催产素在中枢神经系统的作用研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)07-0610-02
催产素(oxytocin，OT)是第一个被发现和合成的肽类激素，合成部位主要是视上核(SON)和室旁核(PVN)，其次是某些脑区以及卵巢、睾丸、肾上腺、胸腺等外周器官。OT及其受体广泛分布在中枢神经系统(CNS)，并参与多种机体功能的调节。本文主要阐述OT在CNS的作用。
1 OT及其受体的分布
1.1 OT的分布 应用免疫组化和放免等技术发现 [1] ，OT广泛分布在CNS内。OT神经元集中在SON和PVN，也分散在视前区、前联合副核、下丘脑前区和外侧区、第三脑室周围等。SON和PVN的OT神经元发出的纤维投射到神经垂体的血管周围、正中隆起、室周器官、穹窿下器官和松果体等。
1.2 OT受体(OTR)的分布 OTR在CNS的分布其种族差异性很大，其密度和分布区域与年龄有关 [1] 。大鼠OTR主要分布在皮质区、嗅觉系统、基底神经节、边缘系统、丘脑、下丘脑、脑干和脊髓。人OTR主要分布在黑质、Meynert基底核，而海马、杏仁核和嗅球分布较少。
, 百拇医药
2 OT在CNS的作用
2.1 促进ACTH和TSH分泌 腺垂体细胞有OTR分布 [1] 。下丘脑释放的OT作为调节因子，经垂体短门脉达腺垂体，调节FSH和ACTH的分泌 [2～5] 。应激反应、分娩和哺育期的皮质醇分泌增加，可能是OT通过CRH间接或直接促进ACTH的释放 [2] 。Nakashima等 [3] 研究发现，雄性大鼠脑室注射OTR拮抗剂，在一次应激刺激后，第2d、第6d血浆ACTH水平明显升高，而刺激当天ACTH水平无改变;说明内源性OT增加下丘脑-腺垂体-肾上腺轴(HPA)的长期应激反应，而不介于HPA的短期应激反应。OT调控HPA轴的证据是 [4] :(1)雌猪看到、嗅到雄猪的气味和交配时，皮质醇升高;(2)外源性OT增加血浆皮质醇的浓度;(3)注射OTR拮抗剂皮质醇降低;(4)雌二醇+孕酮增加皮质醇对OT的反应。但Page等(1990)报道，OT抑制ACTH分泌，如人注入OT后ACTH对CRH的反应减弱;吸吮和触摸乳房OT分泌增加而ACTH分泌降低。Petersson报道 [5] ，大鼠注射OT(脑室注射0.3mg;皮下注射1mg/kg)每天1次，连续5天。脑室组，第5d时血浆TSH、FT3和FT4水平明显降低;第10d时，TSH、FT3和FT4恢复正常。皮下组，血浆TSH、FT3和FT4浓度不变。提示OT通过CNS调控TSH的分泌。
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2.2 参与痛觉调制 许多实验证明OT有镇痛作用 [6～8] ，如伤害性刺激、分娩或扩张阴道引起血浆OT升高的同时痛阈也升高。大鼠侧脑室、中缝大核、蓝斑、中脑导水管周围灰质和脊髓注射OT均可提高痛阈和增强电针的镇痛作用。炎性大鼠椎管内注射OT出现剂量依赖性镇痛作用[6] ，此镇痛作用可被OTR拮抗剂(atosiban)、mu-R拮抗剂和kappa-R拮抗剂所减弱。单独应用atosiban也有镇痛作用。提示内源性和外源性OT对炎症性大鼠有镇痛作用，mu、kappa-R参与OT镇痛过程。OT的镇痛作用与CNS内缩胆囊素(CCK)、去甲肾上腺素和阿片肽有关 [1，7] 。外周注入CCK通过活化脑干去甲肾上腺素使OT分泌增加。纳洛酮注入SON区，可逆转吗啡对CCK介导的去甲肾上腺素释放的抑制作用，OT能神经元放电频率增加 [6，8] 。
2.3 与心血管的关系 神经垂体释放的OT到血液，PVN小细胞释放的OT到CNS。OT参与心血管对运动、应激反应和压力感受器反射的过程。脑干心血管活动中枢有OT神经末梢分布。孤束核、迷走神经运动背核、静脉注入OT，大鼠血压降低和心率减慢。OT影响心血管活动主要通过CNS和心房钠尿肽(ANP)等 [9～11] 。当血量增加时，经右心房、颈动脉窦压力感受器和肾内感受器等反射性促进下丘脑释放OT，OT促进右心房释放大量的ANP。ANP引起心输出量降低、外周血管扩张、有效循环血量降低和血压下降。OT敲除的小鼠表现为 [10] :(1)血压降低，提示OT参与紧张性血压维持;(2)压力感受器反射血压升高的幅度较少，提示OT扩展了压力感受器反射的功能范围;(3)植物神经功能失衡，提示OT减少交感神经的储备。用OT反义寡脱氧核苷酸预处理后，大鼠对中枢P物质引起的平均动脉压和心率反应降低，说明OT神经元抑制P物质的升压和心率加快作用 [11] 。
