单纯收缩期高血压(ISH)治疗新选择 以氯沙坦为基础(科素亚/海捷亚)与氨氯地平为基础 降压疗效及耐受性比较
背 景
一直以来，舒张压(DBP)是抗高血压治疗的焦点。然而，MRFIT实验和弗莱明汉心脏研究显示，收缩压(SBP)的升高是更重要的心血管疾病和肾脏疾病的危险因素。单纯收缩期高血压ISH是老年人高血压的主要类型。多种机制可以引起ISH，包括动脉壁弹性蛋白减少和胶原物质增加；血管内膜增厚和纤维化重塑；动脉壁平滑肌增殖，导致厚度、硬度增加和收缩性的部分丧失；左心室肥厚。实验证据表明，血管紧张素II可触发这些机制中的任一项，因此它与ISH的发病机制有关。
研究目的
比较氯沙坦选择性血管紧张素II受体拮抗剂为主及氨氯地平为主的方案对ISH患者谷值坐位收缩压SiSBP的疗效和耐受性。
研究对象和方法
, 百拇医药
该研究是一项多中心、前瞻性、随机、双盲平行对照研究，从2000年7月截止到2002年2月。共纳入857例世界各地符合研究入选条件(平均SiSBP为160～200 mmHg 且平均SiDBP>65 mmHg但<90 mmHg)的患者，女性占65.6%。患者如有下列任一项需被排除：继发性高血压；仅单肾有功能；已知对血管紧张素II受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂或利尿剂敏感或不能耐受；有血管性水肿、恶性高血压或心绞痛史；胃肠切除术；吸收不良；肝硬化；有症状的脑血管疾病(包括一过性脑缺血发作)；有临床意义的房室传导障碍；不稳定的糖尿病；存在影响参加试验和生存的严重疾病；血钾<3.5 mEq/L或>5.5 mEq/L；天门冬氨酸或丙氨酸转氨酶高于正常上限2倍；肌酐>1.5 mg/dk且肌酐清除率<40 mk/min；血尿。妊娠妇女和使用不恰当避孕方式而可能怀孕的妇女也被排除。
将入选患者随机分为两组：氯沙坦组432例，氨氯地平组425例。平均年龄67.6岁，平均高血压病程6.7年。研究包括4周的安慰剂洗脱期和18周的治疗期。氯沙坦方案组：每天50 mg氯沙坦，第6周时根据需要改为氯沙坦50 mg+双氢氯噻嗪HCTZ12.5 mg，第12 周时增加为氯沙坦100 mg+HCTZ 25 mg，以期达到目标SiSBP <140 mmHg。氨氯地平方案组：每天氨氯地平5 mg ，第6周时根据需要增加为氨氯地平10 mg，第12 周时增加为氨氯地平10 mg+HCTZ 25 mg。主要疗效指标是与基线相比，第18周时SiSBP的改变。记录每例患者对研究治疗的耐受性，包括临床观察到的不良反应AEs、实验室不良反应及症状问卷调查结果。
, 百拇医药
结
果
氯沙坦组和氨氯地平组愿意接受治疗的患者的平均SiSBP基线值分别为171.2 mmHg及171.9 mmHg。第18周时主要终点，与基线相比，SiSBP的平均改变值为： 426例接受氯沙坦的患者平均降低27.4 mmHg，419例接受氨氯地平的患者平均降低28.1 mmHg；氯沙坦组平均SiDBP从基线到第18周变化了-5.2 mmHg(从82.2 mmHg到77.0 mmHg)，氨氯地平组变化了-6.3 mmHg(从82.7 mmHg到76.4 mmHg)(P＝0.038)(如图1、2)。两组出现治疗反应SiSBP<140 mmHg，或与基线相比，SiSBP降低≥20 mmHg患者的比例相似氯沙坦组73.9%，氨氯地平组75.4%。氨氯地平组及药物相关AEs发生率显著高于氯沙坦组氨氯地平组分别为79.8%和43.8%，氯沙坦组分别为67.8%和25.5%，P≤0.001。此外，与氯沙坦组相比，氨氯地平组由于药物相关性CAEs导致的治疗中断较多氨氯地平组12.9%，氯沙坦组4.4%，P≤0.001。眩晕是氯沙坦组最常见的药物相关性AEs氯沙坦组6.0%，氨氯地平组4.0%。
, 百拇医药
图1.
