磷调素的研究进展
磷的生理作用和代谢
磷和磷离子在调节细胞代谢与保持骨骼的完整性中，起重要作用。磷离子参与了细胞信号传导、核酸及磷脂的组成和代谢。羟磷灰石是骨骼里的重要成分，当细胞外液和血清磷浓度降低时，类骨质的矿化就会发生障碍。正常人每天每公斤体重吸收大约20mg的磷。粪便中每天每公斤体重排泄大约7mg磷，尿中每天每公斤体重排泄大约13mg磷。而人食入的磷，主要在十二指肠、空肠和回肠吸收。位于肠道刷状缘的钠——磷转运复合体介导了磷的吸收。血清中的无机磷绝大部分在肾近端小管与钠一起被重吸收，远端肾小管很少重吸收。肾近端小管刷状缘的钠-磷转运复合体介导了磷吸收。一些生理刺激因子，如甲状旁腺激素通过改变刷状缘中钠——磷转运复合体的数量来影响肾小管磷吸收。磷调素也在磷的代谢中起一定的调节作用。
磷调素类物质及其生理意义
磷调素主要包括成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4等。正常人体内也存在成纤维细胞生长因子23。有一项试验测定了42例正常人的血清成纤维细胞生长因子23水平，其浓度在5RU/ml～210RU/ml,平均13RU/ml。研究还发现，终末期肾病患者血清成纤维细胞生长因子23水平有不同程度的增高。这提示，成纤维细胞生长因子23可通过促进尿磷排泄而降低血磷水平。实际上，除了磷调素、甲状旁腺激素和降钙素等主要调节磷的物质外，表皮生长因子、多巴胺、甲状腺激素和糖皮质激素也有排尿磷的作用。这些调节磷的物质还有调节胃肠道、骨骼和甲状旁腺的作用。人们已发现，除了成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4之外，14-3-3蛋白家族也有降低血磷的作用。但现在很难确定是否应将所有上述物质都作为磷调素。因此，确定一个公认的磷调素定义非常必要。
, http://www.100md.com
如前所述，磷参与核酸及磷脂的合成、能量的储存、调节蛋白活性和骨骼矿化的过程等。肾脏病患者的高血磷是血管钙化的主要原因之一，而低血磷又会影响骨骼的矿化。因此，体内磷调节非常重要。血磷浓度波动在一个较宽的范围，这是多种激素共同作用的结果，其中，磷调素参与可能起了一定的作用。磷调素的参与，既保证机体血磷水平的正常，又使血磷水平能根据机体需要灵活波动。
关于成纤维细胞生长因子23的研究
在 X-连锁低磷血症性佝偻病患者中，研究者发现了一种内源性蛋白酶PHEX的基因缺陷导致某种因子升高。研究者设想，由于蛋白酶PHEX可降解这种因子，X-连锁低磷血症性佝偻病患者缺乏蛋白酶PHEX而使此因子过度表达，最终导致疾病的发生。这种因子可能是某种磷调素。
另一项研究应用定位克隆方法，在4个常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病家族中发现有3个成纤维细胞生长因子23基因的误义突变。由于常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病患者成纤维细胞生长因子23基因突变，氨基端第179个，精氨酸被谷氨酰胺替代，使成纤维细胞生长因子23蛋白对蛋白酶PHEX的降解作用发生抵抗，故造成纤维细胞生长因子23过度增加。
, 百拇医药
为了分析肿瘤引起的骨软化中过多表达的基因，有研究者将这些基因与那些组织学上类似的肿瘤表达的基因相比较。结果发现，在骨软化患者中，有几百个基因大量表达，包括编码分泌蛋白、膜周蛋白和膜内蛋白的基因。通过对这些候选基因的阵列分析证实，编码成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4的基因过度表达。随后的研究又发现，肿瘤引起的骨软化患者，其肿瘤中的成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4表达比对照组肿瘤患者多。还有研究也显示，肿瘤引起的骨软化患者过度表达成纤维细胞生长因子23。肿瘤引起的骨软化患者产生过多成纤维细胞生长因子23、常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病患者成纤维细胞生长因子23基因突变，都表明了成纤维细胞生长因子23可能是肾性失磷的原因之一。
国外研究者将合成的重组成纤维细胞生长因子23注射到小鼠体内，则小鼠的尿磷明显增加，同时血磷水平下降。研究者还发现：来源于过多表达成纤维细胞生长因子23细胞的肿瘤，能导致裸鼠的骨软化。对肾小管上皮细胞研究显示，成纤维细胞生长因子23能抑制钠依赖的磷转运过程，而且不影响葡萄糖-丙氨酸转运和硫酸盐转运，表明成纤维细胞生长因子23具有特异性的抑制肾小管重吸收磷的作用。将中国大田鼠卵巢成纤维细胞生长因子23细胞植入无胸腺的裸鼠后，裸鼠会发生严重的低磷血症、骨软化。上述结果都表明，成纤维细胞生长因子23具有许多磷调素的特性。
