老年性痴呆中胆碱能系统研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)04-0323-02
老年性痴呆累及多种神经递质系统，其中以胆碱能系统最明显，研究最深入。现已公认胆碱系统活性下降是引起老年性痴呆重要原因，改善胆碱能系统活性是治疗老年性痴呆的有效途径。
1 老年性痴呆中胆碱能系统的作用
中枢胆碱能系统以基底前脑胆碱能系统变化最明显，包括Meynert基底核和内侧隔核，它们投射到海马和大脑皮质的广泛区域，老年性痴呆患者的基底前脑胆碱能神经元约有90%丧失[1] ，神经生物化学研究表明，老年性痴呆患者乙酰胆碱(Ach)合成减少，胆碱乙酰化酶(ChAT)的活性下降，且与痴呆的严重程度密切相关 [2，3] ，海马和皮层锥体细胞的突触及突触烟碱受体、突触前M型受体亦减少。近年来对乙酰胆碱酯酶(AchE)研究较多，尽管有不同的结果，但大多数研究显示老年性痴呆患者脑内AchE活性下降，且这可能是Ach缺乏的继发反应，并非老年性痴呆的特征性表现 [4] 。
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2 胆碱能缺陷与认知障碍
虽然老年性痴呆早期就有胆碱能神经的丧失，且与老年性痴呆的认知功能障碍有关，但二者并没有绝对的因果关系。胆碱能缺陷不能单纯理解为含有Ach的神经元缺陷，胆碱能突触前受体在突触传递中有放大作用，且控制其他神经递质的释放。研究表明老年性痴呆患者脑内胆碱能神经末梢突触前N受体和M 2 受体数量减少，而突触后受体(M 1 ，M 3 )则相对保存完好 [5] ，因此，这些受体的变化很可能影响信息传递，导致痴呆的发生。兴奋性氨基酸(EAA)被公认为与认知功能的维持有关，目前虽然未发现老年性痴呆患者脑内EAA神经元广泛退变，但脑内谷氨酸的浓度明显下降，脑代谢降低。然而EAA神经元是接受胆碱能神经支配的，用拟胆碱药通过M型和N型受体可提高EAA神经元的活性，从而改善局部的脑血流和脑代谢，这一点已在人和动物上通过生理和生化方法得到证实 [6] 。因此，Ach与EAA共同影响老年性痴呆患者的认知功能，Ach功能缺陷会引起EAA功能下降，导致认知障碍。
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3 胆碱能神经与老年性痴呆的组织病理
目前尚未发现基因突变编码的淀粉样蛋白前体(APP)引起的老年性痴呆病人脑中有β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积，因此APP的代谢紊乱是在家族性和散发性老年性痴呆患者中产生Aβ增多，并形成老年斑以及神经元和突触丧失的主要原因，胆碱能神经传递可能是Aβ的锥体细胞是受Ach调制的，在培养的锥体细胞中加用毒蕈碱受体激动剂可减少Aβ的产生，同时，Aβ的神经毒性可被拟胆碱剂缓解 [7] 。因此胆碱能活性下降与老年性痴呆的老年斑和神经纤维缠结密切相关，二者形成恶性循环，加剧了老年性痴呆的恶化，因此增强胆碱能活性可以有效的治疗老年性痴呆。
4 胆碱能活化疗法在老年性痴呆治疗中的运用
受到帕金森综合征治疗的启发，人们试图通过补充Ach合成的前体、促进Ach的合成和释放、抑制Ach的分解 和再摄取、激动Ach的受体以及神经移植等手段来治疗老年性痴呆。Ach的受体及其亚型在突触前后的分布较复杂，由于突触后M 1 受体相对保存完好，所以使用高选择性M 1 受体激动剂(如SB202026、Lu25-109)，可以有效的改善认知功能，并可减少Aβ的分泌和促进神经生长因子(NGF)的合成 [8] 。M 2 受体拮抗剂和烟碱受体激动剂的研究报道不一致，对认知功能的改善不肯定 [9] 。还有些间接提高胆碱能活性的疗法，如脑内神经移植、使用神经生长因子和脑复康等，虽然这些途径可能成为将来治疗老年性痴呆的有效方法，但到目前为止，胆碱酯酶抑制剂仍然是治疗老年性痴呆研究最多、最深入和最有效的药物。
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参考文献
1 Parnetti L，Senin U，Mecocci P.Cognitive enhancement therapy for Alzheimer’s disease.The way forward.Drugs.1997，53(5):752-768.
