转移抑制基因KAI1 CD82在食道癌、胃癌中的变异和表达
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)04-0321-03
Dong等首先从人的11号染色体p11.2中分离出特异性肿瘤转移抑制基因，命名为KAI1(取自中文的抗癌Kang ai)，KAI1基因属四跨膜超家族(transmembrance4superfamiˉly，TM4SF)的成员，其结构为细胞膜糖蛋白，具有4个高度保守的跨膜结构区，主要存在于白细胞和其它组织细胞表面，其功能可能是参与细胞增生的调控。已发现KAI1与R 2 、C 33 和4F9是相同的基因，而它们已经从人类白血球的C-DNA图库中发现，并被归为CD82类 [1] 。最近的研究表明，KAI1蛋白对多种肿瘤的转移具有抑制作用，其表达下调与某些肿瘤的愈后密切相关。
1 KAI1/CD82的结构和功能
KAI1近来被克隆为人类前列腺癌的转移抑制基因，在基因图谱上属于人类染色体11p11.2，DNA序列分析证明KAI1与CD82基因是相同的，其cDNA片断为2.4kb，编码一种有267个氨基酸的蛋白质，其分子量为29.6kD [1] 。近一步研究KAI1基因发现，KAI1基因约有80kb，包括8kb的5′端前导区域，10个外显子和9个内含子，外显子10之后还有一个长约8kb的拖尾。KAI1基因的一个显著特点是第1内含子长约29kb，几乎相当于其他内含子长度之和。其启动子区域长735kb，有许多公认的结合基序可与各种转录因子结合，包括9个Sp1位点和5个AP2位点 [2] ，Sp1、AP2对该基因的表达有重要作用。此外，启动子区域还有TCE-1、Myb与MEP-1等结合位点，提示该基因表达受多种机制的调节。KAI1基因启动子还有一个明显的特点是富含CpG岛，这些富含CpG岛的区域还包括79bp的第1外显子，并且一起延伸到第1内含子的272bp，共长1086bp，CpG岛的过度甲基化是多种抑癌基因缺失表达的原因，但该因素和Kail基因在多种肿瘤转移时表达下降是否有关尚待研究。
, 百拇医药
KAI1基因结构特点提示KAI1基因在人类组织上的表达有多种调控机制，目前对此调控机制仍不十分清楚。Dong等对前列腺组织的研究表明，KAI1蛋白在癌组织中表达下调与KAI1基因突变及等位基因缺失无关系。Mashimo等分析研究了KAI1基因的5′上游区结构，发现抑癌基因p53可通过与KAI1的5′上游区相作用直接激活KAI1基因 [3] 。但Duriez等对一系列人细胞株的研究却发现p53对KAI1表达的调节作用不明显，认为KAI1基因不是p53的转录靶基因 [4] 。KAI1/CD82蛋白分子结构为细胞膜糖蛋白，同其它TM 4 SF成员一样具有以下特点:(1)4个转膜区与3个细胞浆区及2个不同大小的细胞外区相连接;(2)分子间的序列明显相似;(3)在一些分子中，胞浆共有序列可能存在于2和3之间;(4)分子本身与其它膜表面蛋白相连。研究发现，TM 4 SF蛋白成员转膜区序列的高度同源性表明这些结构区对于其蛋白结构的完整性以及与其它细胞成分的反应是必需的 [5] 。TM 4 SF蛋白成员不仅在造血细胞，而且在其它类型的细胞中对细胞的增殖、移动、粘连具有不同的作用。但是关于它们在人类胃肠(GI)道中的表达知之甚少。研究表明，TM 4 SF蛋白参与细胞增生的调节，CD82对肿瘤的转移具有负调控作用。Dong等的研究表明，在正常前列腺组织及良性增生组织中CD82分子表现为高表达且定位于浆膜，间质成分不表达 [6]。KAI1蛋白的上皮细胞膜定位和广泛的糖基化提示，KAI1蛋白参与细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的反应，这两种反应在肿瘤的侵袭和转移中起相当重要的作用 [7] 。
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2 KAI1/CD82在食道癌、胃癌中的变异和表达
