执业药师考试辅导 中药药剂学——药剂的稳定性
第一节 概述
一、浓度与反应级数
在制剂稳定性研究中，以药物含量降低10%所需的时间(即t0.9)为有效期，药物含量降低50%所需的时间(即t1/2)为半衰期。一级反应的药物有效期和半衰期计算见以下公式。
t0.9=0.1054/k
t1/2=0.693/k
★二、影响化学反应速度的因素
1、浓度
2、温度
3、pH：液体制剂通常在某一特定的pH范围内比较稳定。
, 百拇医药
4、水分
5、光线
★三、药物制剂化学降解的途径
1、水解
(1)酯类药物
(2)酰胺类药物
(3)苷类药物
2、氧化
(1)具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分，易被氧化，如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。(2)含有不饱和碳链的油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应。
3、其他：两个或多个分子的聚合、旋光性药物变旋、同质多晶型药物的晶型转变，酶类、蛋白质等药物的变性，亦是药物产生分解变质的原因。
, 百拇医药
第二节
影响中药制剂稳定性的因素与稳定化措施
★一、影响中药制剂稳定性的因素
影响中药制剂稳定性的因素主要有以下原因：①化学方面。由于药物产生水解、氧化、聚合等化学反应，导致药剂变质。使药物含量(或效价)降低，色泽改变，产生气体或其他新的物质；②物理学方面。药剂产生物理性能变化，如乳浊液的乳析和破裂，浸出制剂的浑浊、沉淀，散剂吸湿等，药剂的物理性能改变，同时可以引起化学变化和生物学变化；③生物学方面。药剂产生生物学变化，如受微生物污染，引起发霉、腐败和分解，另外，某些活性酶的作用，还可使成分产生酶解。
(一)处方组成及制备工艺的影响
1、处方组成：pH、溶剂及附加剂
, 百拇医药
2、制备工艺
(二)贮藏条件的影响：温度、光线、氧气和金属离子、湿度和水分、包装材料
★二、提高中药制剂稳定性的方法
(一)延缓药物水解的方法
1、调节pH；2、降低温度；3、改变溶剂；4、制成干燥固体
(二)防上药物氧化的方法
1、降低温度；2、避光；3、驱逐氧气；4、添加抗氧剂；5、控制微量金属离子；6、调节pH
(三)制备稳定的衍生物
(四)改进制剂工艺：微型包囊、环糊精包合、剂型固体化、包衣。
, 百拇医药
★第三节
中药制剂稳定性的考核方法
中药制剂稳定性考核的方法，一般在制剂处方筛选和制剂工艺研究中多用比较试验法，而对成品则采用留样观察法和加速试验法考核。
1、留样观察法：留样观察法是对制剂成品在通常包装与贮藏条件下，将样品置于室温或分别置放于3-5℃、20-25℃、33-37℃的恒温箱中，按剂型要求，定期检查有关的稳定性指标，逐项记录结果，及时总结。
2、加速试验法：根据化学动力学的原理，在高温、高湿或强光下进行加速试验，预测制剂在室温条件下稳定性的方法。
(1)常规试验法(经验法)：通常将一定数量的3批制剂于37-40℃，相对温度75%的条件下放置3个月，每月考察1次。
, 百拇医药
(2)经典恒温法：其原理是基于化学动力学理论。
具体实验包括以下步骤：①预试验确立反应制剂稳定性的指标性成分及含量测定方法；②选定4-5个实验加速温度和间隔取样时间，测定不同温度加速试验条件下，不同取样中指标性成分的含量，经lgc-t图解确定为一级反应后，再经线性回归，求出各温度下的反应速度常数K值；③经lgK-1/T图解法，得出25℃时K值；④计算25℃时药物分解10%所需的时间(t0.9)。
3、吸湿加速试验：平衡吸湿量的测定。临界相对湿度值越大，越不易吸湿。
4、光照加速试验：对人工强光源的要求是：①光谱能量分布接近日光；②光照强度大，其照度应远远高于室内日光强度；③光源热效应低，控制被测试制剂的温度在常温范围内。通常采用25盏40W日光灯，紧密排列，能达到1×104lx的照度。镝灯是光稳定性试验较理想的光源，其光谱能量分布接近日光，光照强度可达1×105lx，热效应低。, 百拇医药(倪 健)
一、浓度与反应级数
在制剂稳定性研究中，以药物含量降低10%所需的时间(即t0.9)为有效期，药物含量降低50%所需的时间(即t1/2)为半衰期。一级反应的药物有效期和半衰期计算见以下公式。
