危重病人的免疫营养
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)04-0339-02
营养支持技术的进步明显改善了危重病人的预后，但对感染、创伤等严重应激病人的治疗目前仍不满意。研究发现，在高代谢病理过程中或器官功能不全时，往往伴有免疫功能低下，感染成为影响治疗效果的主要原因。20世纪90年代以来，一系列的相关研究表明，营养支持可以改变疾病的治疗效果，不仅仅是由于纠正和预防了营养不良，更重要的可能是通过其中某些特异性营养物质的药理学作用达到了治疗目的。这些营养物质不仅能防治营养缺乏，而且能以特定方式刺激免疫细胞，增强免疫功能，减轻有害的或过度的炎症反应。这一新概念最初被称之为营养药理学，近年来称之为免疫营养(immunonutrition)。这种将营养支持与全身炎性反应综合征及由此所致的多器官功能不全的防治有机地结合，已成为危重患者的重要治疗方法之一，也是合理营养支持的基础与临床研究的热点 [1，2] 。现综述如下。
严重创伤、大手术、重症胰腺炎等危重病人，处于以高分解代谢为特征的负氮平衡状态，机体瘦组织细胞群大量减少，免疫系统、肠粘膜结构和功能严重受损，加上禁食和使用抗生素等而导致肠道微生态的破坏，均可促进肠道细菌移位引发肠源性感染 [3，4] 。迄今为止，谷氨酰胺、精氨酸、亚麻酸(ω-3)多不饱和脂肪酸、核糖核酸、支链氨基酸或含硫氨基酸、生长因子等均被认为是具有独特抗炎及免疫调节作用的特殊营养物质，在脂肪乳剂中应选择中链甘油三酯(MCT)/长链甘油三酯(LCT)混合乳剂;其次，结构脂肪、短链脂肪酸和非结构性多聚糖、寡聚糖类的膳食纤维、微量元素锌、铁、硒及维生素A、C、E均具有抗炎、免疫调节作用。这些营养物质的应用可提高机体免疫功能，减轻过度炎症反应，从而降低危重患者感染并发症的发生率 [5，6] 。 谷氨酰胺是人体细胞内含量最丰富的游离氨基酸(约占总量的50%～60%)，在所有氨基酸中谷氨酰胺血浆浓度最高，是人体中最重要的氮源物质。骨骼肌是谷氨酰胺的主要合成场所，细胞内谷氨酰胺浓度与骨骼肌蛋白合成率直接相关。谷氨酰胺是肠上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞重要的代谢燃料，充足的谷氨酰胺对于维持肠屏障结构和功能的完整性、促进淋巴细胞分化增殖、增强巨噬细胞的吞噬能力及杀伤细胞活性至关重要。谷氨酰胺属条件必需氨基酸，在高代谢应激状态下，谷氨酰胺消耗增加，血浆和肌肉中谷氨酰胺浓度明显下降，此时必须通过外在补充谷氨酰胺来维持机体正常的代谢与功能，使病理状态得以逆转。研究证实，严重创伤等应激个体，补充足够的谷氨酰胺，有利于改善应激状态下的免疫应答，缩短康复时间，降低死亡率。富含谷氨酰胺的肠内营养制剂可降低危重病人的肺部感染、肠源性感染、脓毒血症的发生率 [7～9] 。精氨酸属半必需氨基酸，正常情况下机体所需的精氨酸来源于鸟氨酸循环，但在严重创伤、感染等应激状态下，精氨酸需要量增加，有必要额外补充以维持正常的宿主反应。精氨酸是蛋白质和多胺合成的重要基质，多胺是创面愈合及细胞增殖的必需物质，因此膳食中添加精氨酸能促进胶原生成和伤口愈合 [10] 。另外，精氨酸通过影响一氧化氮合成或直接刺激免疫细胞增殖来调控正常的免疫功能，对体内多种内分泌腺有促进分泌的作用，可促进生长激素、催乳素、胰岛素、生长抑素胰多肽等分泌，从而间接发挥免疫调节作用 [9] 。
, 百拇医药
ω-3及ω-6脂肪酸为机体必需不饱和脂肪酸，前者主要来自海洋鱼油，如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，后者主要来自大豆、菜籽等植物油，主要为α-亚油酸;均为细胞膜磷脂的主要成分，影响细胞膜结构的完整性、稳定性和流动性，同时对细胞运动、受体形成、受体与配体结合等产生重要影响，作为花生四烯酸代谢产物的前体，参与促炎和抗炎介质的合成与释放。Tsuguhiko [11] 等研究证实，ω-6能促进促炎因子如IL-6和TNF释放，ω-3则相反，能减少IL-10和TNF释放，具有改善机体氮平衡，增强免疫功能，减少内毒素移位等作用，因此，危重病人适当应用ω-3脂肪酸以维持两者正常比例关系，对调节促炎和抗炎介质平衡、减轻应激个体过度炎症反应，避免重要脏器受到促炎介质打击有一定临床意义。