普伐他汀对老年冠心病患者降脂治疗的临床观察
【摘要】 目的 了解普伐他汀(普拉固)对老年冠心病患者降脂治疗的效果和安全性。方法 选择老年冠心病患者52例，予普伐他汀20mg/d治疗。按照预定的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标水平调整药物的剂量。随访6～12个月。结果 治疗后TC、LDL-C和甘油三酯(TG)分别下降26%、38%和23%(P均<0.001)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高9%，载脂蛋白A1(ApoA1)升高17%，载脂蛋白B(ApoB)下降26%，(P均<0.001)，LDL-C/HDL-C比值下降为1.94(P<0.001)。脂蛋白a(Lp(a))下降27%。随访结束时，36%的患者服用普伐他汀20mg/d保持TC<4.7mmol/L和LDL-C<2.6mmol/L，64%的患者服用普伐他汀10mg/d保持TC<4.2mmol/L和LDL-C<2.1mmol/L无明显不良反应发生。结论 普伐他汀对老年冠心病患者降脂治疗效果确切，安全性良好。
关键词 冠心病 血脂 普伐他汀 治疗学
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)05-0395-03
Clinical observation on the lipid-lowering treatment with pravastatin on
the aged patients with coronary heart disease
Ni Ruyang，Tian Hailing，Wang Guohong，et al.
Department of Cardiology，Beijing Tongren Hospital，Beijing100730.
【Abstract】 Objective To find out the effect and safety of pravastatin(Pravachol)on the aged patients with coronary heart disease(CHD)for lipidlowering treatment.Methods 52aged patients with CAD were enrolled，each was given20mg/d of pravastatin.According to the plasma concentrations of total cholesterol(TC)and low-density density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，the dosage of pravastatin was adjusted in6～12months follow-up.Results After treatment，TC，LDL-C and triglycerides(TG)of the patients decreased by26%，38%and23%respectiveˉly，while the high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)increased by9%.The lipoprotein A1(ApoA-1)，inˉcreased by17%，while the lipoprotein B(ApoB)decreased by26%.The ratio of LDL-C to HDL-C reduced to1.91.At the end of12months follow-up，36%of the patients took20mg/d of pravastatin and their plasma TC was beˉlow4.7mmol/L and LDL-C below2.6mmol/L，while64%of the patients took10mg/d of pravastatin and their plasˉma TC was below4.2mmol/L and LDL-C below2.1mmol/L.There was noabnormal rise in serum aminotransferase enzymes and creatine kinase.ConclusionThe therapeutic effect of pravastatin on the aged patients with CHD for lipid-lowering treatment is definite and safe.
, 百拇医药
Key words coronary heart disease(CHD)lipids pravastatin therapeutics
血清胆固醇水平增高作为冠状动脉粥样硬化的病因因素已众所周知。诸多国际大规模临床试验证明，他汀类药物通过有效降低血清胆固醇及降脂效应，不仅可以降低冠心病的危险，还可以减慢冠心病的恶化过程，从而降低冠心病患者的心血管事件再发率和病死率，在冠心病的一级和二级预防中发挥着重要的作用。但是大多数他汀类药物存在横纹肌溶解、肝功能的损害以及与某些药物间相互作用而增加药物不良反应发生的可能性，使心血管科医生在临床工作中受到一定的限制。普伐他汀是唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀类药物，我们采用普伐他汀(普拉固，施贵宝公司生产)对老年冠心病患者进行降脂治疗，观察其降脂效果和安全性。
