艾滋病的高效抗逆转录病毒疗法及其毒副作用
艾滋病的肆虐给人类社会带来莫大的恐慌，经过多年的努力，何大—先生发明的“鸡尾酒疗法”为人类与艾滋病对抗的历史写下了光辉的—页。“鸡尾酒疗法”虽不能彻底根除病人体内的艾滋病病毒，但可有效地控制病毒复制、扩散，延缓病毒感染者发病时间和延长病人生命。这一方法为艾滋病病人的治疗赢得了时间，也为人们以后制定抗艾滋病病毒的治疗方案指引了方向。临床上，早期主要选用核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂药物作为“鸡尾酒疗法”的配方。近年来，随着非核苷类逆转录酶抑制剂药物的面市，医生们常用这类药物取代蛋白酶抑制剂用于组合治疗。高效抗逆转录病毒疗法又称抗艾滋病病毒联合疗法，系指两种或两种以上逆转录酶抑制剂，与一种或一种以上蛋白酶抑制剂联合应用，以抑制艾滋病病毒在人体内的复制。
到目前为止，对于艾滋病的治疗还仅是一类综合疗法，包括抗艾滋病病毒、抗机会感染、抗继发性肿瘤以及对症治疗。随着高效抗逆转录病毒疗法的不断推广应用，其毒副作用也越来越为人们所发现。
高效抗逆转录病毒疗法的药物
, 百拇医药
核苷类逆转录酶抑制剂：通过阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先进入被感染的细胞，然后磷酸化形成具有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物，竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶，可导致未成熟的DNA链合成终结，从而病毒复制受到抑制。
非核苷类逆转录酶抑制剂：具体作用机制是通过与酶活性点附近的P66疏水区结合而抑制逆转录酶。
蛋白酶抑制剂：是基于肽类的化合物，它们或竞争性抑制蛋白酶活性或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂。这类药物能抑制蛋白酶的活性，其主要作用于艾滋病病毒复制的最后阶段，由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。
药物组合方案
目前，药物组合方案可分为三类：基于蛋白酶抑制剂的高效抗逆转录病毒疗法；基于非核苷类逆转录酶抑制剂的高效抗逆转录病毒疗法；由三个核苷类逆转录酶抑制剂组成的高效抗逆转录病毒疗法。
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毒副作用
应用高效抗逆转录病毒疗法治疗的患者自述会产生如胃痛、恶心、呕吐、腹泻、肌肉酸痛、手脚麻木、头晕、注意力不集中、搔痒等一些难以忍受的症状而被迫间断治疗或终止治疗。除此之外，鉴于临床观察及生化检测还会发现以下副作用。
一、核苷类逆转录酶抑制剂副作用：可通过阻断人类DNA聚合酶3，诱导线粒体毒性，从而引发一系列的毒副作用。
(一)神经、肌肉症状：已知使用这类药物均可导致外周神经炎，其发生率为1%～31%。病人在用药一个月后，往往产生手脚刺痛及烧灼感，行走时更加明显，其毒性产生的机理至今尚未完全搞清。有一家杂志报道了一例米勒·费希尔综合征，是使用这类药物诱导的线粒体毒性所致乳酸血症，而引起的神经肌肉毒性。米勒·费希尔综合征被认为是格林·巴利综合征的变异型，表现为眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失。应用这类药物治疗的艾滋病病毒感染者还会产生一种可逆性肌病。病人平均用药一年后会发生近侧肌肉无力和软弱，肌肉活检显示灶性坏死等病理改变。动物实验提示这类药物有肌细胞线粒体毒性，它阻断氧化磷酸化偶联和呼吸链活性。
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(二)胰腺炎：这类药物可导致胰腺炎的发生率达1%～9%，有胰腺炎病史、进展的艾滋病病毒感染者、酒精中毒者、合并应用能引起胰腺炎的药物者则发生率更高。故在治疗过程中，应结合生化检查，密切观察，防止诱发胰腺炎。
(三)高乳酸血症：虽不多见，但死亡率极高，即高达50%。这一并发症起病急骤，在有厌食、恶心、呕吐等表现的基础上，出现严重的代谢性酸中毒，会导致突发性死亡。高乳酸血症与mtDNA/nD?鄄NA的比率降低显著相关。