2 Lopez OL，Hamilton RL，Becker JT，et al.Severity of cognitive impairˉment and the clinical diagnosisof AD with Lewy bodies.Neurology，2000，54(9):1780-1787.
3 Corey Bloom J，Tiraboschi P，Hansen LA，et al.E4allele dosage dose not predict cholinergic activity or synapse loss in Alzheimer’s disease.Neurology，2000，54(2):403-406.
, 百拇医药
4 Shen ZX，Ding Q，Wei CZ，et al.CSF cholinesterase in early-onset and late-onset Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia of Chiˉnese patients.ActaNeurol Scand，1993，87(1):19-24.
5 Nordberg A，Alafuzoff I，Winblad B.Nicotinic and muscarinic subtypes in the human brain:changes with aging and dementia.J Neurosci Res，1992，31(1):103-111.
6 Procter AW.Neurochemical correlates of dementia.Neurodegeneration，1996，5(4):403-407.
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7 Geula C，Nitsch RM.From acetylcholine to amyloid:neurotransmitters and thepathology of Alzheimer’s disease.Neurodegeneration，1996，5(4):477-482.
8 Bodick NC，Offen WW，Levey AI，et al.Effects of xanomeline，a selecˉtive muscarinic receptor agonist，on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease.Arch Neurol，1997，54(4):465-473.
9 Snaedal J，Johannesson T，Jonsson JE，et al.The effects of nicotine in dermal plaster on cognitive functionsin patients with Alzheimer’s disˉease.Dementia，1996，7(1):47-52.
作者单位:014010内蒙古包头包钢白云鄂博铁矿职工医院内科
包头医学院一附院
(收稿日期:2003-12-22)
(编辑曲 全), 百拇医药
老年性痴呆累及多种神经递质系统，其中以胆碱能系统最明显，研究最深入。现已公认胆碱系统活性下降是引起老年性痴呆重要原因，改善胆碱能系统活性是治疗老年性痴呆的有效途径。
1 老年性痴呆中胆碱能系统的作用
中枢胆碱能系统以基底前脑胆碱能系统变化最明显，包括Meynert基底核和内侧隔核，它们投射到海马和大脑皮质的广泛区域，老年性痴呆患者的基底前脑胆碱能神经元约有90%丧失[1] ，神经生物化学研究表明，老年性痴呆患者乙酰胆碱(Ach)合成减少，胆碱乙酰化酶(ChAT)的活性下降，且与痴呆的严重程度密切相关 [2，3] ，海马和皮层锥体细胞的突触及突触烟碱受体、突触前M型受体亦减少。近年来对乙酰胆碱酯酶(AchE)研究较多，尽管有不同的结果，但大多数研究显示老年性痴呆患者脑内AchE活性下降，且这可能是Ach缺乏的继发反应，并非老年性痴呆的特征性表现 [4] 。
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2 胆碱能缺陷与认知障碍
虽然老年性痴呆早期就有胆碱能神经的丧失，且与老年性痴呆的认知功能障碍有关，但二者并没有绝对的因果关系。胆碱能缺陷不能单纯理解为含有Ach的神经元缺陷，胆碱能突触前受体在突触传递中有放大作用，且控制其他神经递质的释放。研究表明老年性痴呆患者脑内胆碱能神经末梢突触前N受体和M 2 受体数量减少，而突触后受体(M 1 ，M 3 )则相对保存完好 [5] ，因此，这些受体的变化很可能影响信息传递，导致痴呆的发生。兴奋性氨基酸(EAA)被公认为与认知功能的维持有关，目前虽然未发现老年性痴呆患者脑内EAA神经元广泛退变，但脑内谷氨酸的浓度明显下降，脑代谢降低。然而EAA神经元是接受胆碱能神经支配的，用拟胆碱药通过M型和N型受体可提高EAA神经元的活性，从而改善局部的脑血流和脑代谢，这一点已在人和动物上通过生理和生化方法得到证实 [6] 。因此，Ach与EAA共同影响老年性痴呆患者的认知功能，Ach功能缺陷会引起EAA功能下降，导致认知障碍。
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3 胆碱能神经与老年性痴呆的组织病理