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2.4 抑制胃运动、分泌和摄食 皮下或侧脑室注入OT抑制肥胖鼠摄食，而注入OTR拮抗剂鼠摄食增加。OT通过改变孤束核和迷走神经运动背核神经元的兴奋性，抑制大鼠的胃运动、胃液分泌、摄食和饮水 [1，12] 。选择性阻断脑干PVN小细胞OTR的活动，OT的抑制摄食作用被解除。厌食剂CCK一方面通过迷走神经抑制胃运动，另一方面促进垂体释放OT通过孤束核抑制胃运动。人PVN内OT神经元是饱中枢，调控生理饮食和消化过程。OT通过其受体抑制胃液分泌，具有抗溃疡和促进溃疡愈合作用 [12] 。
2.5 调节水和电解质平衡 血浆渗透压受ANP、OT和VP等因素调节。大鼠OT和VP主要通过利钠、利尿调节血浆渗透压。应用受体敏感的阻断剂发现，中枢ANP受体通过钠和渗透性调节机制抑制盐摄入;而中枢OTR通过渗透性机制抑制盐的摄入。电刺激麻醉大鼠的肾传入神经，PVN处OT能神经元活动增加，OT释放量增加。人血浆渗透性变化几乎不影响OT量，大剂量OT也没有引起利尿反应(Nussey，1986)。ANP和OT共存于PVN和SON神经元、室周器官和内侧隆起神经元 [13] 。细胞外液渗透压升高激活ANP能神经元后，直接或间接刺激OT分泌 [14]。OTKO小鼠与野生型小鼠比较 [15] ，无盐负荷时PVN、SON的OT、VP的mRNA水平明显降低;盐负荷时OT、VP基因表达明显上调。OT和VP一起调控盐的摄入。
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2.6 促进性行为OT 对性行为有明显的影响。刺激动物的生殖器，垂体释放OT增加。外周或中枢给予OT可加强雄、雌性动物的性行为 [16～19] 。应用OTR拮抗剂动物的性行为降低，提示内源性OT对维持正常的性行为是必需的。雌性性行为频率和持续时间与OT成正变关系。人在性行为时循环血液中OT水平升高。Murphy等(1987)报道人在射精时血浆OT浓度升高5倍，30min后降至正常水平。孕酮处理后，中枢OTR活动使雌性性行为的引起和维持 [16] 。大鼠PVN和海马注射OT引起阴茎勃起 [15] 。Withuhn等报道 [17] ，SD大鼠出生后腹腔注射OT1mg·g -1 ·d -1 ，OT拮抗剂0.1mg·g -1 ·d -1 ，或生理盐水，连续6天，结果是OT明显延迟阴道开放和初次发情的时间，表明OT可影响雌性鼠成熟的时间。胞外记录大鼠SOP脑片的OT神经元发现，在哺乳鼠OT、CCK使OT神经元兴奋，而妊娠鼠OT、CCK使OT神经元抑制 [18] 。
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2.7 与学习记忆的关系 OT和VP在学习记忆过程中起重要作用。一般而言，VP加强和促进记忆，而OT减弱学习和记忆。培养的神经元OT浓度在1um时，与学习记忆有关的重要物质如NMDN受体活动受抑制，这有利于减弱母亲分娩时疼痛的记忆 [1] 。OT注入海马干扰动物的记忆过程。眨眼反射是学习记忆的实验模型，用此模型证明OT不参与海马和尾状核的学习记忆过程 [20] 。
2.8 与CNS疾病的关系 Prade-will综合征是遗传性疾病，其症状有肥胖、饥饿、低张、性机能减退和精神迟滞。Swaab等(1995)报道其病理特征是下丘脑OT神经元减少42%，PVN总细胞数减少，OT神经元体积降低54%，脑脊液中OT水平较正常人增加2倍。抑郁症患者尸检发现 [1] ，下丘脑PVN的OT免疫反应性神经元数目增加23%，其原因是OT促进CRH释放，加强了HPA活动。精神分裂症病人脑脊液和血浆中OT升高 [1] 。Alzheimer’s病患者Meynert基底核OTR减少，而海马和颞叶皮层OT浓度增加33% [1] 。
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总之，OT作为激素/神经递质在外周组织和CNS有广泛的作用。外周的主要作用是射乳和子宫收缩。在CNS直接或间接参与腺垂体激素的分泌、痛觉调制、性行为、学习记忆和内脏器官等多种机体功能的调节。
参考文献
1 Gerald Gimpl，Falk Fahernholz.The oxytocin receptor system:structure，function，and regulation.Physiological Reviews，2001，81(2):630-683.
