RENAAL亚组研究显示氯沙坦可保护亚洲2型糖尿病肾病患者的肾功能
在许多亚洲发达地区，目前接受肾脏替代治疗血液净化和肾移植的患者中40%患糖尿病，尤其是2型糖尿病。这表明亚洲人群易患糖尿病肾病，或传统治疗对该人群不够安全。尽管血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)表现出潜在的心肾保护作用，但亚洲患者对ACEI耐受性差，其主要原因是咳嗽(发生率为30%～50%)。
RENAAL研究比较了1513例2型糖尿病伴临床蛋白尿患者使用氯沙坦加传统抗高血压治疗和安慰剂加传统抗高血压治疗的疗效。结果显示，氯沙坦对2型糖尿病肾病患者有显著的肾脏保护作用。
RENAAL研究目的
亚洲可能将拥有数量最多的糖尿病肾病高危人群。用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(科素亚)进行的RENAAL研究显示，非胰岛素依赖型糖尿病患者主要复合终点事件(血浆肌酐水平翻倍、终末期肾病或所有原因的死亡)减少的患者中有17%为亚洲人。RENAAL研究第一次对患2型糖尿病肾病亚洲人群的特征进行随机、密切的随访。在亚组分析中，对亚洲人群的特点、治疗反应和依从性进行了研究。此外，还用预分类的基线辅助变量方法，单变量、多变量地分析该人群肾脏终点事件的基础危险预测因子。
, http://www.100md.com
RENAAL研究设计和方法
RENAAL是一项多中心、双盲、随机，安慰剂对照的研究。在这项多人种研究中，252例为亚洲患者，多数居住在亚洲(220例)，其余32例患者居住在世界各地。将31～70岁的糖尿病肾病患者(有两种情况：尿白蛋白与肌酐浓度之比≥300 mg/g；肌酐或尿蛋白排泄率≥0.5 g/天)和血清肌酐水平为115～265 μmok/L体重>60 Kg的男性肌酐水平为133～265 μmok/L纳入本亚组研究中，平均随访3.2年。亚组中超过70%的患者使用双氢吡啶类钙通道阻滞剂，34.5%使用利尿剂；在氯沙坦组，27%的患者接受氯沙坦50mg/日，71%接受氯沙坦100 mg/日。所有入选患者中断ACEI和其他血管紧张素II受体拮抗剂治疗。基础危险预测因子用预分类辅助变量变量指年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟史、是否使用胰岛素、收缩压、舒张压、血清肌酐值、估算肾小球滤过率、蛋白尿、血清白蛋白水平、总胆固醇、载脂蛋白(a)、血清甘油三酯、血钙、血红蛋白、血清尿酸、白细胞计数和是否使用二氢吡啶类钙通道阻断剂，P值<0.05为有意义的Cox比例风险模型进行分析。
, 百拇医药
RENAAL研究结果
在RENAAL研究期间，氯沙坦治疗组的血压从152/82下降到140/73 mmHg，而安慰剂组从152/83下降到144/74 mmHg(P值未达统计学意义)。
亚洲人群RENAAL研究结果显示，氯沙坦可使主要复合终点的危险降低35%P＝0.02。此外，氯沙坦将肾脏终点如终末期肾病(ESRD)或血清肌酐值翻倍的危险降低36%P＝0.034。在减少ESRD和ESRD或死亡复合结果危险方面虽有差异，但无统计学意义。
约30%的亚洲患者(78例)发生心血管事件；因心衰而住院常见(约13%，33例)。另外，约8%的亚洲患者死于心血管事件。氯沙坦治疗对心血管主要终点发病率和死亡率无明显治疗作用。
氯沙坦使蛋白尿(数据来源于清晨尿白蛋白与肌酐浓度比值)减少47%(<0.001)，肾功能减退减少30.7%(P＝0.074)。
, 百拇医药
亚洲患者中，氯沙坦组治疗中断比例低于安慰剂组(氯沙坦组为28%，安慰剂组为43%)。在主要终点事件发生前，氯沙坦组中断治疗的患者少(氯沙坦组为10.3%，而安慰剂组为17.8%，P＝0.089)。治疗依从性好的定义是服完超过80%或更多的药物，通过计药片数的方法判定。亚洲患者的依从性为87.3%，平均服药时间为2.9年。导致亚洲患者治疗中断最常见的不良反应为ESRD(9例)，肾功能不全(8例)，充血性心力衰竭(4例)，心肌梗死(3例)和脑梗死(2例)。氯沙坦与安慰剂组相比，咳嗽的发生率无明显增加(氯沙坦组为22.2%，安慰剂组为20.0%，P值无统计学差异)。