KAI1近来被克隆为人类前列腺癌的转移抑制基因，KAI1转移基培养老鼠前列腺细胞被证明具有显著的肺部代谢酶的抑制作用，并且不能检测到转移抑制因子KAI1mRNA的表达，或者比在正常前列腺组织中表达水平低。免疫组织化学的研究表明KAI1蛋白的表达与前列腺癌的临床病期进展呈负相关 [8] 。因此，KAI1基因在前列腺癌的转移抑制中具有重要作用。近来积累的证据表明，多重基因变化与胃癌的发生、发展密切相关，包括微卫星不稳定性 [9] 、p53失活 [10] 、APC的变异、染色体18q(DCC)位置1q和7q(c-met位置)上异型接合子的丢失、c-erbR2的扩增、E-cadherin的降低表达、CD44变异体的异常表达等等。E-cadherin和CD44变异体显示与胃癌转移密切相关，然而，它们仅在肠型或弥漫型的胃癌中被发现，表明对胃癌转移的额外的基因突变的要求。Gaugitsch等人进行了73例胃癌组织样本的免疫组织化学研究，以确定KAI1基因是否在非癌组织中表达，以及其表达是否在不同的癌组织中有差异，结果发现转移抑制因子KAI1基因可在非癌组织中的胃体腺和肠化生粘膜内的隐窝部位表达，后者显示了较强的免疫反应。相比之下，癌组织显示阳性率和着色强度均较低，仅有11.0%(8/73)的肿瘤组织样本对KAI1抗体呈阳性，8个阳性样本中有5个仅呈微弱免疫反应。此外，不同胃癌病人的病理特征和KAI1在肿瘤中的表达关系分析表明，Ⅰa～Ⅲa阶段病人阳性率为16.6%(8/48)，Ⅲb～Ⅳb(P<0.05)阶段病人阳性率为0%(0/25)，这表明KAI1阳性的肿瘤中早期胃癌所占比例较KAI1阴性的肿瘤中高。另外，前者的腹膜和肝脏的转移比例比后者要低，这些结果表明KAI1的降低表达可能与胃癌的进展相关。
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Tatsuya观察了55例有食管鳞状细胞癌(ESCC)并进行治疗的病人的KAI1/CD82和P53的表达，对其中22个ESˉCC病人用聚合酶链反应-单链构象多重分析(PCR-SSCP)和DNA序列检测了KAI1基因。结果发现，在55例病人中有36例KAI1/CD82表达阳性(65.5%)，KAI1/CD82表达同区域淋巴结转移(p=0.0045)、远距离转移(p=0.0092)、淋巴结转移的数目(p=0.0019)以及病理阶段(p=0.0046)之间呈负相关。该研究结果提示转移抑制基因KAI1/CD82可能参与胃癌的淋巴结转移。KAI1/CD82表达的降低与胰腺癌 [11] 和食道癌 [12] 病人的淋巴结转移的状态有关，已有报道指出KAI1/CD82表达的降低与肿瘤侵袭深度、区域淋巴结转移以及食道癌病人的临床疾病分期有关。Tatsuya还证明了KAI1蛋白可能影响细胞之间的粘附性[13] 。
Xiao-Zhong Guo，Helmut Friess等人对比41例食管癌病人与35例胃癌病人的KAI1mRNA表达方式以判定KAI1与这些肿瘤的转移能力是否有生物学相关性。通过Northern blotting分析发现:(1)食道:在60%的正常食道粘膜中可以发现中等强度的KAI1mRNA信号，其余标本中KAI1mRNA 水平很弱或很低，通过Northern blotting分析不能被发现。在显示KAI1mRNA的49%食管癌标本中，其KAI1mRNA水平比正常调控的平均水平要高1.6倍，在其余食道癌标本中KAI1mRNA表达同正常粘膜表达水平相似。然而，食道癌的KAI1mRNA平均水平同正常粘膜并没有统计学上的差异，肿瘤分化不影响KAI1mRNA的表达水平，此外，在早期食道癌的标本中有无淋巴节转移或远处转移并不影响KAI1mRNA水平。显示KAI1mRNA阳性的早期食道癌在手术切除时已有淋巴结转移或远处转移，其表达水平同那些肿瘤切除时没有淋巴结转移或远处转移的表达水平相似;(2)在胃组织标本中发现KAI1mRNA的表达方式同其在食道中相似。在所有的正常胃组织标本上KAI1mRNA的表达都可检测到，早期胃癌手术切除时有淋巴结转移或远处转移，其KAI1mRNA水平与手术切除时没有淋巴结转移或远处转移的早期胃癌并无区别。此外，还发现胃癌的肿瘤分期对KAI1mRNA水平并无影响 [14] 。
