希罗达治疗结直肠癌的临床研究
【摘要】 目的 对希罗达(xeloda)在结直肠癌治疗方面的疗效，耐受性和易用性进行临床研究。方法 将48名病理分期为Dukes B期和Dukes C期的结直肠癌患者行根治性切除术后随机分成A、B两组，A组治疗方案:5-Fu500mg/d，联合甲酰四氢叶酸300mg/d静脉滴注。B组治疗方案:希罗达单药2500mg/(m 2 ·d)。A、B两组各接受6个疗程治疗。比较两种化疗方案的疗效性，耐受性和易用性。结果 希罗达组有效率略高于5-Fu组，但差异无显著性。希罗达毒性反应较直接注入5-Fu小，不良反应多可自行缓解。希罗达用药方便，但费用较贵。结论 希罗达是有效、便利且毒副反应较小的大肠癌化疗药。
关键词 希罗达 疗效 耐受性 易用性
【文献标识码】 A 【文章编号】1609-6614(2004)06-0507-02
The clinical study of chemotherapy in patients of colorectal
, http://www.100md.com
cancer with xeloda
Chen Jinxian，Chen Wei，Wang Zheng
Departement of General Surgery，Renji Hospital，Shanghai Sencond Medical University，Shanghai200001.
【Abstract】 Objective To study the curative effect，toleration，applianceof chemotherapy in patients of colˉorectal cancer with xeloda.Methods 48cases undergoing radical-ectomy were divided into two groups:A group reˉceived chemotherapy consisted of5-Fu and calcium folinate by intravenous drip.B group receivedoral chemotherapy with xeloda.Two groups received chemotherapy for6course.The effect，toleration，appliance of two chemotherapies were compared.Results Efficiency of xeloda is higher than5-Fu，but no significant higher than5-Fu.The toxicity of xeloda is lower than5-Fu.Using xeloda is convenient，but expensive.Conclusion Xeloda is an effective drug.The toxicity of xeloda is lower than5-Fu.Using xeloda is convenient.
, 百拇医药
Key words xeloda effect toleration appliance
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，随着我国经济的发展、人们生活方式及膳食结构的变化，其发病率在逐年增高。外科手术仍是结直肠治疗的主要方法，目前根治手术率为85%，根治手术者5年生存率为74%，外科辅助治疗方法主要是局部放疗和化学治疗，辅助治疗疗效可以通过盆腔局部复发率、病人无病生存期和总生存期三个主要指标来评价。结直肠癌的化疗效果较差，其主要原因之一为肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。耐药细胞株在与化疗药物作用时能将化疗药物主动排出细胞外，使其细胞内浓度明显降低。随着分子生物学研究的深入，逆转耐药性的药物也逐渐应用于临床，加之新药的逐渐问世，使结直肠癌的化疗效果有了长足发展。
以5-Fu为代表的氟尿嘧啶类药物临床应用已40多年，目前仍是治疗消化道恶性肿瘤的主要药物。近10多年来，许多随机临床研究表明，5-Fu与生物化学调节剂(如甲酰四氢叶酸)联合应用能获得更好的治疗效果。5-Fu持续静脉滴注联合甲酰四氢叶酸已成为治疗结直肠癌的标准方案。
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希罗达(卡培他滨，xeloda，罗氏公司)是一种新型氟脲嘧啶类药物，它经口服在肠道吸收后，因其独特的作用机制，能选择性作用于肿瘤组织，具有模拟持续静滴5-Fu的抗肿瘤作用。
本实验将通过疗效，耐受性和易用性等方面，对卡培他滨在结直肠癌治疗方面进行临床研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院2001年5月～2002年5月病理分期为Dukes B期和Dukes C期的结直肠癌患者共48例，行根治性切除术后，随机分成A、B两组，见表1。
表1 两组患者的基本资料
1.2 研究方法 A组治疗方案:5-Fu500mg/d，联合甲酰四氢叶酸300mg/d静脉滴注，连续5天，休息4周后为1个疗程。B组治疗方案:希罗达单药2500mg/(m 2 ·d)，分早晚2次餐后30min口服，连续服用2周，休息1周为1个疗程。每个疗程前查1次血象，肝功能和肾功能，若出现异常，则停用一疗程，每3个疗程后复查B超或CT。A、B两组各接受6个疗程治疗，在治疗过程中，患者出现严重不良反应或其他情况，可随时退出试验。治疗结束后继续随访半年。整个研究过程为1年。