, 百拇医药
关于FRIZZLED相关蛋白4的研究
成纤维细胞生长因子23，并不是有提高尿磷作用的惟一物质。在发现成纤维细胞生长因子23后不久，研究者又发现了在肿瘤引起的骨软化患者中，其FRIZZLED相关蛋白4也过多表达，因此认为，这也可能是一种磷调素。纯化的FRIZZLED相关蛋白4可抑制培养的负鼠肾脏细胞的磷转运。肿瘤引起的骨软化患者所出现相关严重肾脏失磷，可能由成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4这两种蛋白过度表达引起。研究者已发现，FRIZZLED相关蛋白4蛋白在肿瘤和高度增生的组织中表达水平增高，而且高磷能够导致培养基中软骨细胞的凋亡。同时，研究者还发现，FRIZZLED相关蛋白4可直接抑制肾脏摄取磷，但尚不清楚FRIZZLED相关蛋白4是否抑制软骨细胞和成骨细胞摄取磷。
尽管FRIZZLED相关蛋白4蛋白可以单独引起磷代谢紊乱，但有可能成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4功能是相关的。FRIZZLED相关蛋白4的广泛表达提示了，它在调控磷转运中充当自分泌或旁分泌因子，而且它在肿瘤组织中过度表达也会影响磷代谢。
总之，通过对肿瘤引起的骨软化、 X-连锁低磷血症性佝偻病、常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病患者的研究，加深了我们对人体磷调节的理解：成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4等作为磷调素，促使了这些患者症状的发生。在肿瘤引起的骨软化患者中，产生了过多的成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4；而在常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病患者中，成纤维细胞生长因子23对蛋白酶的分解作用产生了抵抗。
磷调素是一组新近发现的主要调节磷的分泌因子。成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4无论在体内、体外都抑制了磷的转运和重吸收。随着研究的深入，我们将会对磷调素有更多的了解。这类物质将可能为慢性肾功能衰竭患者的高磷血症提供新治疗途径。, 百拇医药(李峻岭)
磷和磷离子在调节细胞代谢与保持骨骼的完整性中，起重要作用。磷离子参与了细胞信号传导、核酸及磷脂的组成和代谢。羟磷灰石是骨骼里的重要成分，当细胞外液和血清磷浓度降低时，类骨质的矿化就会发生障碍。正常人每天每公斤体重吸收大约20mg的磷。粪便中每天每公斤体重排泄大约7mg磷，尿中每天每公斤体重排泄大约13mg磷。而人食入的磷，主要在十二指肠、空肠和回肠吸收。位于肠道刷状缘的钠——磷转运复合体介导了磷的吸收。血清中的无机磷绝大部分在肾近端小管与钠一起被重吸收，远端肾小管很少重吸收。肾近端小管刷状缘的钠-磷转运复合体介导了磷吸收。一些生理刺激因子，如甲状旁腺激素通过改变刷状缘中钠——磷转运复合体的数量来影响肾小管磷吸收。磷调素也在磷的代谢中起一定的调节作用。
磷调素类物质及其生理意义
磷调素主要包括成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4等。正常人体内也存在成纤维细胞生长因子23。有一项试验测定了42例正常人的血清成纤维细胞生长因子23水平，其浓度在5RU/ml～210RU/ml,平均13RU/ml。研究还发现，终末期肾病患者血清成纤维细胞生长因子23水平有不同程度的增高。这提示，成纤维细胞生长因子23可通过促进尿磷排泄而降低血磷水平。实际上，除了磷调素、甲状旁腺激素和降钙素等主要调节磷的物质外，表皮生长因子、多巴胺、甲状腺激素和糖皮质激素也有排尿磷的作用。这些调节磷的物质还有调节胃肠道、骨骼和甲状旁腺的作用。人们已发现，除了成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4之外，14-3-3蛋白家族也有降低血磷的作用。但现在很难确定是否应将所有上述物质都作为磷调素。因此，确定一个公认的磷调素定义非常必要。
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如前所述，磷参与核酸及磷脂的合成、能量的储存、调节蛋白活性和骨骼矿化的过程等。肾脏病患者的高血磷是血管钙化的主要原因之一，而低血磷又会影响骨骼的矿化。因此，体内磷调节非常重要。血磷浓度波动在一个较宽的范围，这是多种激素共同作用的结果，其中，磷调素参与可能起了一定的作用。磷调素的参与，既保证机体血磷水平的正常，又使血磷水平能根据机体需要灵活波动。
关于成纤维细胞生长因子23的研究