目前尚未发现基因突变编码的淀粉样蛋白前体(APP)引起的老年性痴呆病人脑中有β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积，因此APP的代谢紊乱是在家族性和散发性老年性痴呆患者中产生Aβ增多，并形成老年斑以及神经元和突触丧失的主要原因，胆碱能神经传递可能是Aβ的锥体细胞是受Ach调制的，在培养的锥体细胞中加用毒蕈碱受体激动剂可减少Aβ的产生，同时，Aβ的神经毒性可被拟胆碱剂缓解 [7] 。因此胆碱能活性下降与老年性痴呆的老年斑和神经纤维缠结密切相关，二者形成恶性循环，加剧了老年性痴呆的恶化，因此增强胆碱能活性可以有效的治疗老年性痴呆。
4 胆碱能活化疗法在老年性痴呆治疗中的运用
受到帕金森综合征治疗的启发，人们试图通过补充Ach合成的前体、促进Ach的合成和释放、抑制Ach的分解 和再摄取、激动Ach的受体以及神经移植等手段来治疗老年性痴呆。Ach的受体及其亚型在突触前后的分布较复杂，由于突触后M 1 受体相对保存完好，所以使用高选择性M 1 受体激动剂(如SB202026、Lu25-109)，可以有效的改善认知功能，并可减少Aβ的分泌和促进神经生长因子(NGF)的合成 [8] 。M 2 受体拮抗剂和烟碱受体激动剂的研究报道不一致，对认知功能的改善不肯定 [9] 。还有些间接提高胆碱能活性的疗法，如脑内神经移植、使用神经生长因子和脑复康等，虽然这些途径可能成为将来治疗老年性痴呆的有效方法，但到目前为止，胆碱酯酶抑制剂仍然是治疗老年性痴呆研究最多、最深入和最有效的药物。
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参考文献
1 Parnetti L，Senin U，Mecocci P.Cognitive enhancement therapy for Alzheimer’s disease.The way forward.Drugs.1997，53(5):752-768.
2 Lopez OL，Hamilton RL，Becker JT，et al.Severity of cognitive impairˉment and the clinical diagnosisof AD with Lewy bodies.Neurology，2000，54(9):1780-1787.
3 Corey Bloom J，Tiraboschi P，Hansen LA，et al.E4allele dosage dose not predict cholinergic activity or synapse loss in Alzheimer’s disease.Neurology，2000，54(2):403-406.
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4 Shen ZX，Ding Q，Wei CZ，et al.CSF cholinesterase in early-onset and late-onset Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia of Chiˉnese patients.ActaNeurol Scand，1993，87(1):19-24.
5 Nordberg A，Alafuzoff I，Winblad B.Nicotinic and muscarinic subtypes in the human brain:changes with aging and dementia.J Neurosci Res，1992，31(1):103-111.
6 Procter AW.Neurochemical correlates of dementia.Neurodegeneration，1996，5(4):403-407.
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7 Geula C，Nitsch RM.From acetylcholine to amyloid:neurotransmitters and thepathology of Alzheimer’s disease.Neurodegeneration，1996，5(4):477-482.
8 Bodick NC，Offen WW，Levey AI，et al.Effects of xanomeline，a selecˉtive muscarinic receptor agonist，on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease.Arch Neurol，1997，54(4):465-473.
9 Snaedal J，Johannesson T，Jonsson JE，et al.The effects of nicotine in dermal plaster on cognitive functionsin patients with Alzheimer’s disˉease.Dementia，1996，7(1):47-52.
作者单位:014010内蒙古包头包钢白云鄂博铁矿职工医院内科
包头医学院一附院
(收稿日期:2003-12-22)
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