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2 结果
2.1 治疗效果 A组患者起初23例，3例因严重不良反应分别在第1，第2疗程改为其他治疗，1例在治疗1疗程后失访，19例接受6个疗程治疗。B组患者起初25例，1例因不良反应而在第1疗程后段改其他治疗。6例因某种原因中途退出，没有失访，共有18例完成6个疗程治疗。结果见表2。希罗达组有效率略高于5-Fu组，但差异无显著性。
表2 两组患者的治疗结果 例(%)
注:χ 2 =2.876，P>0.05
2.2 不良反应 25例结直肠癌患者接受5-Fu联合甲酰四氢叶酸治疗几乎都有食欲减退，恶心和呕吐不良反应。部分患者枢丹静注能缓解。12例(48%)患者有贫血和白细胞下降，部分休息后恢复正常，部分需要用升白细胞药后才能继续使用，有2例(8%)患者因白细胞计数严重下降，且不能上升，而改为其他治疗，另一患者因出现精神症状而停用。3例(12%)出现胆红素和谷丙转氨酶轻度升高。
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22例结直肠癌患者接受希罗达治疗最常见的不良反应是手足综合征12例(54.5%)，均为1～2度，主要表现为指趾末端疼痛感、感觉迟钝、麻木、肿胀、皮肤粗糙，个别患者手掌红肿、脱皮，均自行缓解。胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐10例(45.5%)，其中1例胃肠道反应严重，虽然减少剂量也不能缓解，只能退出试验。5例(22.7%)患者有轻、中度贫血和白细胞下降，休息后能恢复正常。其它反应有发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。
2.3 易用性 希罗达是口服药，1天2次，其方便是不言而喻的，并且避免反复静脉针穿刺，消除静脉穿刺引起的并发症，改善患者的生活质量。由于该药属自费，价格较为昂贵，是造成部分患者中途退出的主要原因。
3 讨论
希罗达是新一代口服氟脲嘧啶类药物，在胃肠道快速吸收。它通过三步被激活，包括存在于肝脏和肿瘤组织中的羧酸酯酶、胞嘧啶核苷脱氨酶及胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)，最后一步通过主要存在于肿瘤中的TP转化为对肿瘤有活性的5-Fu。这就使得肿瘤部位的药物浓度较高，尤其在结直肠癌、胃癌及乳腺癌中的浓度明显高于正常组织 [1] ，而其他部位的药物浓度较低，故其毒性小于直接注入5-Fu， 本研究通过疗效性，毒副作用和易用性等方面加以证实。
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体外研究显示对各种肿瘤组织及肿瘤临近正常组织中的活性酶进行测定，发现羧酸酯酶主要存在于人类肝脏及肝癌组织中，胞嘧啶核苷脱氨酶主要存在于多种肿瘤及正常组织中，TP主要存在于肿瘤中，活性较临近组织高3～10倍(P<0.05)。
结直肠癌的胞嘧啶脱氨酶(CD)活性高于正常组织2～3倍，表明脱氧氟胞苷(5’-DFCR)转变到脱氧氟尿苷(5’-DFUR)也产生肿瘤内优先性。
另一研究结果证实口服给药的希罗达在结直肠癌内有5-Fu的优先活性，其主要原因是结直肠癌组织内TP活性极大的增加，接近邻近组织的6倍(该酶将5’-DFUR转变为5-Fu)。TP已证实为肿瘤血管生长因子—血小板生长因子，其水平高低与疾病的严重程度成正比，且与5-Fu耐药关系密切，而希罗达则可能给这部分高危患者带来益处。
二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-Fu分解代谢起始阶段的降解酶，它使5-Fu转化为无活性的分解代谢物，DPD在肝脏中活性最高，结直肠癌和正常组织的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性差异不明显，这一发现可设想静注5-Fu或口服希罗达，肿瘤组织或正常组织无5-Fu的优先降解。但DPD在结直肠癌的活性低于肝转移癌和正常肝组织，这一结果可部分地解释结直肠癌中5-Fu代谢清除率低，使其在结直肠癌中浓度较高。
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研究提示，TP高水平表达的癌细胞对希罗达非常敏感，所以测定肿瘤细胞内TP浓度可作为预见希罗达治疗效果的一个指标;外周血中DPD可替代肝脏的DPD检测用于评估个例患者分解代谢5-Fu的能力。人类肿瘤运动模型实验证实，希罗达抗肿瘤活性与TP/DPD表达的比率显著相关，而且TP/DPD比率预测希罗达的毒副反应比仅测一种酶有更高的价值 [2] 。建议临床医师如有条件尽可能同时检测TP、DPD酶，以预测希罗达的疗效和毒性反应的程度，避免无效治疗和严重毒副反应，实现治疗的个体化。
参考文献
1 Miwa M，Ura M，Nishida M，et al.Design of a novel oral fluoropyrimiˉdinecarbamate，capecitabine，which generates5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue.Eur J Cancer，1998，34:1274-1281.