两组收缩压较基线显著降低
图2.
两组舒张压较基线显著降低
讨 论
该研究显示，氯沙坦治疗ISH与氨氯地平同样有效。明显的血压降幅与SHEP和Syst-Eur试验积极治疗组的降幅相当或更大。虽然两组最终的平均收缩压仍>140 mmHg，但每组大约3/4的患者达到了SiSBP<140 mmHg或基础血压下降≥20 mmHg的治疗目标。
这项研究的结果延伸了原先对于氯沙坦在ISH治疗中的评价。Farsang 等人比较了氯沙坦50 mg和阿替洛尔50 mg的疗效(在第8或12周，任一组患者都可加用HCTZ以达到血压控制目标)。第16周，平均SiSBP在氯沙坦组从173.7降至149.0 mmHg，在阿替洛尔组从173.5降至148.2 mmHg；相应的有87%和84%的患者达到了治疗目标值。虽然这个比例高于目前这项试验，但这是因为原先的试验中SiSBP的目标是<160 mmHg，而目前这项试验的目标是SiSBP<140 mmHg。Cushman等人在ISH患者中进行了一项12周的氯沙坦和安慰剂的对照研究。第12周，氯沙坦组平均SiSBP的变化明显大于安慰剂组(-19.2 mmHg 对-7.6 mmHg P<0.001)。
, http://www.100md.com
氨氯地平治疗ISH的疗效已经被先前的2项对照试验证实。在31例患者中进行的氨氯地平和依那普利对照研究显示，氨氯地平组第8周平均仰卧位收缩压从185降至164 mmHg，依那普利组从183降至159 mmHg。在197例患者中进行的氨氯地平和双氢氯噻嗪对照研究显示，氨氯地平组第8周平均SiSBP从178.4降至145.9 mmHg，双氢氯噻嗪组从177.8降至153.8 mmHg。因为这些试验的设计与目前这项试验有较大不同，因此直接比较它们的结果是不可能的。
在目前这项研究中，氯沙坦的耐受性好于氨氯地平。接受氯沙坦治疗患者的总临床不良反应和药物相关临床不良反应明显少于对照组。此外，氯沙坦组有因为药物相关临床不良反应而停止治疗的患者明显少于对照组。在发生的临床不良反应中，两组最突出的不同是下肢水肿。观察者确认氨氯地平组有102名患者(24.0%)发生药物相关性下肢水肿，而氯沙坦组仅有11例(2.5%)。这些发现被在基础状态时，治疗后6周、12周、18周完成的症状调查表进一步证实。第18周，氨氯地平组有 36.5%的患者被报告有踝部水肿或水肿症状，而基础状态时为3.8%。相比较，氯沙坦组有5.0%的患者在第18周被报告有踝部水肿，而基础状态时为5.4%。这些结果与一项为期12周、随机、双盲，比较氯沙坦(单用或合用HCTZ)和单用氨氯地平治疗原发性高血压，及包括用常规心理健康指数评估生活质量的试验结果一致。在本试验中，氨氯地平组有30.6%的患者在第12周被报告出现踝部水肿，而基础状态时为8.4%。在氯沙坦单药治疗组，基础状态和第12周均只有7.0% 的患者被报告有踝部水肿。根据目前研究人群的平均年龄(67.6岁)，试验结果支持在老年患者中使用氯沙坦是安全和可耐受的。
, 百拇医药
氯沙坦除了可有效控制血压外，目前还发现其可降低左心室肥大高血压患者的心血管疾病发生率和死亡率。一项纳入9193例患者、为期6年(1995-2001年)、随机、双盲研究(氯沙坦减少高血压终点干预试验LIFE)，比较了以氯沙坦为基础的治疗和以阿替洛尔为基础的治疗在原发性高血压和左心室肥大患者中的疗效。两个治疗组得到了相当的降压疗效。此外，氯沙坦与阿替洛尔相比，氯沙坦显著降低了主要复合终点(心血管死亡，心肌梗死和脑卒中)的危险(降低危险13.0%，P＝0.021)，特别是脑卒中。
结 论
