呼吸氟喹诺酮：治疗呼吸道感染的杰出药物
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编者按 社区获得性肺炎(CAP)是一种常见病。1993年加拿大首先制定了CAP指南。美国感染疾病学会在1998年和2000年对CAP指南进行了重新修订，并在2003年12月发布了最新的指南。
该最新指南是否对我国的CAP治疗有指导作用？第一制药(北京)有限公司特邀世界著名感染病学专家Mandekk教授来北京讲学，详细介绍了CAP治疗指南。在我国著名呼吸病学专家刘又宁教授、肖正伦教授的主持下，Mandekk教授还与来自全国的30多名呼吸专家，就CAP最佳治疗、呼吸氟喹诺酮特别是左氧氟沙星(可乐必妥)的应用等展开了热烈讨论。
Lionek A.Mandekk博士是加拿大安大略省McMaster大学医学院的内科学教授和感染疾病学部主任，是多家学会的会员；撰写了与各种感染疾病相关的科学著作140多篇；是10种医学杂志的编委；是加拿大感染疾病学会和加拿大感染疾病基金会的前主席。
Mandekk教授的主要研究领域是肺炎和抗生素。他积极参与美国和加拿大肺炎治疗指南的起草工作，是美国胸科学会****获得性肺炎治疗指南委员会的两位主席之一。
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◆ 美国最新CAP治疗指南 ◆
2003年12月美国感染疾病学会发布的新版指南，建议按照病人分类来选择经验性治疗方案。先将CAP病人分为住院治疗和门诊治疗两大类。在此基础上，将住院治疗的病人分为普通病房、加强监护病房(ICU)和来自老年之家三类；门诊治疗病人分为以往健康、有基础病(慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肾脏病或充血性心力衰竭或恶性肿瘤)、怀疑有吸入和流感以后发生细菌二重感染四类。
以往健康的病人、有基础病的病人和普通病房的病人又细分为近期有或没有用过抗菌药物治疗二类，这一点非常重要(表1)。近期用药史指病人在过去3个月内因治疗任何感染而用过一疗程的抗菌药物。根据近期用药情况，选择推荐药物中另一类未曾用过的药物。例如，近期用过大环内酯类，则要选择非大环内酯类治疗，反之亦然。新指南明确指出CAP可采用氟喹诺酮类做一线治疗，这是2000年版中没有的内容。
, 百拇医药 表1
免疫功能正常成年人中疑为细菌性CAP者的初始经验性治疗
病人
首选治疗方法
门诊病人
既往健康
无近期抗菌药物治疗史
大环内酯类或多西环素
有近期抗菌药物治疗史
呼吸氟喹诺酮或新大环内酯类+大剂量阿莫西林或大剂量阿莫西林/克拉维酸
有合并症
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无近期抗菌药物治疗史
新大环内酯类或呼吸氟喹诺酮
有近期抗菌药物治疗史
呼吸氟喹诺酮或新大环内酯类+β内酰胺类
疑为吸入性感染
阿莫西林/克拉维酸或克林霉素
流感后出现细菌性重叠感染
β内酰胺类或呼吸氟喹诺酮
住院病人
普通病房
无近期抗菌药物治疗史
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呼吸氟喹诺酮或新大环内酯+β内酰胺类
有近期抗菌药物治疗史
新大环内酯+β内酰胺类或呼吸氟喹诺酮
ICU
没有铜绿假单胞菌感染
β内酰胺类+新大环内酯/呼吸氟喹诺酮呼吸氟喹诺酮±克林霉素
没有铜绿假单胞菌感染但对β内酰胺类
过敏
抗铜绿假单胞菌药物+环丙沙星或抗铜绿假单胞菌药物+氨基糖苷类+呼吸氟喹诺酮/大环内酯类
有铜绿假单胞菌感染
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氨曲南+左氧氟沙星或氨曲南+莫西沙星/加替沙星
有铜绿假单胞菌感染，对β内酰胺类过
敏
±氨基糖苷类
老人之家
在老人之家接受治疗
呼吸氟喹诺酮或阿莫西林/克拉维酸+新大环内酯
住院
同内科病房和ICU
ICU病人有一个重要影响因素即铜绿假单胞菌感染。因此，将ICU病人分为有或没有铜绿假单胞菌感染两类。
, http://www.100md.com ◆ CAP的疗效和疗程 ◆
在临床中，我们根据什么判断病人有一个好的疗效呢？虽然做为医师我们都很清楚，但并无统一的标准。但我们可以根据一些参数来判断，有些参数的存在代表了感染的存在，而这些参数的消失表明感染也已经消失。
无论是CAP，还是医院获得性肺炎(HAP)包括呼吸机相关肺炎(VAP)，经验性治疗一般持续1～2周，标准疗程通常为2周。治疗2周，病人不一定会获得更好的疗效，但医师感到这样做更安全、更有把握。实际上过去推荐的长疗程疗法是缺乏循证医学证据的。
在过去几年中，内外科医师都很关注细菌耐药性问题。减少抗菌药物的应用总量，可使耐药性选择压力、耐药率、治疗费用和不良反应发生率都降低，而治疗依从性提高。
减少抗菌药物使用的做法有2种，其一为减少每次用量，其二为使用相同剂量或增加每次用药剂量但缩短疗程。氟喹诺酮类是剂量依赖性药物，因此大剂量使用是一个更好的选择。已经有多项研究显示短疗程大剂量疗法有益。Schrag等报告，在呼吸道感染儿童中，短疗程疗法可降低病人鼻咽部的耐药肺炎链球菌的携带率，提高病人对治疗的依从性。