(四)贫血和中性粒细胞减少等严重副作用：核苷类逆转录酶抑制剂对骨髓的损害会引起贫血和中性粒细胞减少等严重毒副作用。结果对很多患者来说需要输血、减少剂量或停止用药。
(五)过敏反应：在应用核苷类逆转录酶抑制剂中，大约有2%～3%的病人可能发生严重的过敏反应。病人出现非特异性皮疹、斑丘疹或荨麻疹；部分病人无皮疹，但曾有发生过敏致死的报道。
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二、非核苷类逆转录酶抑制剂药物副作用：
(一)皮疹：非核苷类逆转录酶抑制剂药物可导致严重的皮疹，其发生率分别为5%～18%，严重时有水疱、结膜炎、水肿、关节痛、渗出性红斑综合征等。
(二)肝毒性：是采用高效抗逆转录病毒疗法病人易产生的一种严重并发症。应用非核苷类逆转录酶抑制剂治疗艾滋病病毒感染的过程中，肝脏转氨酶升高较常见，合并乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染的病人，这种风险则更不能忽视。当肝功能中重度损伤时，应停止用药，肝功能恢复正常时可重新用药，但是再次发生肝炎则不能用药。
除上述两点之外，还有研究发现，这类药物有中枢神经毒性反应，主要有头晕、失眠等。此外，动物实验可致先天性畸形发生。
三、蛋白酶抑制剂副作用：
(一)脂代谢紊乱：是蛋白酶抑制剂多种副作用中最突出且复杂的一个。一般服用蛋白酶抑制剂最早出现的异常症状是，腹部和肩背部的非典型性脂肪堆积，有些病人还会出现乳房增大。而且，这类药物还经常引起病人四肢和臀部的脂肪丢失。临床生化检测发现，病人有胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的显著升高。在一项48例艾滋病病毒感染的受试者研究中表明，应用这类药物后，有75%的患者胆固醇升高、73%的患者甘油三酯升高，而所有的被观察者的低密度脂蛋白都有不同程度的升高。可见这类药物引起脂代谢异常是无可质疑的。而当患者的甘油三酯超过1000ml/dl时则会诱发胰腺炎的发生。目前，有些与此有关的假设，似乎可部分解释其发生机制，主要有以下两点。这类药物可抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白，影响饭后对乳糜微粒的清除，导致高血脂；这类药物可抑制视黄醇向反视黄醇的转化，从而引起脂肪异常积累。而有的研究则认为宿主的因素更为重要，如高龄和较低的前期治疗指数。
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(二)心脑血管疾病：高效抗逆转录病毒疗法引起的代谢失常，尤其是脂代谢失常，大大提高了心脏病的发生几率。高胆固醇、高甘油三酯和高低密度脂蛋白会引起颈动脉内膜的增厚及动脉粥样硬化损害。有研究表明，这类药物还会导致收缩压和舒张压的升高。所有这些因素均会导致有关的继发心肌梗死以及脑血管疾病发生。
(三)溶血性贫血和血友病：这类药物可导致未成熟红细胞的破坏，因此病人会发生溶血性贫血，其常见症状为虚弱、黄疸和酱油尿，特别血友病人使用这类药物，会有29.4%的病人出现出血症状，甚至出现血肿。
(四)骨密度降低：近十几年有陆续报道艾滋病病毒感染者发生骨质疏松、骨质减少和骨坏死的现象。这究竟是艾滋病病毒感染后疾病本身的因素促成的，还是在采用高效抗逆转录病毒疗法治疗过程中的副作用？还没有完全清楚。可是在西班牙的一项对78例艾滋病病毒感染者的腰椎和股骨头的X线吸收测量研究表明，骨密度的丢失与蛋白酶抑制剂的使用、低血浆白蛋白和性别有密切联系。
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(五)肾结石：病人会有少见的肾结石发生，但通常不伴有肾功能不全。
除上述各种药物的毒副作用外，在联合用药过程中，药物间相互作用后出现的毒副作用，往往更加突出，其作用机理更加复杂难以探究。
而耐药性则是采用高效抗逆转录病毒疗法所不可避免的。在美国旧金山，研究者的一项研究结果表明：核苷类逆转录酶抑制剂的耐药率最高为70%、非核甘类逆转录酶抑制剂的耐药率为31%、蛋白酶抑制剂的耐药率为42%。所以，在艾滋病病毒感染者的治疗中，必须根据患者的实际情况采用不同的药物组合，在治疗过程中，一个配方失去效用后往往还可以采用其它的药物组合。
