不同剂量丙种球蛋白治疗急性期川崎病疗效观察及随访
【摘要】 目的 评价不同剂量丙种球蛋白(IVGG)治疗急性期川崎病(KD)的疗效。方法 74例川崎病患儿随机分为A、B、C、D4组，前3组予不同剂量IVGG加阿司匹林(ASP)治疗，D组单用ASP治疗。结果 不同剂量IVGG治疗组与单用ASP治疗组比较，退热、粘膜充血及淋巴结肿大消退时间差异有显著性(P<0.01)，IVGG治疗组各组间比较差异无显著性(P>0.05)，但有临床意义的差异;治疗后冠状动脉损伤发生率IVGG治疗组较低，治疗1个月后，分别为10%、5.6%、33.3%;3个月后分别为5%、0%、0%、11.1%，但差异无显著性(P>0.05)。结论 IVGG联用ASP治疗KD急性期症状控制明显优于单用ASP者，不同剂量IVGG治疗比较以1g/(kg·d)×1d与1g/(kg·d)×2d较佳，在临床应用中建议用1g/(kg·d)×1d的治疗方案。
关键词 丙种球蛋白 治疗 川崎病
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)04-0364-02
, 百拇医药
川崎病是一种全身血管炎为病理改变的综合征。日本及美国有统计资料表明KD已取代风湿热成为儿童后天性心脏病的最常见原因。有研究表明大剂量IVGG联用大剂量ASP治疗急性期KD，可以将KD的冠状动脉改变从20%～25%降低为2%～4% [1] ，但目前IVGG治疗KD的最佳剂量尚不清楚。为了探讨不同剂量IVGG对KD急性期疗效及预后的影响，我们对2000年1月～2003年1月我科住院的74例患儿进行了随机对照试验。报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象 本组病例临床诊断均符合1984年川崎病委员会修订的诊断标准 [2] ，且符合筛选条件发病时间<11天。根据年龄<3岁与≥3岁分层后随机分为A、B、C、D4组。A组:IVGG400mg/(kg·d)×5d组20例，男12例，女8例，平均年龄(2.2±1.6)岁，平均入院病程(5.3±2.4)d;B组:IVGG1g/(kg·d)×2d组18例，男11例，女7例，平均年龄(2.5±2.3)岁，平均入院病程(6.1±1.9)d;C组:IVGG1g/(kg·d)×1d组18例，男11例，女7例，平均年龄(2.4±1.4)岁，平均入院病程(5.5±1.8)d;D组:单用ASP对照组18例，男12例，女6例，平均年龄(2.4±2.2)岁，平均入院时病程(5.8±1.8)d。以上4组具有可比性。
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1.2 方法 分别采用四种治疗方案。A组静脉滴注IVGG400mg/(kg·d)×5d，B组静脉滴注IVGG1g(kg·d)×2d，C组 静脉滴注IVGG1g(kg·d)×1d，3组IVGG均配成5%浓度，滴速5～6ml(kg·h)10～12h滴完。D组单用ASP作对照。4组均按如下方案口服ASP，急性期剂量均为50mg/(kg·d)分3次口服，热退后减至5～10mg/(kg·d)1次口服，至临床症状消失，一般1～3个月。有冠状动脉扩张者用至冠状动脉扩张消失(直径<3mm)。辅助治疗4组均加服潘生丁及维生素E。
1.3 观察项目 观察用药后退热及粘膜充血、淋巴结肿大消退时间，均于治疗前、治疗后1个月及3个月各予心脏彩色超声心动图检查1次。68例随访有冠状动脉损害者以后每年检查1～2次至扩张消失。
1.4 统计方法 观察结果用X±s表示，计量资料组间比较F检验，有差别时用q检验，率的比较用X 2 检验，自身前后比较t检验。
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2 结果
2.1 4组患儿急性期症状恢复时间比较 见表1。A、B、C3组分别与D组比较，退热时间、粘膜充血、淋巴结肿大消退时间差异有显著性，P<0.05;A、B、C3组各自比较差异无显著性，P>0.05，但有临床意义的差别;4组白细胞治疗前后自身比较差异均有显著性(P<0.01)。
2.2 治疗前后冠状动脉扩张发生率比较 见表2。
表1 4组患儿急性期症状恢复时间比较
注:A、B、C3组分别与D组比较P<0.05，A、B、C3组各自比较P>0.05，各组白细胞治疗前后比较均P<0.01。
表2 各组治疗前后冠状动脉扩张发生率比较 例(%)
注:治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后，冠状动脉扩张发生率经X 2 检验均P>0.05。 A、B、C、D4组冠状动脉扩张发生率治疗前后比较差异无显著性，P>0.05，可能由于样本太少的缘故，但有临床意义的差异。