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2 Ishikawa T，Sekiguchi F，Fukase Y，et al.Positive correlation between the efficacy of capecitabine an doxifluridine and the ration of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidine dehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts.Cancer Res，1998，58:685-690.
作者单位:200001上海第二医科大学附属仁济医院
(编辑一 坤), 百拇医药
关键词 希罗达 疗效 耐受性 易用性
【文献标识码】 A 【文章编号】1609-6614(2004)06-0507-02
The clinical study of chemotherapy in patients of colorectal
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cancer with xeloda
Chen Jinxian，Chen Wei，Wang Zheng
Departement of General Surgery，Renji Hospital，Shanghai Sencond Medical University，Shanghai200001.
【Abstract】 Objective To study the curative effect，toleration，applianceof chemotherapy in patients of colˉorectal cancer with xeloda.Methods 48cases undergoing radical-ectomy were divided into two groups:A group reˉceived chemotherapy consisted of5-Fu and calcium folinate by intravenous drip.B group receivedoral chemotherapy with xeloda.Two groups received chemotherapy for6course.The effect，toleration，appliance of two chemotherapies were compared.Results Efficiency of xeloda is higher than5-Fu，but no significant higher than5-Fu.The toxicity of xeloda is lower than5-Fu.Using xeloda is convenient，but expensive.Conclusion Xeloda is an effective drug.The toxicity of xeloda is lower than5-Fu.Using xeloda is convenient.
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Key words xeloda effect toleration appliance
结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，随着我国经济的发展、人们生活方式及膳食结构的变化，其发病率在逐年增高。外科手术仍是结直肠治疗的主要方法，目前根治手术率为85%，根治手术者5年生存率为74%，外科辅助治疗方法主要是局部放疗和化学治疗，辅助治疗疗效可以通过盆腔局部复发率、病人无病生存期和总生存期三个主要指标来评价。结直肠癌的化疗效果较差，其主要原因之一为肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。耐药细胞株在与化疗药物作用时能将化疗药物主动排出细胞外，使其细胞内浓度明显降低。随着分子生物学研究的深入，逆转耐药性的药物也逐渐应用于临床，加之新药的逐渐问世，使结直肠癌的化疗效果有了长足发展。
以5-Fu为代表的氟尿嘧啶类药物临床应用已40多年，目前仍是治疗消化道恶性肿瘤的主要药物。近10多年来，许多随机临床研究表明，5-Fu与生物化学调节剂(如甲酰四氢叶酸)联合应用能获得更好的治疗效果。5-Fu持续静脉滴注联合甲酰四氢叶酸已成为治疗结直肠癌的标准方案。
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希罗达(卡培他滨，xeloda，罗氏公司)是一种新型氟脲嘧啶类药物，它经口服在肠道吸收后，因其独特的作用机制，能选择性作用于肿瘤组织，具有模拟持续静滴5-Fu的抗肿瘤作用。
本实验将通过疗效，耐受性和易用性等方面，对卡培他滨在结直肠癌治疗方面进行临床研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 我院2001年5月～2002年5月病理分期为Dukes B期和Dukes C期的结直肠癌患者共48例，行根治性切除术后，随机分成A、B两组，见表1。
表1 两组患者的基本资料
1.2 研究方法 A组治疗方案:5-Fu500mg/d，联合甲酰四氢叶酸300mg/d静脉滴注，连续5天，休息4周后为1个疗程。B组治疗方案:希罗达单药2500mg/(m 2 ·d)，分早晚2次餐后30min口服，连续服用2周，休息1周为1个疗程。每个疗程前查1次血象，肝功能和肾功能，若出现异常，则停用一疗程，每3个疗程后复查B超或CT。A、B两组各接受6个疗程治疗，在治疗过程中，患者出现严重不良反应或其他情况，可随时退出试验。治疗结束后继续随访半年。整个研究过程为1年。