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3 KAI1/CD82蛋白的作用机制
KAI1/CD82蛋白对肿瘤转移的抑制作用是多因素的，需要其它蛋白分子的共同参与，其详细机制仍有待于进一步研究。在过去的几年里，许多生物学研究分析了在癌症中基因和分子事件证明了癌症的起始、进展和抑制均与基因有关，关于基因促进或抑制肿瘤的研究的广泛开展已导致可促使或抑制肿瘤生长、癌细胞蔓延以及转移的新基因的研究。KAI1作为肿瘤转移抑制基因在肿瘤的发生发展中表达的负调控作用已经在几个体外受精系统中报道 [15] 。尽管KAI1基因确切功能还不清楚，但认为KAI1/CD82对肿瘤转移的抑制作用可能源于其对细胞运动、转移和增生的影响，这与其可调节细胞的粘附有关 [16] 。肿瘤细胞表面的粘附受体只有与细胞外基质成分粘附，才能导致肿瘤细胞游离出基底膜，从而发生肿瘤的侵袭性生长和远处转移，CD82及其它分子与整合素形成复合体，从而抑制整合素的粘附功能，最终抑制肿瘤细胞的运动。
, http://www.100md.com 有研究表明，CD9、CD63、CD81和CD82之间以及这些分子与HLA-DR、MHC复合体和VLA-β1整联蛋白间组成四分子交联体网，促进组织细胞表面的蛋白定位，在信号传导、细胞粘附及决定细胞运动方式方面起作用 [1] 。也有人推测KAI1/CD82基因可能影响淋巴结转移的每一步骤 [17] 。也有报道说KAI1影响转移形成可能依赖于癌细胞的表型，并且，KAI1mRNA在胃癌、食道癌和在其它肿瘤细胞中表达方式的不同显示在转移形成中并不是KAI1单独起作用 [14] 。总之，KAI1蛋白对胃癌、食道癌的转移抑制作用是多因素的，具体作用机制还不明确，有待我们进一步研究。
4 KAI1/CD82阳性表达与食道癌、胃癌预后的关系
已知生物化学和基因等因素在肿瘤的发生发展过程中均存在，并导致恶性转化，最后引起肿瘤蔓延。对于弥漫性食道癌、胃癌来说转移是最严重的问题之一，因为在当前可得到的治疗中几乎所有的转移都是不可治愈的。当前有研究表明KAI1/CD82基因在细胞的生长、增殖以及细胞移动调节中起作用，KAI1在正常前列腺组织上高度表达，并且至少在5个人类转移的前列腺癌细胞系中明显降低。最近，研究证明在早期人类胰腺癌KAI1mRNA表达的降低与肿瘤发展阶段以及有无淋巴结转移或远处转移密切相关 [18] ，在肺癌中也可见到相同的结论，肺癌中KAI1丢失与肿瘤进展快速及生存期变短相关。Xiao-Zhong Guo，Helmut Friess等人的研究还显示食道癌、胃癌比前列腺癌、胰腺癌更能显示1种不同的KAI1mRˉNA表达方式，并在恶性病变转移形成中具有1种不同的作用，因此，正如首次在前列腺癌中报道的，当肿瘤细胞被接种到裸鼠体内，KAI1mRNA表达下降与转移形成密切相关，认为其在阻止肿瘤转移形成中起作用，在一些癌细胞中，KAI1低度表达增加了癌细胞的转移潜力 [14] 。
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5 小结与展望
KAI1基因可能通过参与细胞粘附和运动从而抑制食道、胃癌细胞的转移，但Guo等也有不同的结论，这可能源于不同的实验对象、实验方法和条件等。大多数研究结果表明，KAI1/CD82可抑制多种肿瘤的浸润和转移，其表达水平可作为评估肿瘤的转移潜能、判断预后的一个指标，也为控制肿瘤扩散的治疗提供了新思路。但KAI1基因的调控机制、生物学行为和抑制肿瘤转移的确切机制还不清楚，需要大量的研究进一步探讨。
参考文献
1 Dong JT，Lamb PW，Rinker Schaeffer CW，et al.KAI1，a metastasis suppressor gene for prostate cancer on human chromosome11p11.2.Sciˉence，1995，268(5212):884-886.