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2.3 随访 门诊随访68例(包括22例冠状动脉扩张患儿)。随访时间为6个月～3.5年。在病程3个月内每个月1次，3个月～1年每3个月1次，1年以后每6个月1次。复查内容包括症状、体征、血常规、心脏彩超及心电图。结果1个月后复查心电图全部恢复正常，彩超ASP组新发冠状动脉扩张4例，IVGG治疗组无新发，且较前多已恢复。6个月后复查冠状动脉扩张均已恢复，无1例冠状动脉瘤及猝死发生。1例(A组)在治疗后2个月复发，再次治疗采用B组治疗方法，随访1年3个月无复发。
3 讨论
3.1 川崎病发病机制目前认为可能系细胞因子(超抗原)诱导内皮细胞粘附分子的表达，使白细胞附着于内皮细胞并表达为一种新抗原，继而产生针对新抗原以具有细胞毒性的自身抗体 [3] 。岂光建等认为川崎病的急性期患儿淋巴细胞凋亡降低或延迟，可能参与川崎病自身免疫反应及发病，免疫球蛋白通过降低川崎病患儿外周血单个核细胞(PBMC)产生细胞因子IL-6使外周血淋巴细胞凋亡延迟被递转，使T细胞恢复到正常水平 [3] 。皮光环等 [4] 认为在此基础上川崎病患儿急性期存在辅助T细胞1与辅助T细 胞2(T H 1/T H 2)功能状态失衡，T H 2呈过度活化状态，T H 2细胞表达高水平CD 30 分子，免疫球蛋白能够调节TH 1/T H 2功能状态，这可能是免疫球蛋白能快速控制临床症状及免疫治疗机制，故IVGG能阻断KD的启动和继续发展，疗效显著。而阿司匹林大剂量KD急性期治疗机制为抑制血管内皮细胞中环氧化酶，减少前列腺素的合成。本组资料亦显示，4组均能使KD临床症状缓解，使白细胞明显下降，但组间比较IVGG治疗组控制临床症状更迅速，冠状动脉扩张发生率较低，治疗后无新发冠脉扩张发生，且原冠脉扩张消退较快，无过敏等副作用发生。IVGG治疗各组间比较以1g/(kg·d)×2d与1g/(kg·d)×1d治疗较好，由于IVGG价格昂贵且未能预见可能的副作用，鉴于我国国情，故临床上建议单剂1g/(kg·d)×1d治疗KD急性期患儿。
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参考文献
1 杜军保，张清友.川崎病治疗的若干新观点.实用儿科临床杂志，2001，16(5):339-341.
2 吴瑞萍，胡亚美，江载芳.实用儿科学.第6版，北京:人民卫生出版社，1995，691.
3 申昆玲.儿科新进展.北京:人民卫生出版社，2001，2.
4 皮光环，杨锡强，魏钰书，等.静脉注射免疫球蛋白对川崎患儿T H 1/T H 2的影响.中华儿科杂志，2002，40(2):75-77.
作者单位:413000湖南省益阳市中心医院儿科
(编辑罗 彬), http://www.100md.com
关键词 丙种球蛋白 治疗 川崎病
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)04-0364-02
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川崎病是一种全身血管炎为病理改变的综合征。日本及美国有统计资料表明KD已取代风湿热成为儿童后天性心脏病的最常见原因。有研究表明大剂量IVGG联用大剂量ASP治疗急性期KD，可以将KD的冠状动脉改变从20%～25%降低为2%～4% [1] ，但目前IVGG治疗KD的最佳剂量尚不清楚。为了探讨不同剂量IVGG对KD急性期疗效及预后的影响，我们对2000年1月～2003年1月我科住院的74例患儿进行了随机对照试验。报告如下。
1 对象与方法
1.1 对象 本组病例临床诊断均符合1984年川崎病委员会修订的诊断标准 [2] ，且符合筛选条件发病时间<11天。根据年龄<3岁与≥3岁分层后随机分为A、B、C、D4组。A组:IVGG400mg/(kg·d)×5d组20例，男12例，女8例，平均年龄(2.2±1.6)岁，平均入院病程(5.3±2.4)d;B组:IVGG1g/(kg·d)×2d组18例，男11例，女7例，平均年龄(2.5±2.3)岁，平均入院病程(6.1±1.9)d;C组:IVGG1g/(kg·d)×1d组18例，男11例，女7例，平均年龄(2.4±1.4)岁，平均入院病程(5.5±1.8)d;D组:单用ASP对照组18例，男12例，女6例，平均年龄(2.4±2.2)岁，平均入院时病程(5.8±1.8)d。以上4组具有可比性。