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2 结果
2.1 治疗效果 A组患者起初23例，3例因严重不良反应分别在第1，第2疗程改为其他治疗，1例在治疗1疗程后失访，19例接受6个疗程治疗。B组患者起初25例，1例因不良反应而在第1疗程后段改其他治疗。6例因某种原因中途退出，没有失访，共有18例完成6个疗程治疗。结果见表2。希罗达组有效率略高于5-Fu组，但差异无显著性。
表2 两组患者的治疗结果 例(%)
注:χ 2 =2.876，P>0.05
2.2 不良反应 25例结直肠癌患者接受5-Fu联合甲酰四氢叶酸治疗几乎都有食欲减退，恶心和呕吐不良反应。部分患者枢丹静注能缓解。12例(48%)患者有贫血和白细胞下降，部分休息后恢复正常，部分需要用升白细胞药后才能继续使用，有2例(8%)患者因白细胞计数严重下降，且不能上升，而改为其他治疗，另一患者因出现精神症状而停用。3例(12%)出现胆红素和谷丙转氨酶轻度升高。
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22例结直肠癌患者接受希罗达治疗最常见的不良反应是手足综合征12例(54.5%)，均为1～2度，主要表现为指趾末端疼痛感、感觉迟钝、麻木、肿胀、皮肤粗糙，个别患者手掌红肿、脱皮，均自行缓解。胃肠道反应主要表现为恶心、呕吐10例(45.5%)，其中1例胃肠道反应严重，虽然减少剂量也不能缓解，只能退出试验。5例(22.7%)患者有轻、中度贫血和白细胞下降，休息后能恢复正常。其它反应有发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。
2.3 易用性 希罗达是口服药，1天2次，其方便是不言而喻的，并且避免反复静脉针穿刺，消除静脉穿刺引起的并发症，改善患者的生活质量。由于该药属自费，价格较为昂贵，是造成部分患者中途退出的主要原因。
3 讨论
希罗达是新一代口服氟脲嘧啶类药物，在胃肠道快速吸收。它通过三步被激活，包括存在于肝脏和肿瘤组织中的羧酸酯酶、胞嘧啶核苷脱氨酶及胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)，最后一步通过主要存在于肿瘤中的TP转化为对肿瘤有活性的5-Fu。这就使得肿瘤部位的药物浓度较高，尤其在结直肠癌、胃癌及乳腺癌中的浓度明显高于正常组织 [1] ，而其他部位的药物浓度较低，故其毒性小于直接注入5-Fu， 本研究通过疗效性，毒副作用和易用性等方面加以证实。
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体外研究显示对各种肿瘤组织及肿瘤临近正常组织中的活性酶进行测定，发现羧酸酯酶主要存在于人类肝脏及肝癌组织中，胞嘧啶核苷脱氨酶主要存在于多种肿瘤及正常组织中，TP主要存在于肿瘤中，活性较临近组织高3～10倍(P<0.05)。
结直肠癌的胞嘧啶脱氨酶(CD)活性高于正常组织2～3倍，表明脱氧氟胞苷(5’-DFCR)转变到脱氧氟尿苷(5’-DFUR)也产生肿瘤内优先性。
另一研究结果证实口服给药的希罗达在结直肠癌内有5-Fu的优先活性，其主要原因是结直肠癌组织内TP活性极大的增加，接近邻近组织的6倍(该酶将5’-DFUR转变为5-Fu)。TP已证实为肿瘤血管生长因子—血小板生长因子，其水平高低与疾病的严重程度成正比，且与5-Fu耐药关系密切，而希罗达则可能给这部分高危患者带来益处。
二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-Fu分解代谢起始阶段的降解酶，它使5-Fu转化为无活性的分解代谢物，DPD在肝脏中活性最高，结直肠癌和正常组织的二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性差异不明显，这一发现可设想静注5-Fu或口服希罗达，肿瘤组织或正常组织无5-Fu的优先降解。但DPD在结直肠癌的活性低于肝转移癌和正常肝组织，这一结果可部分地解释结直肠癌中5-Fu代谢清除率低，使其在结直肠癌中浓度较高。
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研究提示，TP高水平表达的癌细胞对希罗达非常敏感，所以测定肿瘤细胞内TP浓度可作为预见希罗达治疗效果的一个指标;外周血中DPD可替代肝脏的DPD检测用于评估个例患者分解代谢5-Fu的能力。人类肿瘤运动模型实验证实，希罗达抗肿瘤活性与TP/DPD表达的比率显著相关，而且TP/DPD比率预测希罗达的毒副反应比仅测一种酶有更高的价值 [2] 。建议临床医师如有条件尽可能同时检测TP、DPD酶，以预测希罗达的疗效和毒性反应的程度，避免无效治疗和严重毒副反应，实现治疗的个体化。
参考文献
1 Miwa M，Ura M，Nishida M，et al.Design of a novel oral fluoropyrimiˉdinecarbamate，capecitabine，which generates5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue.Eur J Cancer，1998，34:1274-1281.
, http://www.100md.com
2 Ishikawa T，Sekiguchi F，Fukase Y，et al.Positive correlation between the efficacy of capecitabine an doxifluridine and the ration of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidine dehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts.Cancer Res，1998，58:685-690.
作者单位:200001上海第二医科大学附属仁济医院
(编辑一 坤), 百拇医药