动物实验表明 [12] ，富含ω-3脂肪酸的鱼油能明显改善内毒素诱导的肠低灌注状态，抑制单核细胞促炎细胞因子的产生，减少肝脏、肠系膜淋巴结中细菌移位率，增强机体对肠道移位细菌的杀伤作用。James等 [13] 对ARDS病人肠道内补充EPA、γ-亚油酸和抗氧化剂，结果显示，给予EPA后病人肺内中性粒细胞潴留减少，氧合指数显著改善，所需机械通气和ICU监护时间缩短，脏器功能衰竭发生率降低，说明该方法对治疗ARDS有一定辅助作用。
, 百拇医药
膳食纤维是食物中不能直接被消化酶水解的碳水化合物。膳食纤维能吸收和保存水分，刺激肠蠕动，稀释肠道内致癌物质浓度并促其排出。进入结肠后膳食纤维才被细菌酵解，产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸(SCFA)，而SCFA是结肠粘膜细胞的主要能量来源，可增加肠粘膜血供，促进肠粘膜细胞的增殖和分化，维护肠绒毛形态结构的完整性，同时改变肠腔内环境、抑制致病菌生长等，在维护肠屏障功能，减少细菌移位方面具有重要作用 [14]。Rayes等 [15] 报道，腹部大手术后添加膳食纤维能明显减少肠细菌移位和感染的发生率。
核苷酸是DNA和RNA的基本单位，参与体内细胞的所有活动。核苷酸能诱导IL-1β、TNF-α、INF-γ的释放，增强循环T淋巴细胞的数目和功能，提高巨噬细胞活性，刺激NK细胞的细胞毒作用。在蛋白质供给充足的情况下，核苷酸能快速促进营养不良动物免疫功能的恢复 [7] 。其他免疫营养物质如牛磺酸、维生素也具有重要生理功能。Heyland等 [6] 综合分析了1990～2000年共326组使用免疫营养的研究结果发现，免疫营养组病人感染并发症的发生率明显降低，但总体病死率没有下降，而其中多组病人单组统计病死率是降低的。其原因为:(1)危重症患者应激高分解代谢反应极其复杂，应用免疫营养物质并不能根本逆转高分解代谢，关键是积极治疗原发病。(2)不同研究所选择的观察对象、综合治疗方法、研究设计及疾病严重程度有差异 [6] 。外科术后早期应用免疫营养多能取得良好的临床疗效，但在血流动力学不稳定的休克、多器官功能衰竭及脓毒症患者，应用免疫营养有可能加重全身炎性反应，增加病死率。有临床报道，血流动力学不稳定的患者及AˉPACHEⅡ≥8分的患者，应慎用免疫营养 [16] 。(3)早期肠内免疫营养患者的耐受剂量可能是影响疗效的另一原因。“肠内营养不耐受”是危重患者实施早期肠内营养的常见并发症，应用低剂量的早期肠内免疫营养与等氮等热卡的标准肠内营养比较，其疗效差异无显著性，因而早期肠内免疫营养可能需要一个最低剂量 [17] 。有报告将“成功的早期肠内营养”定义为危重患者72h内能接受2.5L以上的肠内营养制剂 [18] 。(4)受个体差异及遗传学特征的影响，特别是肠内营养支持时某些特殊营养物质的过敏反应应加以重视。研究发现，全胃肠外营养(TPN)可导致肠粘膜萎缩、肠壁变薄，而其粘膜下淋巴组织则明显减少，肠道局部免疫功能减低，促进细菌移位，相比之下肠内营养(EN)更符合生理需求，可改善肠粘膜的结构和功能，维护肠道完整性 [19] 。因此，免疫营养物质给予的途径以肠内营养为主，对某些经胃肠道摄入将影响其生物利用度者，则必须通过肠外营养提供。目前临床上应用的以多个特殊营养素组合为主。虽然尚难对免疫营养下一个明确的结论，但对于危重病人，尤其是外科危重病人，免疫营养的治疗作用还是确切的。
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免疫营养仍有很多未明确的问题，其中既有作用机理的问题，也有许多临床实际问题。如应用多种免疫营养素时各物质间的相互作用，免疫营养输注的途径和时间，最佳疗效的理想配方等，有待更广泛更深入地研究。
参考文献
1 盛志勇，杨红明，柴家科，等.大面积烧伤后多器官功能障碍综合征的临床防治.中华外科杂志，2000，38(6):435-438.