2 Matthews SG.Hypothalamic oxytonic in the developing ovine fetus:interˉaction with pituitary adrenocortical function.Brain Res，1999，820:92-100.
, 百拇医药
3 Nakashima T，Noguchi T，Furukawa T，et al.Brain oxytocin augments stress induced long lasting plasma adrenocorticotropic hormone elevation in rats.Neurosci Lett，2002，321(3):161-164.
4 Kotwica G，Franczak A，Okrasa S，et al.Effects of mating stimuli and oxytocin on plasma cortisol concentration in gilts.Reprod Biol，2002，2 (1):25-37.
5 PeterssonM.Oxytocin decreases plasma levels of thyroid stimulating horˉmone and thyroid hormones in rats.Regul Pept，2002，108(2-3):83-87.
, http://www.100md.com
6 Yu SQ，Lundeberg T，Yu LC.Involvement of oxytocin in spinal antinociˉception in rats with inflammation.Brain Res，2003，983(1-2):13-22.
7 Komisaruk BR，Sansone G.Neural pathways mediating vaginal function:the vagus nerves and spinal cord oxytocin.Scand J Psychol，2003，44(3):241-250.
8 Wang JW，Lundeberg T，Yu LC.Antinociceptive role of oxytocin in the nucleus raphe magnus of rats，an involvement of mu-opioid receptor.Regul Pept，2003，115(3):153-159.
, 百拇医药
9 Petersson M.Cardiovascular effects of oxytocin.Prog Brain Res，2002，139:281-288.
10 Michelini LC，MarceloMC，Amico J，Morris M.Oxytocinergic regulation of cardiovascular function:studies in oxytocin-deficient mice.Am J Physiol Heart CircPhysiol，2003，284(6):2269-2276.
11 Maier T，Dai WJ，Csikos T，et al.Oxytocin pathways mediate the carˉdiovascular and bihavioral responses to subsance P in the rat brain.Hyˉpertension，1998，31:480-486.
, 百拇医药
12 Asad M，Shewade DG，Koumaravelou K，et al.Gastric antisecretory and antiulcer activity of oxytocin in rats and guinea pigs.Life Sci，2001，70(1):17-24.
13 Antunes Rodrigues J，de CastroM，Elias LL，et al.Neuroendocrine conˉtrolof body fluid metabolism.Physiol Rev，2004，84(1):169-208.14 Chriguer RS，Antunes Rodrigues J，Franci CR.Atrial natriuretic pepˉtide mediates oxytocin secretion induced by osmotic stimulus.Brain Res Bull，2003，59(6):505-511.