在这项对ISH患者的研究中，氯沙坦组在降低血压方面不比氨氯地平组差。氯沙坦组和氨氯地平组达到降压目标(SiSBP<140 mmHg 或基线值下降≥20 mmHg)的患者比例相似。两种治疗一般都能被较好地耐受，然而与氯沙坦组相比，氨氯地平组有明显多的患者因为药物相关的临床不良反应而停止治疗，有明显多的患者在治疗中出现下肢水肿。因此，氯沙坦可以作为ISH患者抗高血压治疗的初始用药。(Ckin Ther. 25(5):1469-89,2003)
, http://www.100md.com
点评
上海中山医院 诸骏仁 教授 本版介绍了一项国际多中心临床试验的结果。这是我们代表中国参加的又一项高血压治疗研究。 从2000年到2002年，国内上海中山医院、上海华山医院、上海市第六人民医院、北京医科大学第一医院、北京安贞医院和同济医科大学附属协和医院等六所医院共同参与了这项老年单纯收缩期高血压的临床研究。
这也是最近VALUE研究公布之时值得介绍的又一项比较ARB与钙拮抗剂在高血压的研究，二者在目的、设计等方面有某些相似之处。本研究是集中研究单纯收缩期高血压，在此之前还从未有过。
在LIFE研究中，比较的是ARB与β阻滞剂，过去一直认为这两类药在药理、疗效方面对比不平衡。所以ARB与钙拮抗剂，尤其是与历来认为降压疗效好、作用时间长的氨氯地平进行的比较倍受关注。在本研究中的治疗方案与VALUE研究相似，均为先用单药，不足时加用利尿药，所不同的是，本研究不做长程终点观察。该研究还发现ARB与长效钙拮抗剂相比，对单纯收缩期高血压有相近的降压疗效，由于两类药物的药理作用不同，其不良反应也存在差异，但有趣的是二者都有良好的耐受性。两类药物在降压以外的作用差异，为我们提供了对不同疾病背景下的病人进行药物治疗的选择。这项研究为广大老年高血压病人带来福音，增加了循证依据。无论ARB或长效钙拮抗剂，单独使用或必要时加用利尿剂都是当前治疗单纯收缩期高血压合适的方法。, http://www.100md.com(李勇 译)
一直以来，舒张压(DBP)是抗高血压治疗的焦点。然而，MRFIT实验和弗莱明汉心脏研究显示，收缩压(SBP)的升高是更重要的心血管疾病和肾脏疾病的危险因素。单纯收缩期高血压ISH是老年人高血压的主要类型。多种机制可以引起ISH，包括动脉壁弹性蛋白减少和胶原物质增加；血管内膜增厚和纤维化重塑；动脉壁平滑肌增殖，导致厚度、硬度增加和收缩性的部分丧失；左心室肥厚。实验证据表明，血管紧张素II可触发这些机制中的任一项，因此它与ISH的发病机制有关。
研究目的
比较氯沙坦选择性血管紧张素II受体拮抗剂为主及氨氯地平为主的方案对ISH患者谷值坐位收缩压SiSBP的疗效和耐受性。
研究对象和方法
, 百拇医药
该研究是一项多中心、前瞻性、随机、双盲平行对照研究，从2000年7月截止到2002年2月。共纳入857例世界各地符合研究入选条件(平均SiSBP为160～200 mmHg 且平均SiDBP>65 mmHg但<90 mmHg)的患者，女性占65.6%。患者如有下列任一项需被排除：继发性高血压；仅单肾有功能；已知对血管紧张素II受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂或利尿剂敏感或不能耐受；有血管性水肿、恶性高血压或心绞痛史；胃肠切除术；吸收不良；肝硬化；有症状的脑血管疾病(包括一过性脑缺血发作)；有临床意义的房室传导障碍；不稳定的糖尿病；存在影响参加试验和生存的严重疾病；血钾<3.5 mEq/L或>5.5 mEq/L；天门冬氨酸或丙氨酸转氨酶高于正常上限2倍；肌酐>1.5 mg/dk且肌酐清除率<40 mk/min；血尿。妊娠妇女和使用不恰当避孕方式而可能怀孕的妇女也被排除。