RENAAL亚洲人群中肾脏结果的基础危险预测因子
通过单因素分析，最强的肾脏危险基础预测因子是蛋白尿，血清白蛋白，血清钙，血红蛋白，载脂蛋白(a)，血清肌酐和估算肾小球滤过率。
通过这些，我们构建了多变量COX比例危险模型，显示基础蛋白尿和血红蛋白既是主要复合终点(血清肌酐值翻倍，ESRD或死亡)也是肾脏复合终点(血清肌酐值翻倍，ESRD)和单独ESRD的强预测因子。另外三个基线变量——血清钙、年龄(每10年)和血清肌酐水平与ESRD危险密切相关。
, 百拇医药
讨 论
目前，对最佳血压控制可以保护诸如糖尿病和/或高血压等高危险患者肾脏功能的重要性已达成共识。鉴于血管紧张素对血液动力学和细胞生长的有害作用，很多证据表明阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统具有除降压作用以外的器官保护作用。RENAAL研究和厄贝沙坦糖尿病肾病试验都证实了血管紧张素II受体拮抗剂对2型糖尿病肾病患者具有肾脏保护作用。RENAAL研究显示，氯沙坦可有效降低亚洲人群发展为主要复合终点的危险。尽管RENAAL研究并未发现氯沙坦的治疗效果和人种之间存在相互作用的关系，但氯沙坦在亚洲人群的治疗作用和RENAAL的主要研究结果一致，这将进一步支持特异性阻断血管紧张素II不但能够降低血压，还能延缓亚洲2型糖尿病肾病患者的肾功能减退。氯沙坦组和安慰剂组在次要终点心血管发病率和死亡率方面没有差异，这可能与亚洲人群总的心血管事件的发生率低有关。
有报道提示，亚洲糖尿病人群肾脏并发症的发生危险增加。近来从厄贝沙坦糖尿病肾病试验中得出的数据也显示，钙通道阻滞剂不是治疗2型糖尿病肾病伴高血压患者的最佳药物，尽管双氢吡啶类钙通道阻滞剂在亚洲的使用非常普遍。同时使用氯沙坦的患者则可从中得到很大益处。因此，除了有效控制血压外，在亚洲人群中充分阻断血管紧张素II的作用将成为一个强调重点。
, 百拇医药
RENAAL研究中亚洲患者治疗中断率比其他亚组都低。这应部分归功于该患者群对氯沙坦的耐受性好，氯沙坦组咳嗽的发生率同安慰剂组相似。亚洲患者对氯沙坦治疗的坚持有潜在的社会经济学影响，因为，在未来20年中亚洲2型糖尿病的发病率将增加。据预测，亚洲健康保健部门因ESRD产生的医疗费用将大大增加，可能增加社会的经济负担。据估算，每例患者接受氯沙坦治疗3.5年，可能在一定程度上减少该地区2型糖尿病肾病的治疗费用3522美元。在某些肾脏替代治疗并不发达的地区，通过氯沙坦治疗延缓ESRD进展，对患者的生存极为重要。
在最近post hoc RENAAL数据分析中，下列肾脏终点(血清肌酐值翻倍，ESRD)的危险因子被列出：蛋白尿，血清肌酐水平，低血清白蛋白，低血红蛋白。在亚洲人群中，蛋白尿和血红蛋白也被认为是相同肾脏终点的危险预测因子。低血红蛋白和肾脏终点的关系需要进一步证实。低血红蛋白可能是肾功能不全更敏感的标志，可能由于相对高的α和β型地中海贫血(据报道亚洲人发病率为6%～8%)。可能通过增加氧化压力和铁超负荷对组织功能产生不良影响。所以地中海贫血的患者尤其是输血过多、胰岛素抵抗的患者患糖尿病肾病的危险增加。最近发现地中海贫血是妊娠糖尿病的一个危险因子，与中国妇女铁过量有关。
, 百拇医药
尽管post hoc分析在本质上有其局限性，但我们的研究结果显示，氯沙坦治疗可以明显降低亚洲2型糖尿病肾病患者发展为主要复合终点如血清肌酐值翻倍，ESRD和所有原因死亡的危险。此外，氯沙坦可以减少蛋白尿和延缓肾脏疾病进展，患者的耐受性好，咳嗽副作用的发生率同安慰剂组相似。RENAAL研究还发现，亚洲人群基线蛋白尿和血红蛋白是肾脏终点有显著意义的预测因子。基于亚洲糖尿病流行病学调查数据，我们目前的研究结果进一步强化了健康保健对于亚洲人群的重要性。
RENAAL亚组分析结论
氯沙坦治疗对亚洲人群2型糖尿病肾病患者有显著的肾脏保护作用，且耐受性好。基础蛋白尿和血红蛋白水平是肾脏终点强有力的预测因子。
(Diabetes Care 2004,27:874-879), 百拇医药(复旦大学附属华山医院肾病科忻菁 译)
