿瘤性脑膜炎
1999，
IV期临床
Denileukin diftitox或白介素-2-diptheria 毒素融合蛋白(ONTAK)
Seragen
皮肤性T-细胞淋巴瘤
1999
阿霉素脂质体(Myocet)
, http://www.100md.com
Elan
与环磷酰胺联用治疗转移性乳腺癌
2000(欧洲)
卡奇霉素吉妥组单抗(gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg) 或抗CD33单抗连接有卡奇霉素(calicheamicin)
Wyeth-Ayerst
CD33+急性复发性髓样白血病
2000
verteporfin 脂质体(Visudyne),
QLT，诺华
与激光相结合治疗湿斑退化
, http://www.100md.com
2000，2001，2003(日本)
PEG-干扰素α-2b(PEG-Intron)
Enzon，先灵葆雅
丙型肝炎
2001
PEG-干扰素α-2a(PEGASYS)
罗氏，Nektar
丙型肝炎
2002
PEG-粒细胞集落刺激因子或pegfilgrastim(Neulasta)
安进(Amgen)
, 百拇医药
降低化疗相关的发热性嗜中性白血球减少症
2002
90钇-ibritumomab tiuxetan or 90钇抗CD20单抗(Zevalin)
IDEC
复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤
2002
131碘-妥司莫单抗Iodine (I131 tositumomab，Bexxar )(抗CD20)
Corixa，葛兰素史克
CD20+复发性非霍奇金淋巴瘤
2003
, 百拇医药
Pegvisomant 或PEG-人生长因子拮抗剂(Somavert)
Nektar，辉瑞
肢端肥大症
2003
表 3 研发中的DDS
药物
开发公司
适应证
开发阶段
长春新碱脂质体(Onco-TCS)
Inex
复发性非霍奇金淋巴瘤
, 百拇医药
已提交新药申请(NDA)
PEG-anti-TNFα(CDP 870)
Celltech
节段性肠炎, 类风湿性关节炎
III期临床
PG-TXL或polyglutamate paclitaxel(Xyotax)
Cell Therapeutics
非小细胞肺癌
III期临床
全反式维甲酸脂质体(ATRA-IV)
, http://www.100md.com
Antigenics
T-细胞非霍奇金淋巴瘤
II期临床
奥沙利铂脂质体(Aroplatin)
Antigenics
结直肠癌
II期临床
Lurtotecan脂质体(OSI-211)
OSI
复发性卵巢癌，复发性小细胞肺癌
II期临床
, 百拇医药 SN38脂质体或依立替康代谢物(LE-SN38)
Neopharm
晚期实体瘤
I/II期临床
紫杉醇脂质体(LEP ETU)
Neopharm
晚期实体瘤
I/II期临床
白介素-2脂质体(Oncolipin)
Biomira
免疫刺激剂，与疫苗脂质体联用
, 百拇医药
II期临床
胸核苷酸合酶抑制剂脂质体(OSI-7904L)
OSI
晚期胃癌
II期临床
阿霉素与N-(2-羟丙基)异丁烯酰基酰胺的共聚物(PK1)
辉瑞
晚期乳腺癌，结肠癌和非小细胞肺癌
II期临床(英国)
阿霉素-半乳糖胺与N-(2-羟丙基)异丁烯酰基酰胺的共聚物(PK2)
辉瑞
原发性肝癌，继发性肝癌
I/II期临床
前列腺素E-1脂质体(Liprostin)
Endovasc
外周动脉疾病
II期临床, 百拇医药
DDS的独特优势
DDS如基于脂质或聚合物的纳米颗粒，与自由药物相比，具有其独特的优势魅力。许多传统的药物通过采用DDS可以改变药物的药动学(PK)特征及其在体内的分布，极大地提高其药理学作用。表1列出了一些应用DDS改进自由药物(free drug)临床表现的例子。
表 1 自由药物存在的缺点及DDS的优势
自由药物存在的问题
, http://www.100md.com
结果
DDS的优势
溶解性差
由于疏水性药物在水性介质中会发生沉淀，所以很难得到一种便利的给药剂型。而且还会产生辅料相关的毒性，如Cremphor(紫杉醇中paclitaxel的增溶剂)。
DDS如脂质胶团或脂质体既可以提供亲水性环境，又可以提供疏水性环境，从而提高药物溶解性。
药物外渗引起组织损伤
细胞毒药物的外渗导致组织损伤，如阿霉素自由药物会引起组织坏死。
控制药物释放的DDS能够减少或消除因药物渗漏引起的组织损伤。
药物在体内快速降解
, 百拇医药
给药后药物在体内降解失活，如喜树碱在生理pH值下失去活性。
DDS可作为缓释系统，防止药物过早降解。
药代动力学参数差
药物被肾脏快速清除，需要较高剂量或连续滴注。
DDS能够显著改变药物的PK，避免肾脏快速清除小分子药物。
体内分布差
药物在体内组织的广泛分布会影响正常组织，导致剂量有关的毒副作用，如阿霉素的心脏毒性。
DDS的颗粒特性可以减少分布容积，有助于降低药物对敏感的非靶组织的毒副作用。
无靶向组织选择性
, 百拇医药
药物分布于正常组织会导致不良反应，从而限制了给药剂量。靶组织中较低的药物浓度达不到较好的治疗效果。
DDS能够通过EPR效应提高药物在病灶组织如肿瘤组织中的药物浓度。DDS配体介导的靶向性能够进一步提高药物的特异性分布。
目前研究地最为广泛的是小规模DDS，即以非胃肠道方式给药(主要是静脉注射)的直径在200纳米左右或更小的纳米颗粒和微米颗粒。它们包括脂质体以及基于其它脂质的载体如胶团、微乳和脂质-药物复合物，也包括聚合物-药物轭合物、聚合物微球以及其它各种配体靶向的产品如免疫轭合物。