2 黎介寿.高分解代谢患者的营养支持.中华烧伤杂志，2002，18(4):197-198.
3 Michie HR.Metabolism of sepsis and multiple organ failure.World J Surg，1996，20(4):460-464.
4 Swank GM，Deitch EA.Role of the gut in multiple organ failure:Bacteriˉal translocation and permeability changes.World J Surg，1996，20(4):411-417.
, 百拇医药
5 Montejo JC，Zarazaga A，Lopez MJ，et al.Immunonutrition in the intenˉsive care unit.A systematic review and consensus stamement.Clin Nutr， 2003，22(3):221-233.
6 Heyland DK，Novak F，Drover JW，et al.Should immunonutrition become routine in critically ill patients?A systematic review of the evidence.JAMA，2001，286(8):944-953.
7 Heys SD，Gough DB，Khan L，et al.Nutritional pharmacology and maligˉnant disease:a therapeutic modality in patients with cancer.Br J Surg，1996，83(5):608-619.
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8 Grimm H，Kraus A.Immunonutrition-supplementary amino acids and fatty acidsameliorate immune deficiency in critically ill patients.Lanˉgenbecks Arch Surg，2001，386(5):369-376.
9 Gianotti J，Alexander JM，Gennari R，et al.Oral glutamine decrease bacˉterial translocation and improves survival in experimental gut-origin sepsis.JPEN JParenter Enteral Nutr，1995，19(1):69-74.
10 Suchner U，Senftleben U，Felbinger TW.Immune function and organ failure.Immunonutrition with nutritional support-an update.Anaesˉthesist，2000，49(5):460-465.
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11 TashiroT，Yamamori H，Takagi K，et al.N-3versus n-6polyunsatuˉrated fatty acids in critical illness.Nutrition，1998，14(6):551-553.
12 Pscheidl E，SchywalskyM，Tschaikowsky K，et al.Fish oilsupplemented parenteral diets normalize splanchnic blood flow and improve killing of translocated bacteria in a low-dose endotoxin rat model.Crit Care Med，2000，28(5):1489-1496.
13 Gadek JE，Demichele SJ，Karlstad MD，et al.Effect of enteral feeding witheicosapentaenoic acid，gammalinolenic acid，and antioxidants in patients with acute respiratory distress syndrome.Enteral Nutrition in ARDS Study Group.Crit Care Med，1999，27(8):1409-1420.
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14 Kayama S，Mitsuyama M，Sato N，et al.Overgrowth and translocation of Escherichia coli from intestine during prolonged enteral feeding in rats.J Gastroenterol，2000，35(1):15-19.
15 Rayes N，Hansen S，Seehofer D，et al.Early enteral supply of fiber and lactobacilli versus conventional nutrition:a controlled trial in patients with major abdominal surgery.Nutrition，2002，18(7-8):609-615.
16 Gynober L.Immune-enhancing diets for stressed patients with a speˉcial emphasis on arginine content:analysis of the analysis.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2003，6(2):189-193
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17 McCowen KC，Bistrian BR.Immunonutrition:problematic or problem solving?AmJ Clin Nut，2003，77(4):764-770.
18 Atkinson S，Sieffert E，Bihari D.A prospective，randomized double-blind，controlled clinical trial of enteral immunonutrition in the criticalˉly ill.Guy’s Hospital Intensive Care Group.Crit Care Med，1995，26(7):1164-1172.
19 Richard J Hadfield(Hadfield RJ).David G Sinclair(Sinclair DG)，PhilipE Houldsworth(Houldsworth PE)，et al.Effects of enteral and parenteral nutrition on gut mucosal permeability in the critically ill.Am J Respir Crit Care Med，1995，152(5):1545-1548.