由于目前我们还未找到更适合治疗艾滋病病毒感染的理想药物，所以高效抗逆转录病毒疗法仍是我们抵抗艾滋病病毒的有力武器。随着抗艾滋病病毒化疗药物的应用，毒副作用逐渐被人们认识，在以后的临床实践中我们会逐渐把握，并采取有效措施减轻这些毒副作用。我们作为中西医结合临床及科研工作者，希望将能够使上述疗法与我国传统的中医药相结合，找到一种更好的中西医结合治疗艾滋病病毒感染的方案。找到一种例如：毒副作用小、临床效果好、价格低廉、能在我国大力推广、更能为较贫困的患者所接受的疗法，是我们今后努力的目标。, http://www.100md.com(陆地红 杨克林)
到目前为止，对于艾滋病的治疗还仅是一类综合疗法，包括抗艾滋病病毒、抗机会感染、抗继发性肿瘤以及对症治疗。随着高效抗逆转录病毒疗法的不断推广应用，其毒副作用也越来越为人们所发现。
高效抗逆转录病毒疗法的药物
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核苷类逆转录酶抑制剂：通过阻断病毒RNA基因的逆转录，即阻断病毒的双股DNA的形成，使病毒失去复制的模板。此类药物首先进入被感染的细胞，然后磷酸化形成具有活性的双脱氧核苷三磷酸化合物，竞争性抑制艾滋病病毒逆转录酶，可导致未成熟的DNA链合成终结，从而病毒复制受到抑制。
非核苷类逆转录酶抑制剂：具体作用机制是通过与酶活性点附近的P66疏水区结合而抑制逆转录酶。
蛋白酶抑制剂：是基于肽类的化合物，它们或竞争性抑制蛋白酶活性或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂。这类药物能抑制蛋白酶的活性，其主要作用于艾滋病病毒复制的最后阶段，由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。
药物组合方案
目前，药物组合方案可分为三类：基于蛋白酶抑制剂的高效抗逆转录病毒疗法；基于非核苷类逆转录酶抑制剂的高效抗逆转录病毒疗法；由三个核苷类逆转录酶抑制剂组成的高效抗逆转录病毒疗法。
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毒副作用
应用高效抗逆转录病毒疗法治疗的患者自述会产生如胃痛、恶心、呕吐、腹泻、肌肉酸痛、手脚麻木、头晕、注意力不集中、搔痒等一些难以忍受的症状而被迫间断治疗或终止治疗。除此之外，鉴于临床观察及生化检测还会发现以下副作用。
一、核苷类逆转录酶抑制剂副作用：可通过阻断人类DNA聚合酶3，诱导线粒体毒性，从而引发一系列的毒副作用。
(一)神经、肌肉症状：已知使用这类药物均可导致外周神经炎，其发生率为1%～31%。病人在用药一个月后，往往产生手脚刺痛及烧灼感，行走时更加明显，其毒性产生的机理至今尚未完全搞清。有一家杂志报道了一例米勒·费希尔综合征，是使用这类药物诱导的线粒体毒性所致乳酸血症，而引起的神经肌肉毒性。米勒·费希尔综合征被认为是格林·巴利综合征的变异型，表现为眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失。应用这类药物治疗的艾滋病病毒感染者还会产生一种可逆性肌病。病人平均用药一年后会发生近侧肌肉无力和软弱，肌肉活检显示灶性坏死等病理改变。动物实验提示这类药物有肌细胞线粒体毒性，它阻断氧化磷酸化偶联和呼吸链活性。
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(二)胰腺炎：这类药物可导致胰腺炎的发生率达1%～9%，有胰腺炎病史、进展的艾滋病病毒感染者、酒精中毒者、合并应用能引起胰腺炎的药物者则发生率更高。故在治疗过程中，应结合生化检查，密切观察，防止诱发胰腺炎。
(三)高乳酸血症：虽不多见，但死亡率极高，即高达50%。这一并发症起病急骤，在有厌食、恶心、呕吐等表现的基础上，出现严重的代谢性酸中毒，会导致突发性死亡。高乳酸血症与mtDNA/nD?鄄NA的比率降低显著相关。
(四)贫血和中性粒细胞减少等严重副作用：核苷类逆转录酶抑制剂对骨髓的损害会引起贫血和中性粒细胞减少等严重毒副作用。结果对很多患者来说需要输血、减少剂量或停止用药。
(五)过敏反应：在应用核苷类逆转录酶抑制剂中，大约有2%～3%的病人可能发生严重的过敏反应。病人出现非特异性皮疹、斑丘疹或荨麻疹；部分病人无皮疹，但曾有发生过敏致死的报道。
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二、非核苷类逆转录酶抑制剂药物副作用：