, http://www.100md.com
15 Ozaki Y，Nomura M，Saito J，et al.Expression of the arginine vasoˉpressin gene in response to salt loading in oxytocin gene knockout mice.J Neuroendocrinol，2004，16(1):39-44.
16 Pedersen CA，Boccia ML.Oxytocin maintains as well as initiates female sexual behavior:effects of a highly selective oxytocin antagonist.Horm Behav，2002，41(2):170-177.
17 Withuhn TF，Kramer KM，Cushing BS.Early exposure to oxytocin afˉfects the age of vaginal opening and first estrus in female rats.Physiol Behav，2003，80(1):135-138.
, 百拇医药
18 Carter SJ，Richardson CM，Wakerley JB.Excitatory effects of oxytocin and cholecystokinin on oxytocin neurones:differences between virgin，pregnant and lactating rats.Neurosci Lett，2003，351(1):13-16.
19 Uckert S，Becker AJ，Ness BO，et al.Oxytocin plasma levels in the sysˉtemic and cavernous blood of healthy males during different penile conˉditions.World J Urol，2003，20(6):323-326.
20 Orlowska Majdak M，Kolodziejski P，Traczyk WZ.Centrally applied oxytocin has no effect on eyelid conditioning in rabbits.Endocr Regul，2003，37(1):21-29.
作者单位:276002山东临沂医学专科学校
(编辑 秋实), 百拇医药
催产素(oxytocin，OT)是第一个被发现和合成的肽类激素，合成部位主要是视上核(SON)和室旁核(PVN)，其次是某些脑区以及卵巢、睾丸、肾上腺、胸腺等外周器官。OT及其受体广泛分布在中枢神经系统(CNS)，并参与多种机体功能的调节。本文主要阐述OT在CNS的作用。
1 OT及其受体的分布
1.1 OT的分布 应用免疫组化和放免等技术发现 [1] ，OT广泛分布在CNS内。OT神经元集中在SON和PVN，也分散在视前区、前联合副核、下丘脑前区和外侧区、第三脑室周围等。SON和PVN的OT神经元发出的纤维投射到神经垂体的血管周围、正中隆起、室周器官、穹窿下器官和松果体等。
1.2 OT受体(OTR)的分布 OTR在CNS的分布其种族差异性很大，其密度和分布区域与年龄有关 [1] 。大鼠OTR主要分布在皮质区、嗅觉系统、基底神经节、边缘系统、丘脑、下丘脑、脑干和脊髓。人OTR主要分布在黑质、Meynert基底核，而海马、杏仁核和嗅球分布较少。
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2 OT在CNS的作用
2.1 促进ACTH和TSH分泌 腺垂体细胞有OTR分布 [1] 。下丘脑释放的OT作为调节因子，经垂体短门脉达腺垂体，调节FSH和ACTH的分泌 [2～5] 。应激反应、分娩和哺育期的皮质醇分泌增加，可能是OT通过CRH间接或直接促进ACTH的释放 [2] 。Nakashima等 [3] 研究发现，雄性大鼠脑室注射OTR拮抗剂，在一次应激刺激后，第2d、第6d血浆ACTH水平明显升高，而刺激当天ACTH水平无改变;说明内源性OT增加下丘脑-腺垂体-肾上腺轴(HPA)的长期应激反应，而不介于HPA的短期应激反应。OT调控HPA轴的证据是 [4] :(1)雌猪看到、嗅到雄猪的气味和交配时，皮质醇升高;(2)外源性OT增加血浆皮质醇的浓度;(3)注射OTR拮抗剂皮质醇降低;(4)雌二醇+孕酮增加皮质醇对OT的反应。但Page等(1990)报道，OT抑制ACTH分泌，如人注入OT后ACTH对CRH的反应减弱;吸吮和触摸乳房OT分泌增加而ACTH分泌降低。Petersson报道 [5] ，大鼠注射OT(脑室注射0.3mg;皮下注射1mg/kg)每天1次，连续5天。脑室组，第5d时血浆TSH、FT3和FT4水平明显降低;第10d时，TSH、FT3和FT4恢复正常。皮下组，血浆TSH、FT3和FT4浓度不变。提示OT通过CNS调控TSH的分泌。