将入选患者随机分为两组：氯沙坦组432例，氨氯地平组425例。平均年龄67.6岁，平均高血压病程6.7年。研究包括4周的安慰剂洗脱期和18周的治疗期。氯沙坦方案组：每天50 mg氯沙坦，第6周时根据需要改为氯沙坦50 mg+双氢氯噻嗪HCTZ12.5 mg，第12 周时增加为氯沙坦100 mg+HCTZ 25 mg，以期达到目标SiSBP <140 mmHg。氨氯地平方案组：每天氨氯地平5 mg ，第6周时根据需要增加为氨氯地平10 mg，第12 周时增加为氨氯地平10 mg+HCTZ 25 mg。主要疗效指标是与基线相比，第18周时SiSBP的改变。记录每例患者对研究治疗的耐受性，包括临床观察到的不良反应AEs、实验室不良反应及症状问卷调查结果。
, 百拇医药
结
果
氯沙坦组和氨氯地平组愿意接受治疗的患者的平均SiSBP基线值分别为171.2 mmHg及171.9 mmHg。第18周时主要终点，与基线相比，SiSBP的平均改变值为： 426例接受氯沙坦的患者平均降低27.4 mmHg，419例接受氨氯地平的患者平均降低28.1 mmHg；氯沙坦组平均SiDBP从基线到第18周变化了-5.2 mmHg(从82.2 mmHg到77.0 mmHg)，氨氯地平组变化了-6.3 mmHg(从82.7 mmHg到76.4 mmHg)(P＝0.038)(如图1、2)。两组出现治疗反应SiSBP<140 mmHg，或与基线相比，SiSBP降低≥20 mmHg患者的比例相似氯沙坦组73.9%，氨氯地平组75.4%。氨氯地平组及药物相关AEs发生率显著高于氯沙坦组氨氯地平组分别为79.8%和43.8%，氯沙坦组分别为67.8%和25.5%，P≤0.001。此外，与氯沙坦组相比，氨氯地平组由于药物相关性CAEs导致的治疗中断较多氨氯地平组12.9%，氯沙坦组4.4%，P≤0.001。眩晕是氯沙坦组最常见的药物相关性AEs氯沙坦组6.0%，氨氯地平组4.0%。
, 百拇医药
图1.
两组收缩压较基线显著降低
图2.
两组舒张压较基线显著降低
讨 论
该研究显示，氯沙坦治疗ISH与氨氯地平同样有效。明显的血压降幅与SHEP和Syst-Eur试验积极治疗组的降幅相当或更大。虽然两组最终的平均收缩压仍>140 mmHg，但每组大约3/4的患者达到了SiSBP<140 mmHg或基础血压下降≥20 mmHg的治疗目标。
这项研究的结果延伸了原先对于氯沙坦在ISH治疗中的评价。Farsang 等人比较了氯沙坦50 mg和阿替洛尔50 mg的疗效(在第8或12周，任一组患者都可加用HCTZ以达到血压控制目标)。第16周，平均SiSBP在氯沙坦组从173.7降至149.0 mmHg，在阿替洛尔组从173.5降至148.2 mmHg；相应的有87%和84%的患者达到了治疗目标值。虽然这个比例高于目前这项试验，但这是因为原先的试验中SiSBP的目标是<160 mmHg，而目前这项试验的目标是SiSBP<140 mmHg。Cushman等人在ISH患者中进行了一项12周的氯沙坦和安慰剂的对照研究。第12周，氯沙坦组平均SiSBP的变化明显大于安慰剂组(-19.2 mmHg 对-7.6 mmHg P<0.001)。
, http://www.100md.com
氨氯地平治疗ISH的疗效已经被先前的2项对照试验证实。在31例患者中进行的氨氯地平和依那普利对照研究显示，氨氯地平组第8周平均仰卧位收缩压从185降至164 mmHg，依那普利组从183降至159 mmHg。在197例患者中进行的氨氯地平和双氢氯噻嗪对照研究显示，氨氯地平组第8周平均SiSBP从178.4降至145.9 mmHg，双氢氯噻嗪组从177.8降至153.8 mmHg。因为这些试验的设计与目前这项试验有较大不同，因此直接比较它们的结果是不可能的。