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2 Dong JT，Isaacs WB，Barrett JC，et al.Genomic organization of the huˉman KAI1metastasis suppressor gene.Genomics，1997，41(1):25-32.
3 Mashimo T，Watabe M，Hirota S，et al.The expression of the KAI1gene，a tumor metastasis suppressor，is directly activated by P53.Proc Natl Acad Sci USA，1998，95(19):11307-11311.
4 Duriez C，Falette N，Cortes U，et al.Absence of p53-dependent inducˉtion of the metastatic suppressor KAI1gene after DNA damage.Oncoˉgene，2000，19(20):2461-2464.
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5 Imai T，Kakizaki M，Nishimura M，et al.Molecular analyses of the asˉsociation of CD4with two members of the transmembrane4superfamily，CD81and CD82.J Immunol，1995，155(3):1229-1239.
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12 Uchida S，Shimada Y，Watanabe G，et al.Motility-related protein(MRP-1/CD9)and KAI1/CD82expression inversely correlate with lymph node metastasis in oesophageal squamous cell carcinoma.Br J Cancer，1999，79:1168-1173.
13 Tatsuya Miyazaki，Hiroyuki Kato，Yoshinori Shitara，et al.Mutation and expression of the metastasis suppressor gene KAI1in esophageal squamous cell carcinoma.Cancer，2000，89(5):955-962.
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14 Xiao-Zhong Guo，Helmut Friess，Christoph Maurer，et al.KAI1is unchanged in metastasis and nonmetastasis esophageal and gastric canˉcers.Cancer Res，1998，58(1):753-758.
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18 Guo X Z，Friess H，Graber H U，et al.KAI1expression is up-reguˉlated in early pancreatic cancer and decreased in the presence of metastases.Cancer Res，1996，56:4876-4880.