作者单位:050011河北医科大学第四医院急诊科
(编辑罗 彬), http://www.100md.com
营养支持技术的进步明显改善了危重病人的预后，但对感染、创伤等严重应激病人的治疗目前仍不满意。研究发现，在高代谢病理过程中或器官功能不全时，往往伴有免疫功能低下，感染成为影响治疗效果的主要原因。20世纪90年代以来，一系列的相关研究表明，营养支持可以改变疾病的治疗效果，不仅仅是由于纠正和预防了营养不良，更重要的可能是通过其中某些特异性营养物质的药理学作用达到了治疗目的。这些营养物质不仅能防治营养缺乏，而且能以特定方式刺激免疫细胞，增强免疫功能，减轻有害的或过度的炎症反应。这一新概念最初被称之为营养药理学，近年来称之为免疫营养(immunonutrition)。这种将营养支持与全身炎性反应综合征及由此所致的多器官功能不全的防治有机地结合，已成为危重患者的重要治疗方法之一，也是合理营养支持的基础与临床研究的热点 [1，2] 。现综述如下。
严重创伤、大手术、重症胰腺炎等危重病人，处于以高分解代谢为特征的负氮平衡状态，机体瘦组织细胞群大量减少，免疫系统、肠粘膜结构和功能严重受损，加上禁食和使用抗生素等而导致肠道微生态的破坏，均可促进肠道细菌移位引发肠源性感染 [3，4] 。迄今为止，谷氨酰胺、精氨酸、亚麻酸(ω-3)多不饱和脂肪酸、核糖核酸、支链氨基酸或含硫氨基酸、生长因子等均被认为是具有独特抗炎及免疫调节作用的特殊营养物质，在脂肪乳剂中应选择中链甘油三酯(MCT)/长链甘油三酯(LCT)混合乳剂;其次，结构脂肪、短链脂肪酸和非结构性多聚糖、寡聚糖类的膳食纤维、微量元素锌、铁、硒及维生素A、C、E均具有抗炎、免疫调节作用。这些营养物质的应用可提高机体免疫功能，减轻过度炎症反应，从而降低危重患者感染并发症的发生率 [5，6] 。 谷氨酰胺是人体细胞内含量最丰富的游离氨基酸(约占总量的50%～60%)，在所有氨基酸中谷氨酰胺血浆浓度最高，是人体中最重要的氮源物质。骨骼肌是谷氨酰胺的主要合成场所，细胞内谷氨酰胺浓度与骨骼肌蛋白合成率直接相关。谷氨酰胺是肠上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、成纤维细胞重要的代谢燃料，充足的谷氨酰胺对于维持肠屏障结构和功能的完整性、促进淋巴细胞分化增殖、增强巨噬细胞的吞噬能力及杀伤细胞活性至关重要。谷氨酰胺属条件必需氨基酸，在高代谢应激状态下，谷氨酰胺消耗增加，血浆和肌肉中谷氨酰胺浓度明显下降，此时必须通过外在补充谷氨酰胺来维持机体正常的代谢与功能，使病理状态得以逆转。研究证实，严重创伤等应激个体，补充足够的谷氨酰胺，有利于改善应激状态下的免疫应答，缩短康复时间，降低死亡率。富含谷氨酰胺的肠内营养制剂可降低危重病人的肺部感染、肠源性感染、脓毒血症的发生率 [7～9] 。精氨酸属半必需氨基酸，正常情况下机体所需的精氨酸来源于鸟氨酸循环，但在严重创伤、感染等应激状态下，精氨酸需要量增加，有必要额外补充以维持正常的宿主反应。精氨酸是蛋白质和多胺合成的重要基质，多胺是创面愈合及细胞增殖的必需物质，因此膳食中添加精氨酸能促进胶原生成和伤口愈合 [10] 。另外，精氨酸通过影响一氧化氮合成或直接刺激免疫细胞增殖来调控正常的免疫功能，对体内多种内分泌腺有促进分泌的作用，可促进生长激素、催乳素、胰岛素、生长抑素胰多肽等分泌，从而间接发挥免疫调节作用 [9] 。
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ω-3及ω-6脂肪酸为机体必需不饱和脂肪酸，前者主要来自海洋鱼油，如二十二碳六烯酸(DHA)和二十碳五烯酸(EPA)，后者主要来自大豆、菜籽等植物油，主要为α-亚油酸;均为细胞膜磷脂的主要成分，影响细胞膜结构的完整性、稳定性和流动性，同时对细胞运动、受体形成、受体与配体结合等产生重要影响，作为花生四烯酸代谢产物的前体，参与促炎和抗炎介质的合成与释放。Tsuguhiko [11] 等研究证实，ω-6能促进促炎因子如IL-6和TNF释放，ω-3则相反，能减少IL-10和TNF释放，具有改善机体氮平衡，增强免疫功能，减少内毒素移位等作用，因此，危重病人适当应用ω-3脂肪酸以维持两者正常比例关系，对调节促炎和抗炎介质平衡、减轻应激个体过度炎症反应，避免重要脏器受到促炎介质打击有一定临床意义。动物实验表明 [12] ，富含ω-3脂肪酸的鱼油能明显改善内毒素诱导的肠低灌注状态，抑制单核细胞促炎细胞因子的产生，减少肝脏、肠系膜淋巴结中细菌移位率，增强机体对肠道移位细菌的杀伤作用。James等 [13] 对ARDS病人肠道内补充EPA、γ-亚油酸和抗氧化剂，结果显示，给予EPA后病人肺内中性粒细胞潴留减少，氧合指数显著改善，所需机械通气和ICU监护时间缩短，脏器功能衰竭发生率降低，说明该方法对治疗ARDS有一定辅助作用。