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2.2 参与痛觉调制 许多实验证明OT有镇痛作用 [6～8] ，如伤害性刺激、分娩或扩张阴道引起血浆OT升高的同时痛阈也升高。大鼠侧脑室、中缝大核、蓝斑、中脑导水管周围灰质和脊髓注射OT均可提高痛阈和增强电针的镇痛作用。炎性大鼠椎管内注射OT出现剂量依赖性镇痛作用[6] ，此镇痛作用可被OTR拮抗剂(atosiban)、mu-R拮抗剂和kappa-R拮抗剂所减弱。单独应用atosiban也有镇痛作用。提示内源性和外源性OT对炎症性大鼠有镇痛作用，mu、kappa-R参与OT镇痛过程。OT的镇痛作用与CNS内缩胆囊素(CCK)、去甲肾上腺素和阿片肽有关 [1，7] 。外周注入CCK通过活化脑干去甲肾上腺素使OT分泌增加。纳洛酮注入SON区，可逆转吗啡对CCK介导的去甲肾上腺素释放的抑制作用，OT能神经元放电频率增加 [6，8] 。
2.3 与心血管的关系 神经垂体释放的OT到血液，PVN小细胞释放的OT到CNS。OT参与心血管对运动、应激反应和压力感受器反射的过程。脑干心血管活动中枢有OT神经末梢分布。孤束核、迷走神经运动背核、静脉注入OT，大鼠血压降低和心率减慢。OT影响心血管活动主要通过CNS和心房钠尿肽(ANP)等 [9～11] 。当血量增加时，经右心房、颈动脉窦压力感受器和肾内感受器等反射性促进下丘脑释放OT，OT促进右心房释放大量的ANP。ANP引起心输出量降低、外周血管扩张、有效循环血量降低和血压下降。OT敲除的小鼠表现为 [10] :(1)血压降低，提示OT参与紧张性血压维持;(2)压力感受器反射血压升高的幅度较少，提示OT扩展了压力感受器反射的功能范围;(3)植物神经功能失衡，提示OT减少交感神经的储备。用OT反义寡脱氧核苷酸预处理后，大鼠对中枢P物质引起的平均动脉压和心率反应降低，说明OT神经元抑制P物质的升压和心率加快作用 [11] 。
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2.4 抑制胃运动、分泌和摄食 皮下或侧脑室注入OT抑制肥胖鼠摄食，而注入OTR拮抗剂鼠摄食增加。OT通过改变孤束核和迷走神经运动背核神经元的兴奋性，抑制大鼠的胃运动、胃液分泌、摄食和饮水 [1，12] 。选择性阻断脑干PVN小细胞OTR的活动，OT的抑制摄食作用被解除。厌食剂CCK一方面通过迷走神经抑制胃运动，另一方面促进垂体释放OT通过孤束核抑制胃运动。人PVN内OT神经元是饱中枢，调控生理饮食和消化过程。OT通过其受体抑制胃液分泌，具有抗溃疡和促进溃疡愈合作用 [12] 。
2.5 调节水和电解质平衡 血浆渗透压受ANP、OT和VP等因素调节。大鼠OT和VP主要通过利钠、利尿调节血浆渗透压。应用受体敏感的阻断剂发现，中枢ANP受体通过钠和渗透性调节机制抑制盐摄入;而中枢OTR通过渗透性机制抑制盐的摄入。电刺激麻醉大鼠的肾传入神经，PVN处OT能神经元活动增加，OT释放量增加。人血浆渗透性变化几乎不影响OT量，大剂量OT也没有引起利尿反应(Nussey，1986)。ANP和OT共存于PVN和SON神经元、室周器官和内侧隆起神经元 [13] 。细胞外液渗透压升高激活ANP能神经元后，直接或间接刺激OT分泌 [14]。OTKO小鼠与野生型小鼠比较 [15] ，无盐负荷时PVN、SON的OT、VP的mRNA水平明显降低;盐负荷时OT、VP基因表达明显上调。OT和VP一起调控盐的摄入。
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2.6 促进性行为OT 对性行为有明显的影响。刺激动物的生殖器，垂体释放OT增加。外周或中枢给予OT可加强雄、雌性动物的性行为 [16～19] 。应用OTR拮抗剂动物的性行为降低，提示内源性OT对维持正常的性行为是必需的。雌性性行为频率和持续时间与OT成正变关系。人在性行为时循环血液中OT水平升高。Murphy等(1987)报道人在射精时血浆OT浓度升高5倍，30min后降至正常水平。孕酮处理后，中枢OTR活动使雌性性行为的引起和维持 [16] 。大鼠PVN和海马注射OT引起阴茎勃起 [15] 。Withuhn等报道 [17] ，SD大鼠出生后腹腔注射OT1mg·g -1 ·d -1 ，OT拮抗剂0.1mg·g -1 ·d -1 ，或生理盐水，连续6天，结果是OT明显延迟阴道开放和初次发情的时间，表明OT可影响雌性鼠成熟的时间。胞外记录大鼠SOP脑片的OT神经元发现，在哺乳鼠OT、CCK使OT神经元兴奋，而妊娠鼠OT、CCK使OT神经元抑制 [18] 。