作者单位:110042辽宁省肿瘤医院内科
(收稿日期:2003-12-23)
(编辑秋 实), 百拇医药
Dong等首先从人的11号染色体p11.2中分离出特异性肿瘤转移抑制基因，命名为KAI1(取自中文的抗癌Kang ai)，KAI1基因属四跨膜超家族(transmembrance4superfamiˉly，TM4SF)的成员，其结构为细胞膜糖蛋白，具有4个高度保守的跨膜结构区，主要存在于白细胞和其它组织细胞表面，其功能可能是参与细胞增生的调控。已发现KAI1与R 2 、C 33 和4F9是相同的基因，而它们已经从人类白血球的C-DNA图库中发现，并被归为CD82类 [1] 。最近的研究表明，KAI1蛋白对多种肿瘤的转移具有抑制作用，其表达下调与某些肿瘤的愈后密切相关。
1 KAI1/CD82的结构和功能
KAI1近来被克隆为人类前列腺癌的转移抑制基因，在基因图谱上属于人类染色体11p11.2，DNA序列分析证明KAI1与CD82基因是相同的，其cDNA片断为2.4kb，编码一种有267个氨基酸的蛋白质，其分子量为29.6kD [1] 。近一步研究KAI1基因发现，KAI1基因约有80kb，包括8kb的5′端前导区域，10个外显子和9个内含子，外显子10之后还有一个长约8kb的拖尾。KAI1基因的一个显著特点是第1内含子长约29kb，几乎相当于其他内含子长度之和。其启动子区域长735kb，有许多公认的结合基序可与各种转录因子结合，包括9个Sp1位点和5个AP2位点 [2] ，Sp1、AP2对该基因的表达有重要作用。此外，启动子区域还有TCE-1、Myb与MEP-1等结合位点，提示该基因表达受多种机制的调节。KAI1基因启动子还有一个明显的特点是富含CpG岛，这些富含CpG岛的区域还包括79bp的第1外显子，并且一起延伸到第1内含子的272bp，共长1086bp，CpG岛的过度甲基化是多种抑癌基因缺失表达的原因，但该因素和Kail基因在多种肿瘤转移时表达下降是否有关尚待研究。
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KAI1基因结构特点提示KAI1基因在人类组织上的表达有多种调控机制，目前对此调控机制仍不十分清楚。Dong等对前列腺组织的研究表明，KAI1蛋白在癌组织中表达下调与KAI1基因突变及等位基因缺失无关系。Mashimo等分析研究了KAI1基因的5′上游区结构，发现抑癌基因p53可通过与KAI1的5′上游区相作用直接激活KAI1基因 [3] 。但Duriez等对一系列人细胞株的研究却发现p53对KAI1表达的调节作用不明显，认为KAI1基因不是p53的转录靶基因 [4] 。KAI1/CD82蛋白分子结构为细胞膜糖蛋白，同其它TM 4 SF成员一样具有以下特点:(1)4个转膜区与3个细胞浆区及2个不同大小的细胞外区相连接;(2)分子间的序列明显相似;(3)在一些分子中，胞浆共有序列可能存在于2和3之间;(4)分子本身与其它膜表面蛋白相连。研究发现，TM 4 SF蛋白成员转膜区序列的高度同源性表明这些结构区对于其蛋白结构的完整性以及与其它细胞成分的反应是必需的 [5] 。TM 4 SF蛋白成员不仅在造血细胞，而且在其它类型的细胞中对细胞的增殖、移动、粘连具有不同的作用。但是关于它们在人类胃肠(GI)道中的表达知之甚少。研究表明，TM 4 SF蛋白参与细胞增生的调节，CD82对肿瘤的转移具有负调控作用。Dong等的研究表明，在正常前列腺组织及良性增生组织中CD82分子表现为高表达且定位于浆膜，间质成分不表达 [6]。KAI1蛋白的上皮细胞膜定位和广泛的糖基化提示，KAI1蛋白参与细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的反应，这两种反应在肿瘤的侵袭和转移中起相当重要的作用 [7] 。
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2 KAI1/CD82在食道癌、胃癌中的变异和表达