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1.2 方法 分别采用四种治疗方案。A组静脉滴注IVGG400mg/(kg·d)×5d，B组静脉滴注IVGG1g(kg·d)×2d，C组 静脉滴注IVGG1g(kg·d)×1d，3组IVGG均配成5%浓度，滴速5～6ml(kg·h)10～12h滴完。D组单用ASP作对照。4组均按如下方案口服ASP，急性期剂量均为50mg/(kg·d)分3次口服，热退后减至5～10mg/(kg·d)1次口服，至临床症状消失，一般1～3个月。有冠状动脉扩张者用至冠状动脉扩张消失(直径<3mm)。辅助治疗4组均加服潘生丁及维生素E。
1.3 观察项目 观察用药后退热及粘膜充血、淋巴结肿大消退时间，均于治疗前、治疗后1个月及3个月各予心脏彩色超声心动图检查1次。68例随访有冠状动脉损害者以后每年检查1～2次至扩张消失。
1.4 统计方法 观察结果用X±s表示，计量资料组间比较F检验，有差别时用q检验，率的比较用X 2 检验，自身前后比较t检验。
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2 结果
2.1 4组患儿急性期症状恢复时间比较 见表1。A、B、C3组分别与D组比较，退热时间、粘膜充血、淋巴结肿大消退时间差异有显著性，P<0.05;A、B、C3组各自比较差异无显著性，P>0.05，但有临床意义的差别;4组白细胞治疗前后自身比较差异均有显著性(P<0.01)。
2.2 治疗前后冠状动脉扩张发生率比较 见表2。
表1 4组患儿急性期症状恢复时间比较
注:A、B、C3组分别与D组比较P<0.05，A、B、C3组各自比较P>0.05，各组白细胞治疗前后比较均P<0.01。
表2 各组治疗前后冠状动脉扩张发生率比较 例(%)
注:治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后，冠状动脉扩张发生率经X 2 检验均P>0.05。 A、B、C、D4组冠状动脉扩张发生率治疗前后比较差异无显著性，P>0.05，可能由于样本太少的缘故，但有临床意义的差异。
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2.3 随访 门诊随访68例(包括22例冠状动脉扩张患儿)。随访时间为6个月～3.5年。在病程3个月内每个月1次，3个月～1年每3个月1次，1年以后每6个月1次。复查内容包括症状、体征、血常规、心脏彩超及心电图。结果1个月后复查心电图全部恢复正常，彩超ASP组新发冠状动脉扩张4例，IVGG治疗组无新发，且较前多已恢复。6个月后复查冠状动脉扩张均已恢复，无1例冠状动脉瘤及猝死发生。1例(A组)在治疗后2个月复发，再次治疗采用B组治疗方法，随访1年3个月无复发。
3 讨论
3.1 川崎病发病机制目前认为可能系细胞因子(超抗原)诱导内皮细胞粘附分子的表达，使白细胞附着于内皮细胞并表达为一种新抗原，继而产生针对新抗原以具有细胞毒性的自身抗体 [3] 。岂光建等认为川崎病的急性期患儿淋巴细胞凋亡降低或延迟，可能参与川崎病自身免疫反应及发病，免疫球蛋白通过降低川崎病患儿外周血单个核细胞(PBMC)产生细胞因子IL-6使外周血淋巴细胞凋亡延迟被递转，使T细胞恢复到正常水平 [3] 。皮光环等 [4] 认为在此基础上川崎病患儿急性期存在辅助T细胞1与辅助T细 胞2(T H 1/T H 2)功能状态失衡，T H 2呈过度活化状态，T H 2细胞表达高水平CD 30 分子，免疫球蛋白能够调节TH 1/T H 2功能状态，这可能是免疫球蛋白能快速控制临床症状及免疫治疗机制，故IVGG能阻断KD的启动和继续发展，疗效显著。而阿司匹林大剂量KD急性期治疗机制为抑制血管内皮细胞中环氧化酶，减少前列腺素的合成。本组资料亦显示，4组均能使KD临床症状缓解，使白细胞明显下降，但组间比较IVGG治疗组控制临床症状更迅速，冠状动脉扩张发生率较低，治疗后无新发冠脉扩张发生，且原冠脉扩张消退较快，无过敏等副作用发生。IVGG治疗各组间比较以1g/(kg·d)×2d与1g/(kg·d)×1d治疗较好，由于IVGG价格昂贵且未能预见可能的副作用，鉴于我国国情，故临床上建议单剂1g/(kg·d)×1d治疗KD急性期患儿。
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参考文献
1 杜军保，张清友.川崎病治疗的若干新观点.实用儿科临床杂志，2001，16(5):339-341.
2 吴瑞萍，胡亚美，江载芳.实用儿科学.第6版，北京:人民卫生出版社，1995，691.
3 申昆玲.儿科新进展.北京:人民卫生出版社，2001，2.
4 皮光环，杨锡强，魏钰书，等.静脉注射免疫球蛋白对川崎患儿T H 1/T H 2的影响.中华儿科杂志，2002，40(2):75-77.
作者单位:413000湖南省益阳市中心医院儿科
(编辑罗 彬), http://www.100md.com