RENAAL研究比较了1513例2型糖尿病伴临床蛋白尿患者使用氯沙坦加传统抗高血压治疗和安慰剂加传统抗高血压治疗的疗效。结果显示，氯沙坦对2型糖尿病肾病患者有显著的肾脏保护作用。
RENAAL研究目的
亚洲可能将拥有数量最多的糖尿病肾病高危人群。用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦(科素亚)进行的RENAAL研究显示，非胰岛素依赖型糖尿病患者主要复合终点事件(血浆肌酐水平翻倍、终末期肾病或所有原因的死亡)减少的患者中有17%为亚洲人。RENAAL研究第一次对患2型糖尿病肾病亚洲人群的特征进行随机、密切的随访。在亚组分析中，对亚洲人群的特点、治疗反应和依从性进行了研究。此外，还用预分类的基线辅助变量方法，单变量、多变量地分析该人群肾脏终点事件的基础危险预测因子。
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RENAAL研究设计和方法
RENAAL是一项多中心、双盲、随机，安慰剂对照的研究。在这项多人种研究中，252例为亚洲患者，多数居住在亚洲(220例)，其余32例患者居住在世界各地。将31～70岁的糖尿病肾病患者(有两种情况：尿白蛋白与肌酐浓度之比≥300 mg/g；肌酐或尿蛋白排泄率≥0.5 g/天)和血清肌酐水平为115～265 μmok/L体重>60 Kg的男性肌酐水平为133～265 μmok/L纳入本亚组研究中，平均随访3.2年。亚组中超过70%的患者使用双氢吡啶类钙通道阻滞剂，34.5%使用利尿剂；在氯沙坦组，27%的患者接受氯沙坦50mg/日，71%接受氯沙坦100 mg/日。所有入选患者中断ACEI和其他血管紧张素II受体拮抗剂治疗。基础危险预测因子用预分类辅助变量变量指年龄、性别、体质指数(BMI)、吸烟史、是否使用胰岛素、收缩压、舒张压、血清肌酐值、估算肾小球滤过率、蛋白尿、血清白蛋白水平、总胆固醇、载脂蛋白(a)、血清甘油三酯、血钙、血红蛋白、血清尿酸、白细胞计数和是否使用二氢吡啶类钙通道阻断剂，P值<0.05为有意义的Cox比例风险模型进行分析。
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RENAAL研究结果
在RENAAL研究期间，氯沙坦治疗组的血压从152/82下降到140/73 mmHg，而安慰剂组从152/83下降到144/74 mmHg(P值未达统计学意义)。
亚洲人群RENAAL研究结果显示，氯沙坦可使主要复合终点的危险降低35%P＝0.02。此外，氯沙坦将肾脏终点如终末期肾病(ESRD)或血清肌酐值翻倍的危险降低36%P＝0.034。在减少ESRD和ESRD或死亡复合结果危险方面虽有差异，但无统计学意义。
约30%的亚洲患者(78例)发生心血管事件；因心衰而住院常见(约13%，33例)。另外，约8%的亚洲患者死于心血管事件。氯沙坦治疗对心血管主要终点发病率和死亡率无明显治疗作用。
氯沙坦使蛋白尿(数据来源于清晨尿白蛋白与肌酐浓度比值)减少47%(<0.001)，肾功能减退减少30.7%(P＝0.074)。
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亚洲患者中，氯沙坦组治疗中断比例低于安慰剂组(氯沙坦组为28%，安慰剂组为43%)。在主要终点事件发生前，氯沙坦组中断治疗的患者少(氯沙坦组为10.3%，而安慰剂组为17.8%，P＝0.089)。治疗依从性好的定义是服完超过80%或更多的药物，通过计药片数的方法判定。亚洲患者的依从性为87.3%，平均服药时间为2.9年。导致亚洲患者治疗中断最常见的不良反应为ESRD(9例)，肾功能不全(8例)，充血性心力衰竭(4例)，心肌梗死(3例)和脑梗死(2例)。氯沙坦与安慰剂组相比，咳嗽的发生率无明显增加(氯沙坦组为22.2%，安慰剂组为20.0%，P值无统计学差异)。
RENAAL亚洲人群中肾脏结果的基础危险预测因子
通过单因素分析，最强的肾脏危险基础预测因子是蛋白尿，血清白蛋白，血清钙，血红蛋白，载脂蛋白(a)，血清肌酐和估算肾小球滤过率。