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2.7 与学习记忆的关系 OT和VP在学习记忆过程中起重要作用。一般而言，VP加强和促进记忆，而OT减弱学习和记忆。培养的神经元OT浓度在1um时，与学习记忆有关的重要物质如NMDN受体活动受抑制，这有利于减弱母亲分娩时疼痛的记忆 [1] 。OT注入海马干扰动物的记忆过程。眨眼反射是学习记忆的实验模型，用此模型证明OT不参与海马和尾状核的学习记忆过程 [20] 。
2.8 与CNS疾病的关系 Prade-will综合征是遗传性疾病，其症状有肥胖、饥饿、低张、性机能减退和精神迟滞。Swaab等(1995)报道其病理特征是下丘脑OT神经元减少42%，PVN总细胞数减少，OT神经元体积降低54%，脑脊液中OT水平较正常人增加2倍。抑郁症患者尸检发现 [1] ，下丘脑PVN的OT免疫反应性神经元数目增加23%，其原因是OT促进CRH释放，加强了HPA活动。精神分裂症病人脑脊液和血浆中OT升高 [1] 。Alzheimer’s病患者Meynert基底核OTR减少，而海马和颞叶皮层OT浓度增加33% [1] 。
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总之，OT作为激素/神经递质在外周组织和CNS有广泛的作用。外周的主要作用是射乳和子宫收缩。在CNS直接或间接参与腺垂体激素的分泌、痛觉调制、性行为、学习记忆和内脏器官等多种机体功能的调节。
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11 Maier T，Dai WJ，Csikos T，et al.Oxytocin pathways mediate the carˉdiovascular and bihavioral responses to subsance P in the rat brain.Hyˉpertension，1998，31:480-486.
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16 Pedersen CA，Boccia ML.Oxytocin maintains as well as initiates female sexual behavior:effects of a highly selective oxytocin antagonist.Horm Behav，2002，41(2):170-177.
17 Withuhn TF，Kramer KM，Cushing BS.Early exposure to oxytocin afˉfects the age of vaginal opening and first estrus in female rats.Physiol Behav，2003，80(1):135-138.
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18 Carter SJ，Richardson CM，Wakerley JB.Excitatory effects of oxytocin and cholecystokinin on oxytocin neurones:differences between virgin，pregnant and lactating rats.Neurosci Lett，2003，351(1):13-16.
19 Uckert S，Becker AJ，Ness BO，et al.Oxytocin plasma levels in the sysˉtemic and cavernous blood of healthy males during different penile conˉditions.World J Urol，2003，20(6):323-326.
20 Orlowska Majdak M，Kolodziejski P，Traczyk WZ.Centrally applied oxytocin has no effect on eyelid conditioning in rabbits.Endocr Regul，2003，37(1):21-29.
作者单位:276002山东临沂医学专科学校
(编辑 秋实), 百拇医药