KAI1近来被克隆为人类前列腺癌的转移抑制基因，KAI1转移基培养老鼠前列腺细胞被证明具有显著的肺部代谢酶的抑制作用，并且不能检测到转移抑制因子KAI1mRNA的表达，或者比在正常前列腺组织中表达水平低。免疫组织化学的研究表明KAI1蛋白的表达与前列腺癌的临床病期进展呈负相关 [8] 。因此，KAI1基因在前列腺癌的转移抑制中具有重要作用。近来积累的证据表明，多重基因变化与胃癌的发生、发展密切相关，包括微卫星不稳定性 [9] 、p53失活 [10] 、APC的变异、染色体18q(DCC)位置1q和7q(c-met位置)上异型接合子的丢失、c-erbR2的扩增、E-cadherin的降低表达、CD44变异体的异常表达等等。E-cadherin和CD44变异体显示与胃癌转移密切相关，然而，它们仅在肠型或弥漫型的胃癌中被发现，表明对胃癌转移的额外的基因突变的要求。Gaugitsch等人进行了73例胃癌组织样本的免疫组织化学研究，以确定KAI1基因是否在非癌组织中表达，以及其表达是否在不同的癌组织中有差异，结果发现转移抑制因子KAI1基因可在非癌组织中的胃体腺和肠化生粘膜内的隐窝部位表达，后者显示了较强的免疫反应。相比之下，癌组织显示阳性率和着色强度均较低，仅有11.0%(8/73)的肿瘤组织样本对KAI1抗体呈阳性，8个阳性样本中有5个仅呈微弱免疫反应。此外，不同胃癌病人的病理特征和KAI1在肿瘤中的表达关系分析表明，Ⅰa～Ⅲa阶段病人阳性率为16.6%(8/48)，Ⅲb～Ⅳb(P<0.05)阶段病人阳性率为0%(0/25)，这表明KAI1阳性的肿瘤中早期胃癌所占比例较KAI1阴性的肿瘤中高。另外，前者的腹膜和肝脏的转移比例比后者要低，这些结果表明KAI1的降低表达可能与胃癌的进展相关。
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Tatsuya观察了55例有食管鳞状细胞癌(ESCC)并进行治疗的病人的KAI1/CD82和P53的表达，对其中22个ESˉCC病人用聚合酶链反应-单链构象多重分析(PCR-SSCP)和DNA序列检测了KAI1基因。结果发现，在55例病人中有36例KAI1/CD82表达阳性(65.5%)，KAI1/CD82表达同区域淋巴结转移(p=0.0045)、远距离转移(p=0.0092)、淋巴结转移的数目(p=0.0019)以及病理阶段(p=0.0046)之间呈负相关。该研究结果提示转移抑制基因KAI1/CD82可能参与胃癌的淋巴结转移。KAI1/CD82表达的降低与胰腺癌 [11] 和食道癌 [12] 病人的淋巴结转移的状态有关，已有报道指出KAI1/CD82表达的降低与肿瘤侵袭深度、区域淋巴结转移以及食道癌病人的临床疾病分期有关。Tatsuya还证明了KAI1蛋白可能影响细胞之间的粘附性[13] 。
Xiao-Zhong Guo，Helmut Friess等人对比41例食管癌病人与35例胃癌病人的KAI1mRNA表达方式以判定KAI1与这些肿瘤的转移能力是否有生物学相关性。通过Northern blotting分析发现:(1)食道:在60%的正常食道粘膜中可以发现中等强度的KAI1mRNA信号，其余标本中KAI1mRNA 水平很弱或很低，通过Northern blotting分析不能被发现。在显示KAI1mRNA的49%食管癌标本中，其KAI1mRNA水平比正常调控的平均水平要高1.6倍，在其余食道癌标本中KAI1mRNA表达同正常粘膜表达水平相似。然而，食道癌的KAI1mRNA平均水平同正常粘膜并没有统计学上的差异，肿瘤分化不影响KAI1mRNA的表达水平，此外，在早期食道癌的标本中有无淋巴节转移或远处转移并不影响KAI1mRNA水平。显示KAI1mRNA阳性的早期食道癌在手术切除时已有淋巴结转移或远处转移，其表达水平同那些肿瘤切除时没有淋巴结转移或远处转移的表达水平相似;(2)在胃组织标本中发现KAI1mRNA的表达方式同其在食道中相似。在所有的正常胃组织标本上KAI1mRNA的表达都可检测到，早期胃癌手术切除时有淋巴结转移或远处转移，其KAI1mRNA水平与手术切除时没有淋巴结转移或远处转移的早期胃癌并无区别。此外，还发现胃癌的肿瘤分期对KAI1mRNA水平并无影响 [14] 。