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膳食纤维是食物中不能直接被消化酶水解的碳水化合物。膳食纤维能吸收和保存水分，刺激肠蠕动，稀释肠道内致癌物质浓度并促其排出。进入结肠后膳食纤维才被细菌酵解，产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸(SCFA)，而SCFA是结肠粘膜细胞的主要能量来源，可增加肠粘膜血供，促进肠粘膜细胞的增殖和分化，维护肠绒毛形态结构的完整性，同时改变肠腔内环境、抑制致病菌生长等，在维护肠屏障功能，减少细菌移位方面具有重要作用 [14]。Rayes等 [15] 报道，腹部大手术后添加膳食纤维能明显减少肠细菌移位和感染的发生率。
核苷酸是DNA和RNA的基本单位，参与体内细胞的所有活动。核苷酸能诱导IL-1β、TNF-α、INF-γ的释放，增强循环T淋巴细胞的数目和功能，提高巨噬细胞活性，刺激NK细胞的细胞毒作用。在蛋白质供给充足的情况下，核苷酸能快速促进营养不良动物免疫功能的恢复 [7] 。其他免疫营养物质如牛磺酸、维生素也具有重要生理功能。Heyland等 [6] 综合分析了1990～2000年共326组使用免疫营养的研究结果发现，免疫营养组病人感染并发症的发生率明显降低，但总体病死率没有下降，而其中多组病人单组统计病死率是降低的。其原因为:(1)危重症患者应激高分解代谢反应极其复杂，应用免疫营养物质并不能根本逆转高分解代谢，关键是积极治疗原发病。(2)不同研究所选择的观察对象、综合治疗方法、研究设计及疾病严重程度有差异 [6] 。外科术后早期应用免疫营养多能取得良好的临床疗效，但在血流动力学不稳定的休克、多器官功能衰竭及脓毒症患者，应用免疫营养有可能加重全身炎性反应，增加病死率。有临床报道，血流动力学不稳定的患者及AˉPACHEⅡ≥8分的患者，应慎用免疫营养 [16] 。(3)早期肠内免疫营养患者的耐受剂量可能是影响疗效的另一原因。“肠内营养不耐受”是危重患者实施早期肠内营养的常见并发症，应用低剂量的早期肠内免疫营养与等氮等热卡的标准肠内营养比较，其疗效差异无显著性，因而早期肠内免疫营养可能需要一个最低剂量 [17] 。有报告将“成功的早期肠内营养”定义为危重患者72h内能接受2.5L以上的肠内营养制剂 [18] 。(4)受个体差异及遗传学特征的影响，特别是肠内营养支持时某些特殊营养物质的过敏反应应加以重视。研究发现，全胃肠外营养(TPN)可导致肠粘膜萎缩、肠壁变薄，而其粘膜下淋巴组织则明显减少，肠道局部免疫功能减低，促进细菌移位，相比之下肠内营养(EN)更符合生理需求，可改善肠粘膜的结构和功能，维护肠道完整性 [19] 。因此，免疫营养物质给予的途径以肠内营养为主，对某些经胃肠道摄入将影响其生物利用度者，则必须通过肠外营养提供。目前临床上应用的以多个特殊营养素组合为主。虽然尚难对免疫营养下一个明确的结论，但对于危重病人，尤其是外科危重病人，免疫营养的治疗作用还是确切的。
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免疫营养仍有很多未明确的问题，其中既有作用机理的问题，也有许多临床实际问题。如应用多种免疫营养素时各物质间的相互作用，免疫营养输注的途径和时间，最佳疗效的理想配方等，有待更广泛更深入地研究。
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1 盛志勇，杨红明，柴家科，等.大面积烧伤后多器官功能障碍综合征的临床防治.中华外科杂志，2000，38(6):435-438.
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