t0.9=0.1054/k
t1/2=0.693/k
★二、影响化学反应速度的因素
1、浓度
2、温度
3、pH：液体制剂通常在某一特定的pH范围内比较稳定。
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4、水分
5、光线
★三、药物制剂化学降解的途径
1、水解
(1)酯类药物
(2)酰胺类药物
(3)苷类药物
2、氧化
(1)具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分，易被氧化，如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。(2)含有不饱和碳链的油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应。
3、其他：两个或多个分子的聚合、旋光性药物变旋、同质多晶型药物的晶型转变，酶类、蛋白质等药物的变性，亦是药物产生分解变质的原因。
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第二节
影响中药制剂稳定性的因素与稳定化措施
★一、影响中药制剂稳定性的因素
影响中药制剂稳定性的因素主要有以下原因：①化学方面。由于药物产生水解、氧化、聚合等化学反应，导致药剂变质。使药物含量(或效价)降低，色泽改变，产生气体或其他新的物质；②物理学方面。药剂产生物理性能变化，如乳浊液的乳析和破裂，浸出制剂的浑浊、沉淀，散剂吸湿等，药剂的物理性能改变，同时可以引起化学变化和生物学变化；③生物学方面。药剂产生生物学变化，如受微生物污染，引起发霉、腐败和分解，另外，某些活性酶的作用，还可使成分产生酶解。
(一)处方组成及制备工艺的影响
1、处方组成：pH、溶剂及附加剂
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2、制备工艺
(二)贮藏条件的影响：温度、光线、氧气和金属离子、湿度和水分、包装材料
★二、提高中药制剂稳定性的方法
(一)延缓药物水解的方法
1、调节pH；2、降低温度；3、改变溶剂；4、制成干燥固体
(二)防上药物氧化的方法
1、降低温度；2、避光；3、驱逐氧气；4、添加抗氧剂；5、控制微量金属离子；6、调节pH
(三)制备稳定的衍生物
(四)改进制剂工艺：微型包囊、环糊精包合、剂型固体化、包衣。
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★第三节
中药制剂稳定性的考核方法
中药制剂稳定性考核的方法，一般在制剂处方筛选和制剂工艺研究中多用比较试验法，而对成品则采用留样观察法和加速试验法考核。
1、留样观察法：留样观察法是对制剂成品在通常包装与贮藏条件下，将样品置于室温或分别置放于3-5℃、20-25℃、33-37℃的恒温箱中，按剂型要求，定期检查有关的稳定性指标，逐项记录结果，及时总结。
2、加速试验法：根据化学动力学的原理，在高温、高湿或强光下进行加速试验，预测制剂在室温条件下稳定性的方法。
(1)常规试验法(经验法)：通常将一定数量的3批制剂于37-40℃，相对温度75%的条件下放置3个月，每月考察1次。
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(2)经典恒温法：其原理是基于化学动力学理论。
具体实验包括以下步骤：①预试验确立反应制剂稳定性的指标性成分及含量测定方法；②选定4-5个实验加速温度和间隔取样时间，测定不同温度加速试验条件下，不同取样中指标性成分的含量，经lgc-t图解确定为一级反应后，再经线性回归，求出各温度下的反应速度常数K值；③经lgK-1/T图解法，得出25℃时K值；④计算25℃时药物分解10%所需的时间(t0.9)。
3、吸湿加速试验：平衡吸湿量的测定。临界相对湿度值越大，越不易吸湿。
4、光照加速试验：对人工强光源的要求是：①光谱能量分布接近日光；②光照强度大，其照度应远远高于室内日光强度；③光源热效应低，控制被测试制剂的温度在常温范围内。通常采用25盏40W日光灯，紧密排列，能达到1×104lx的照度。镝灯是光稳定性试验较理想的光源，其光谱能量分布接近日光，光照强度可达1×105lx，热效应低。, 百拇医药(倪 健)