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3 KAI1/CD82蛋白的作用机制
KAI1/CD82蛋白对肿瘤转移的抑制作用是多因素的，需要其它蛋白分子的共同参与，其详细机制仍有待于进一步研究。在过去的几年里，许多生物学研究分析了在癌症中基因和分子事件证明了癌症的起始、进展和抑制均与基因有关，关于基因促进或抑制肿瘤的研究的广泛开展已导致可促使或抑制肿瘤生长、癌细胞蔓延以及转移的新基因的研究。KAI1作为肿瘤转移抑制基因在肿瘤的发生发展中表达的负调控作用已经在几个体外受精系统中报道 [15] 。尽管KAI1基因确切功能还不清楚，但认为KAI1/CD82对肿瘤转移的抑制作用可能源于其对细胞运动、转移和增生的影响，这与其可调节细胞的粘附有关 [16] 。肿瘤细胞表面的粘附受体只有与细胞外基质成分粘附，才能导致肿瘤细胞游离出基底膜，从而发生肿瘤的侵袭性生长和远处转移，CD82及其它分子与整合素形成复合体，从而抑制整合素的粘附功能，最终抑制肿瘤细胞的运动。
, http://www.100md.com 有研究表明，CD9、CD63、CD81和CD82之间以及这些分子与HLA-DR、MHC复合体和VLA-β1整联蛋白间组成四分子交联体网，促进组织细胞表面的蛋白定位，在信号传导、细胞粘附及决定细胞运动方式方面起作用 [1] 。也有人推测KAI1/CD82基因可能影响淋巴结转移的每一步骤 [17] 。也有报道说KAI1影响转移形成可能依赖于癌细胞的表型，并且，KAI1mRNA在胃癌、食道癌和在其它肿瘤细胞中表达方式的不同显示在转移形成中并不是KAI1单独起作用 [14] 。总之，KAI1蛋白对胃癌、食道癌的转移抑制作用是多因素的，具体作用机制还不明确，有待我们进一步研究。
4 KAI1/CD82阳性表达与食道癌、胃癌预后的关系
已知生物化学和基因等因素在肿瘤的发生发展过程中均存在，并导致恶性转化，最后引起肿瘤蔓延。对于弥漫性食道癌、胃癌来说转移是最严重的问题之一，因为在当前可得到的治疗中几乎所有的转移都是不可治愈的。当前有研究表明KAI1/CD82基因在细胞的生长、增殖以及细胞移动调节中起作用，KAI1在正常前列腺组织上高度表达，并且至少在5个人类转移的前列腺癌细胞系中明显降低。最近，研究证明在早期人类胰腺癌KAI1mRNA表达的降低与肿瘤发展阶段以及有无淋巴结转移或远处转移密切相关 [18] ，在肺癌中也可见到相同的结论，肺癌中KAI1丢失与肿瘤进展快速及生存期变短相关。Xiao-Zhong Guo，Helmut Friess等人的研究还显示食道癌、胃癌比前列腺癌、胰腺癌更能显示1种不同的KAI1mRˉNA表达方式，并在恶性病变转移形成中具有1种不同的作用，因此，正如首次在前列腺癌中报道的，当肿瘤细胞被接种到裸鼠体内，KAI1mRNA表达下降与转移形成密切相关，认为其在阻止肿瘤转移形成中起作用，在一些癌细胞中，KAI1低度表达增加了癌细胞的转移潜力 [14] 。
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5 小结与展望
KAI1基因可能通过参与细胞粘附和运动从而抑制食道、胃癌细胞的转移，但Guo等也有不同的结论，这可能源于不同的实验对象、实验方法和条件等。大多数研究结果表明，KAI1/CD82可抑制多种肿瘤的浸润和转移，其表达水平可作为评估肿瘤的转移潜能、判断预后的一个指标，也为控制肿瘤扩散的治疗提供了新思路。但KAI1基因的调控机制、生物学行为和抑制肿瘤转移的确切机制还不清楚，需要大量的研究进一步探讨。
参考文献
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作者单位:110042辽宁省肿瘤医院内科
(收稿日期:2003-12-23)
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