在目前这项研究中，氯沙坦的耐受性好于氨氯地平。接受氯沙坦治疗患者的总临床不良反应和药物相关临床不良反应明显少于对照组。此外，氯沙坦组有因为药物相关临床不良反应而停止治疗的患者明显少于对照组。在发生的临床不良反应中，两组最突出的不同是下肢水肿。观察者确认氨氯地平组有102名患者(24.0%)发生药物相关性下肢水肿，而氯沙坦组仅有11例(2.5%)。这些发现被在基础状态时，治疗后6周、12周、18周完成的症状调查表进一步证实。第18周，氨氯地平组有 36.5%的患者被报告有踝部水肿或水肿症状，而基础状态时为3.8%。相比较，氯沙坦组有5.0%的患者在第18周被报告有踝部水肿，而基础状态时为5.4%。这些结果与一项为期12周、随机、双盲，比较氯沙坦(单用或合用HCTZ)和单用氨氯地平治疗原发性高血压，及包括用常规心理健康指数评估生活质量的试验结果一致。在本试验中，氨氯地平组有30.6%的患者在第12周被报告出现踝部水肿，而基础状态时为8.4%。在氯沙坦单药治疗组，基础状态和第12周均只有7.0% 的患者被报告有踝部水肿。根据目前研究人群的平均年龄(67.6岁)，试验结果支持在老年患者中使用氯沙坦是安全和可耐受的。
, 百拇医药
氯沙坦除了可有效控制血压外，目前还发现其可降低左心室肥大高血压患者的心血管疾病发生率和死亡率。一项纳入9193例患者、为期6年(1995-2001年)、随机、双盲研究(氯沙坦减少高血压终点干预试验LIFE)，比较了以氯沙坦为基础的治疗和以阿替洛尔为基础的治疗在原发性高血压和左心室肥大患者中的疗效。两个治疗组得到了相当的降压疗效。此外，氯沙坦与阿替洛尔相比，氯沙坦显著降低了主要复合终点(心血管死亡，心肌梗死和脑卒中)的危险(降低危险13.0%，P＝0.021)，特别是脑卒中。
结 论
在这项对ISH患者的研究中，氯沙坦组在降低血压方面不比氨氯地平组差。氯沙坦组和氨氯地平组达到降压目标(SiSBP<140 mmHg 或基线值下降≥20 mmHg)的患者比例相似。两种治疗一般都能被较好地耐受，然而与氯沙坦组相比，氨氯地平组有明显多的患者因为药物相关的临床不良反应而停止治疗，有明显多的患者在治疗中出现下肢水肿。因此，氯沙坦可以作为ISH患者抗高血压治疗的初始用药。(Ckin Ther. 25(5):1469-89,2003)
, http://www.100md.com
点评
上海中山医院 诸骏仁 教授 本版介绍了一项国际多中心临床试验的结果。这是我们代表中国参加的又一项高血压治疗研究。 从2000年到2002年，国内上海中山医院、上海华山医院、上海市第六人民医院、北京医科大学第一医院、北京安贞医院和同济医科大学附属协和医院等六所医院共同参与了这项老年单纯收缩期高血压的临床研究。
这也是最近VALUE研究公布之时值得介绍的又一项比较ARB与钙拮抗剂在高血压的研究，二者在目的、设计等方面有某些相似之处。本研究是集中研究单纯收缩期高血压，在此之前还从未有过。
在LIFE研究中，比较的是ARB与β阻滞剂，过去一直认为这两类药在药理、疗效方面对比不平衡。所以ARB与钙拮抗剂，尤其是与历来认为降压疗效好、作用时间长的氨氯地平进行的比较倍受关注。在本研究中的治疗方案与VALUE研究相似，均为先用单药，不足时加用利尿药，所不同的是，本研究不做长程终点观察。该研究还发现ARB与长效钙拮抗剂相比，对单纯收缩期高血压有相近的降压疗效，由于两类药物的药理作用不同，其不良反应也存在差异，但有趣的是二者都有良好的耐受性。两类药物在降压以外的作用差异，为我们提供了对不同疾病背景下的病人进行药物治疗的选择。这项研究为广大老年高血压病人带来福音，增加了循证依据。无论ARB或长效钙拮抗剂，单独使用或必要时加用利尿剂都是当前治疗单纯收缩期高血压合适的方法。, http://www.100md.com(李勇 译)