在 X-连锁低磷血症性佝偻病患者中，研究者发现了一种内源性蛋白酶PHEX的基因缺陷导致某种因子升高。研究者设想，由于蛋白酶PHEX可降解这种因子，X-连锁低磷血症性佝偻病患者缺乏蛋白酶PHEX而使此因子过度表达，最终导致疾病的发生。这种因子可能是某种磷调素。
另一项研究应用定位克隆方法，在4个常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病家族中发现有3个成纤维细胞生长因子23基因的误义突变。由于常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病患者成纤维细胞生长因子23基因突变，氨基端第179个，精氨酸被谷氨酰胺替代，使成纤维细胞生长因子23蛋白对蛋白酶PHEX的降解作用发生抵抗，故造成纤维细胞生长因子23过度增加。
, 百拇医药
为了分析肿瘤引起的骨软化中过多表达的基因，有研究者将这些基因与那些组织学上类似的肿瘤表达的基因相比较。结果发现，在骨软化患者中，有几百个基因大量表达，包括编码分泌蛋白、膜周蛋白和膜内蛋白的基因。通过对这些候选基因的阵列分析证实，编码成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4的基因过度表达。随后的研究又发现，肿瘤引起的骨软化患者，其肿瘤中的成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4表达比对照组肿瘤患者多。还有研究也显示，肿瘤引起的骨软化患者过度表达成纤维细胞生长因子23。肿瘤引起的骨软化患者产生过多成纤维细胞生长因子23、常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病患者成纤维细胞生长因子23基因突变，都表明了成纤维细胞生长因子23可能是肾性失磷的原因之一。
国外研究者将合成的重组成纤维细胞生长因子23注射到小鼠体内，则小鼠的尿磷明显增加，同时血磷水平下降。研究者还发现：来源于过多表达成纤维细胞生长因子23细胞的肿瘤，能导致裸鼠的骨软化。对肾小管上皮细胞研究显示，成纤维细胞生长因子23能抑制钠依赖的磷转运过程，而且不影响葡萄糖-丙氨酸转运和硫酸盐转运，表明成纤维细胞生长因子23具有特异性的抑制肾小管重吸收磷的作用。将中国大田鼠卵巢成纤维细胞生长因子23细胞植入无胸腺的裸鼠后，裸鼠会发生严重的低磷血症、骨软化。上述结果都表明，成纤维细胞生长因子23具有许多磷调素的特性。
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关于FRIZZLED相关蛋白4的研究
成纤维细胞生长因子23，并不是有提高尿磷作用的惟一物质。在发现成纤维细胞生长因子23后不久，研究者又发现了在肿瘤引起的骨软化患者中，其FRIZZLED相关蛋白4也过多表达，因此认为，这也可能是一种磷调素。纯化的FRIZZLED相关蛋白4可抑制培养的负鼠肾脏细胞的磷转运。肿瘤引起的骨软化患者所出现相关严重肾脏失磷，可能由成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4这两种蛋白过度表达引起。研究者已发现，FRIZZLED相关蛋白4蛋白在肿瘤和高度增生的组织中表达水平增高，而且高磷能够导致培养基中软骨细胞的凋亡。同时，研究者还发现，FRIZZLED相关蛋白4可直接抑制肾脏摄取磷，但尚不清楚FRIZZLED相关蛋白4是否抑制软骨细胞和成骨细胞摄取磷。
尽管FRIZZLED相关蛋白4蛋白可以单独引起磷代谢紊乱，但有可能成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4功能是相关的。FRIZZLED相关蛋白4的广泛表达提示了，它在调控磷转运中充当自分泌或旁分泌因子，而且它在肿瘤组织中过度表达也会影响磷代谢。
总之，通过对肿瘤引起的骨软化、 X-连锁低磷血症性佝偻病、常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病患者的研究，加深了我们对人体磷调节的理解：成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4等作为磷调素，促使了这些患者症状的发生。在肿瘤引起的骨软化患者中，产生了过多的成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4；而在常染色体显性遗传低磷血症性佝偻病患者中，成纤维细胞生长因子23对蛋白酶的分解作用产生了抵抗。
磷调素是一组新近发现的主要调节磷的分泌因子。成纤维细胞生长因子23和FRIZZLED相关蛋白4无论在体内、体外都抑制了磷的转运和重吸收。随着研究的深入，我们将会对磷调素有更多的了解。这类物质将可能为慢性肾功能衰竭患者的高磷血症提供新治疗途径。, 百拇医药(李峻岭)