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另几项研究也支持采用短疗程疗法治疗CAP。Tekkier等报告，大环内酯类药物泰利霉素5天或7天的效果与克拉霉素10天的效果相同。
由Dennesen和Luna等进行的2项研究显示，对于VAP病人，1周的短疗程也许已经足够。VAP是一种死亡率很高的疾病，如果VAP都可以采用7天疗法，那么病情比VAP轻得多的CAP，无疑可以采用5～7天甚至更短的疗程。
◆ 左氧氟沙星大剂量短疗程疗法 ◆
Dunbar报告了一项有关左氧氟沙星大剂量短疗程治疗的结果。这是一项在528例CAP病人中进行的多中心、双盲、随机对照研究，对左氧氟沙星750 mg每天1次静滴序贯口服5天与左氧氟沙星500 mg每天1次静滴序贯口服10天进行比较。在可临床评估的病人中，根据肺炎严重程度(PSI-肺炎严重性指标)分层分析的结果显示，两组之间的疗效相似。在治疗7天内致病菌被清除，感染指标消失。两组临床成功率和细菌清除率都相同。治疗第3天，高剂短程组比常规治疗组有更高比例病人的发热、咳痰和呼吸困难症状缓解。
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氟喹诺酮类(如左氧氟沙星)短疗程大剂量给药的理论基础是：本类药物为浓度依赖性药物，临床疗效与AUC/MIC密切相关，增加左氧氟沙星用药剂量可以提高肺上皮衬液中的药物浓度(该药物浓度与肺部感染的疗效相关)；增加左氧氟沙星用药剂量，可以使杀菌作用更快和更彻底。
总之，氟喹诺酮类的PK/PD特点十分适合短疗程疗法，左氧氟沙星的体外、动物、人体研究的资料都支持采用这种疗法，VAP的研究资料也支持短疗程疗法。
治疗后3天的症状消失率
◆ 问题讨论 ◆
问题1：什么情况下要更需考虑铜绿假单胞菌感染？治疗这类感染时要注意什么问题？
答：下列情况下需要考虑铜绿假单胞菌感染：严重肺部器质性疾病；近期应用广谱抗菌药；住院时间较长，特别是ICU；使用激素等。
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过去很多医师用氨基糖苷类单药治疗铜绿假单胞菌感染，这种做法缺乏可靠证据。北美的指南建议，决不单一采用氨基糖苷类来治疗肺部革兰阴性菌感染。原因有两个。第一，与氟喹诺酮类和大环内酯类药物相反，氨基糖苷类在肺部感染组织中的药物浓度很低；第二，在肺部感染时，肺组织中的pH是降低的，而氨基糖苷类在酸性环境下药效显著降低。
联用左氧氟沙星的疗效要高于其他联合疗法。左氧氟沙星最近已获FDA批准，不仅用于治疗院内获得性肺炎，而且获准用于治疗铜绿假单胞菌肺炎，批准剂量是750 mg每天1次。
问题2：左氧氟沙星500 mg～750 mg治疗在安全性方面是否有问题？
答：与小剂量治疗相比，未发现安全性方面问题。大剂量给药时只需减慢滴速即可。左氧氟沙星是目前使用最多的氟喹诺酮。至今已有3亿多张处方，疗效和安全性都很好。
问题3：短程大量疗法从疗效和经济学角度看都很好。但在临床中，经过5～7天治疗后，症状已好转，但胸片表现没好转，甚至还发展，这种情况如何处理？
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答：一些研究已经显示，年龄在65岁以上，吸烟和糖尿病，特别是铜绿假单胞菌肺炎的病人，肺部X线表现的改善可能需要很长时间，甚至要1个月以后，我们没有必要频繁进行X线检查，只要临床表现好转，就可以让病人出院，过1～2周后再复查X线。但如果胸片有恶化，则需及时处理。
问题4：左氧氟沙星在我国的用量很多为200 mg～300 mg每天2次，有没有必要按照体重调整剂量？
答：氟喹诺酮类是剂量依赖性药物，药效与给药浓度相关，没有必要每天给药2次。200 mg～300 mg每天2次这种给药方法没有循征医学依据。美国FDA在批准药物使用适应证时必须有严格的循征医学依据，只批准了500 mg或750 mg每天1次的疗法。中国人体重似乎与西方人相差不大，没有必要按体重调整剂量。我所在的加拿大也有很多亚裔移民，我们并没有根据体重调整剂量，也未发现不良反应的增加。
问题5：美国和加拿大的指南中把大环内酯类作为门诊CAP治疗的首选。但在中国，肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率超过70%，并且我国的耐药基因型多为高耐型，最近我们分离出erm基因，提示细菌高度耐药。针对中国的实际情况，对于门诊治疗的轻症CAP，是否还可以首选大环内酯类药物？
答：首先各国的指南只对自己国家的情况才合适，美国和加拿大的耐药率只有20%多，且多为低度耐药，MIC在64 mg/L以下，考虑到大环内酯类组织内的高浓度，我们仍然推荐使用本类药物治疗门诊轻症病人。但针对中国自已的耐药谱，肯定应制定符合国情的指南，其他国家的指南不一定合适。如果中国的肺炎链球菌对大环内酯类高度耐药，MIC在128 mg/L以上，这应该是一个严重的问题，目前已有一些治疗失败的报道。在这种情况下可以选用其他类的药物，比如呼吸氟喹诺酮或酮内酯类，但后者目前还没有太多的证据。相信随机对照临床试验会对这个问题有一个合理的答案。
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