(一)皮疹：非核苷类逆转录酶抑制剂药物可导致严重的皮疹，其发生率分别为5%～18%，严重时有水疱、结膜炎、水肿、关节痛、渗出性红斑综合征等。
(二)肝毒性：是采用高效抗逆转录病毒疗法病人易产生的一种严重并发症。应用非核苷类逆转录酶抑制剂治疗艾滋病病毒感染的过程中，肝脏转氨酶升高较常见，合并乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染的病人，这种风险则更不能忽视。当肝功能中重度损伤时，应停止用药，肝功能恢复正常时可重新用药，但是再次发生肝炎则不能用药。
除上述两点之外，还有研究发现，这类药物有中枢神经毒性反应，主要有头晕、失眠等。此外，动物实验可致先天性畸形发生。
三、蛋白酶抑制剂副作用：
(一)脂代谢紊乱：是蛋白酶抑制剂多种副作用中最突出且复杂的一个。一般服用蛋白酶抑制剂最早出现的异常症状是，腹部和肩背部的非典型性脂肪堆积，有些病人还会出现乳房增大。而且，这类药物还经常引起病人四肢和臀部的脂肪丢失。临床生化检测发现，病人有胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的显著升高。在一项48例艾滋病病毒感染的受试者研究中表明，应用这类药物后，有75%的患者胆固醇升高、73%的患者甘油三酯升高，而所有的被观察者的低密度脂蛋白都有不同程度的升高。可见这类药物引起脂代谢异常是无可质疑的。而当患者的甘油三酯超过1000ml/dl时则会诱发胰腺炎的发生。目前，有些与此有关的假设，似乎可部分解释其发生机制，主要有以下两点。这类药物可抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白，影响饭后对乳糜微粒的清除，导致高血脂；这类药物可抑制视黄醇向反视黄醇的转化，从而引起脂肪异常积累。而有的研究则认为宿主的因素更为重要，如高龄和较低的前期治疗指数。
, 百拇医药
(二)心脑血管疾病：高效抗逆转录病毒疗法引起的代谢失常，尤其是脂代谢失常，大大提高了心脏病的发生几率。高胆固醇、高甘油三酯和高低密度脂蛋白会引起颈动脉内膜的增厚及动脉粥样硬化损害。有研究表明，这类药物还会导致收缩压和舒张压的升高。所有这些因素均会导致有关的继发心肌梗死以及脑血管疾病发生。
(三)溶血性贫血和血友病：这类药物可导致未成熟红细胞的破坏，因此病人会发生溶血性贫血，其常见症状为虚弱、黄疸和酱油尿，特别血友病人使用这类药物，会有29.4%的病人出现出血症状，甚至出现血肿。
(四)骨密度降低：近十几年有陆续报道艾滋病病毒感染者发生骨质疏松、骨质减少和骨坏死的现象。这究竟是艾滋病病毒感染后疾病本身的因素促成的，还是在采用高效抗逆转录病毒疗法治疗过程中的副作用？还没有完全清楚。可是在西班牙的一项对78例艾滋病病毒感染者的腰椎和股骨头的X线吸收测量研究表明，骨密度的丢失与蛋白酶抑制剂的使用、低血浆白蛋白和性别有密切联系。
, http://www.100md.com
(五)肾结石：病人会有少见的肾结石发生，但通常不伴有肾功能不全。
除上述各种药物的毒副作用外，在联合用药过程中，药物间相互作用后出现的毒副作用，往往更加突出，其作用机理更加复杂难以探究。
而耐药性则是采用高效抗逆转录病毒疗法所不可避免的。在美国旧金山，研究者的一项研究结果表明：核苷类逆转录酶抑制剂的耐药率最高为70%、非核甘类逆转录酶抑制剂的耐药率为31%、蛋白酶抑制剂的耐药率为42%。所以，在艾滋病病毒感染者的治疗中，必须根据患者的实际情况采用不同的药物组合，在治疗过程中，一个配方失去效用后往往还可以采用其它的药物组合。
由于目前我们还未找到更适合治疗艾滋病病毒感染的理想药物，所以高效抗逆转录病毒疗法仍是我们抵抗艾滋病病毒的有力武器。随着抗艾滋病病毒化疗药物的应用，毒副作用逐渐被人们认识，在以后的临床实践中我们会逐渐把握，并采取有效措施减轻这些毒副作用。我们作为中西医结合临床及科研工作者，希望将能够使上述疗法与我国传统的中医药相结合，找到一种更好的中西医结合治疗艾滋病病毒感染的方案。找到一种例如：毒副作用小、临床效果好、价格低廉、能在我国大力推广、更能为较贫困的患者所接受的疗法，是我们今后努力的目标。, http://www.100md.com(陆地红 杨克林)
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