通过这些，我们构建了多变量COX比例危险模型，显示基础蛋白尿和血红蛋白既是主要复合终点(血清肌酐值翻倍，ESRD或死亡)也是肾脏复合终点(血清肌酐值翻倍，ESRD)和单独ESRD的强预测因子。另外三个基线变量——血清钙、年龄(每10年)和血清肌酐水平与ESRD危险密切相关。
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讨 论
目前，对最佳血压控制可以保护诸如糖尿病和/或高血压等高危险患者肾脏功能的重要性已达成共识。鉴于血管紧张素对血液动力学和细胞生长的有害作用，很多证据表明阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统具有除降压作用以外的器官保护作用。RENAAL研究和厄贝沙坦糖尿病肾病试验都证实了血管紧张素II受体拮抗剂对2型糖尿病肾病患者具有肾脏保护作用。RENAAL研究显示，氯沙坦可有效降低亚洲人群发展为主要复合终点的危险。尽管RENAAL研究并未发现氯沙坦的治疗效果和人种之间存在相互作用的关系，但氯沙坦在亚洲人群的治疗作用和RENAAL的主要研究结果一致，这将进一步支持特异性阻断血管紧张素II不但能够降低血压，还能延缓亚洲2型糖尿病肾病患者的肾功能减退。氯沙坦组和安慰剂组在次要终点心血管发病率和死亡率方面没有差异，这可能与亚洲人群总的心血管事件的发生率低有关。
有报道提示，亚洲糖尿病人群肾脏并发症的发生危险增加。近来从厄贝沙坦糖尿病肾病试验中得出的数据也显示，钙通道阻滞剂不是治疗2型糖尿病肾病伴高血压患者的最佳药物，尽管双氢吡啶类钙通道阻滞剂在亚洲的使用非常普遍。同时使用氯沙坦的患者则可从中得到很大益处。因此，除了有效控制血压外，在亚洲人群中充分阻断血管紧张素II的作用将成为一个强调重点。
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RENAAL研究中亚洲患者治疗中断率比其他亚组都低。这应部分归功于该患者群对氯沙坦的耐受性好，氯沙坦组咳嗽的发生率同安慰剂组相似。亚洲患者对氯沙坦治疗的坚持有潜在的社会经济学影响，因为，在未来20年中亚洲2型糖尿病的发病率将增加。据预测，亚洲健康保健部门因ESRD产生的医疗费用将大大增加，可能增加社会的经济负担。据估算，每例患者接受氯沙坦治疗3.5年，可能在一定程度上减少该地区2型糖尿病肾病的治疗费用3522美元。在某些肾脏替代治疗并不发达的地区，通过氯沙坦治疗延缓ESRD进展，对患者的生存极为重要。
在最近post hoc RENAAL数据分析中，下列肾脏终点(血清肌酐值翻倍，ESRD)的危险因子被列出：蛋白尿，血清肌酐水平，低血清白蛋白，低血红蛋白。在亚洲人群中，蛋白尿和血红蛋白也被认为是相同肾脏终点的危险预测因子。低血红蛋白和肾脏终点的关系需要进一步证实。低血红蛋白可能是肾功能不全更敏感的标志，可能由于相对高的α和β型地中海贫血(据报道亚洲人发病率为6%～8%)。可能通过增加氧化压力和铁超负荷对组织功能产生不良影响。所以地中海贫血的患者尤其是输血过多、胰岛素抵抗的患者患糖尿病肾病的危险增加。最近发现地中海贫血是妊娠糖尿病的一个危险因子，与中国妇女铁过量有关。
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尽管post hoc分析在本质上有其局限性，但我们的研究结果显示，氯沙坦治疗可以明显降低亚洲2型糖尿病肾病患者发展为主要复合终点如血清肌酐值翻倍，ESRD和所有原因死亡的危险。此外，氯沙坦可以减少蛋白尿和延缓肾脏疾病进展，患者的耐受性好，咳嗽副作用的发生率同安慰剂组相似。RENAAL研究还发现，亚洲人群基线蛋白尿和血红蛋白是肾脏终点有显著意义的预测因子。基于亚洲糖尿病流行病学调查数据，我们目前的研究结果进一步强化了健康保健对于亚洲人群的重要性。
RENAAL亚组分析结论
氯沙坦治疗对亚洲人群2型糖尿病肾病患者有显著的肾脏保护作用，且耐受性好。基础蛋白尿和血红蛋白水平是肾脏终点强有力的预测因子。
(Diabetes Care 2004,27:874-879), 百拇医药(复旦大学附属华山医院肾病科忻菁 译)