迄今为止，已有许多DDS产品获准上市(见表2)，取得了巨大的经济效益和社会效益。其中大多数属于脂质体或基于脂质的制剂或者是药物连接有聚乙二醇(PEG)。这些DDS产品不论是作为单药治疗，还是作为化疗中的一个成分，在上市后取得了都是经过重重临床考验后获准代替原来的自由药物的。现阶段有更多的DDS产品处于早期～晚期临床研究中(表3)。
, 百拇医药
表 2 已获准上市的重要的DDS产品
药物
开发公司
适应证
批准年份
两性霉素B脂质体(AmBisome)
Gilead， Fujisawa
真菌感染，
利什曼病
1990(欧洲)，1997，
2000
PEG-腺苷脱氨基酶(Adagen)
, 百拇医药
Enzon
严重联合免疫缺陷疾病
1990
苯乙烯马来酸和新制癌菌素在乙碘油中的共聚物(SMANCS/Lipiodol，Zinostatin stimalamer)
Yamanouchi
肾细胞癌
1993(日本)，1996(日本)
PEG-succinimidyl-L-天冬酰胺酶(Oncarspar)
Enzon，Rhone-Poulenc Rorer
急性淋巴性白血病
, 百拇医药
1994
两性霉素B脂质复合物(Abelcet)
Enzon
曲霉病，
侵袭性真菌感染
1995，
1996
隐秘(PEG稳定的)阿霉素脂质体(Doxil/Caelyx)
ALZA，先灵葆雅
卡波西肉瘤，
难治性卵巢癌，
难治性乳腺癌
, 百拇医药
1995，
1999，
2003(欧洲，加拿大)
柔红霉素脂质体(DaunoXome)
Gilead
卡波西肉瘤的一线用药
1996
两性霉素B脂质乳液(Amphotec，Amphocil)
InterMune
曲霉病
1996
, 百拇医药 阿拉伯糖苷胞嘧啶脂质体(DepoCyt)
SkyePharma
lymphomatous meningitis，
肿瘤性脑膜炎
1999，
IV期临床
Denileukin diftitox或白介素-2-diptheria 毒素融合蛋白(ONTAK)
Seragen
皮肤性T-细胞淋巴瘤
1999
阿霉素脂质体(Myocet)
, http://www.100md.com
Elan
与环磷酰胺联用治疗转移性乳腺癌
2000(欧洲)
卡奇霉素吉妥组单抗(gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg) 或抗CD33单抗连接有卡奇霉素(calicheamicin)
Wyeth-Ayerst
CD33+急性复发性髓样白血病
2000
verteporfin 脂质体(Visudyne),
QLT，诺华
与激光相结合治疗湿斑退化
, http://www.100md.com
2000，2001，2003(日本)
PEG-干扰素α-2b(PEG-Intron)
Enzon，先灵葆雅
丙型肝炎
2001
PEG-干扰素α-2a(PEGASYS)
罗氏，Nektar
丙型肝炎
2002
PEG-粒细胞集落刺激因子或pegfilgrastim(Neulasta)
安进(Amgen)
, 百拇医药
降低化疗相关的发热性嗜中性白血球减少症
2002
90钇-ibritumomab tiuxetan or 90钇抗CD20单抗(Zevalin)
IDEC
复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤
2002
131碘-妥司莫单抗Iodine (I131 tositumomab，Bexxar )(抗CD20)
Corixa，葛兰素史克
CD20+复发性非霍奇金淋巴瘤
2003
, 百拇医药
Pegvisomant 或PEG-人生长因子拮抗剂(Somavert)
Nektar，辉瑞
肢端肥大症
2003
表 3 研发中的DDS
药物
开发公司
适应证
开发阶段
长春新碱脂质体(Onco-TCS)
Inex
复发性非霍奇金淋巴瘤
, 百拇医药
已提交新药申请(NDA)
PEG-anti-TNFα(CDP 870)
Celltech
节段性肠炎, 类风湿性关节炎
III期临床
PG-TXL或polyglutamate paclitaxel(Xyotax)
Cell Therapeutics
非小细胞肺癌
III期临床
全反式维甲酸脂质体(ATRA-IV)
, http://www.100md.com
Antigenics
T-细胞非霍奇金淋巴瘤
II期临床
奥沙利铂脂质体(Aroplatin)
Antigenics
结直肠癌
II期临床
Lurtotecan脂质体(OSI-211)
OSI
复发性卵巢癌，复发性小细胞肺癌
II期临床
, 百拇医药 SN38脂质体或依立替康代谢物(LE-SN38)
Neopharm
晚期实体瘤
I/II期临床
紫杉醇脂质体(LEP ETU)
Neopharm
晚期实体瘤
I/II期临床
白介素-2脂质体(Oncolipin)
Biomira
免疫刺激剂，与疫苗脂质体联用
, 百拇医药
II期临床
胸核苷酸合酶抑制剂脂质体(OSI-7904L)
OSI
晚期胃癌
II期临床
阿霉素与N-(2-羟丙基)异丁烯酰基酰胺的共聚物(PK1)
辉瑞
晚期乳腺癌，结肠癌和非小细胞肺癌
II期临床(英国)
阿霉素-半乳糖胺与N-(2-羟丙基)异丁烯酰基酰胺的共聚物(PK2)
辉瑞
原发性肝癌，继发性肝癌
I/II期临床
前列腺素E-1脂质体(Liprostin)
Endovasc
外周动脉疾病
II期临床, 百拇医药