1 对象和方法
1.1 病例选择 冠心病患者52例，年龄70～82(平均74.2)岁，男45例，女7例，诊断均符合1979年国际心脏病学会及世界卫生组织冠心病的诊断标准。入选病例心功能Ⅰ～Ⅱ级(NYHA分级)，其中有心肌梗死病史24例，已行冠脉搭桥术11例，已行经皮冠脉球囊扩张术7例，合并高血压43例，合并非胰岛素依赖型糖尿病13例。入选患者接受健康合理膳食3个月后查血脂，血清总胆固醇(TG)≥4.7mmol/L和(或)血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥2.6mmol/L，血清甘油三酯(TG)<2.8mmol/L。
, 百拇医药
有下列情况之一者予以排除:(1)他汀类药物过敏;(2)急性或慢性肝、胆、肾疾病;(3)严重胃肠疾病;(4)甲状腺功能低下;(5)未控制的高血压和糖尿病;(6)3个月内患急性心肌梗死、脑血管意外或重大手术;(7)药物引起的继法性高脂血症;(8)家族性高脂血症;(9)1个月内曾服用血脂调节剂;(10)长期应用皮质类固醇激素。
1.2 方法 观察对象的饮食习惯和生活方式与治疗前保持一致，并继续原心血管疾病、糖尿病方面的治疗用药。以美国胆固醇教育计划(NCEP) [1] 和我国血脂异常防治建议 [2] 为指南，并参照强化降脂治疗与血管成形术对治疗稳定性冠脉疾病的比较研究(AVERT) [3] ，制定本观察降脂治疗一级目标:TC<4.7mmol/L和LDL-C<2.6mmol/L;二级目标:TC<4.2mmol/L和LDL-C<2.1mmol/L。
入选患者分别于治疗前和治疗后1、3、6和12个月均进行以下项目的检查:血压、心率、心律、血常规、尿常规、TC、LDL-C、TG、HDL-C、ApoA1、AopB、Lp(a)、血清肌酸激酶(CK)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)和空腹血糖(FPG)。普伐他汀的使用剂量为20mg/d，晚饭后服用。治疗后复查，如达到一级目标，普伐他汀减为10mg/d;否则继续应用20mg/d。每次随访均按照上述标准调整普伐他汀的剂量，并记录治疗过程中患者的任何不适反应。
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1.3 统计学分析 采用SPSS10.0软件进行统计学分析。配对资料采用t检验或非参数检验(Wilcoxon符号秩和检验)。
2 结果
2.1 随访 随访期6～12个月，39例随访12个月，12例随访6个月，1例在治疗3周时退出观察。3个月时，39例(76%)达到一级目标，2例(4%)达到二级目标;6个月时36例(70%)达到一级目标;17例(33%)达到二级目标;12个月时所有随访患者均达标其中54%的患者达到一级目标，46%的患者达到二级目标。
2.2 血脂水平的变化 治疗前后血清脂类水平变化如表1 所示。
表1 患者治疗前后血脂的变化
注:与治疗前检查值比较 ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.001
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3 讨论
他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，抑制肝脏内源性胆固醇的生物合成和ApoB的合成，并反馈调节诱导肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目增加、活性增强，从而促进血液中LDL及富含TG的中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的清除。因此他汀类药物有降低TC、LDL-C、TG和ApoB的作用，同时还有轻度升高HDL-C和ApoA1的作用。但是他汀类药物治疗的最显著的副作用是横纹肌溶解和肝功能损害。细胞色素氧化酶P450(CYP450)是人体参与药物代谢最重要的酶系。当参与HMG代谢的CYP450同工酶有竞争药物存在时，就会导致他汀类药物所致的肌损害。普伐他汀是唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀，避免药物间潜在的相互作用，同时因为普伐他汀具有亲水性和蛋白结合率在50%左右，而使其与其他他汀类药物相比有较高的安全性 [6] 。
冠脉造影研究和临床实验表明 [3～5] ，降低冠心病患者的血胆固醇与冠脉病变进展减慢和血管病变的消退密切相关，较低的LDL-C水平伴随相应冠脉事件最大程度的降低。因此我们制定了本观察的老年冠心病患者降脂治疗的目标。观察结束时所有患者均达到目标水平。
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本组治疗后TC下降26%、LDL-C下降38%、TG下降23%，HDL-C升高9%，ApoA1升高17%，ApoB下降26%，Lp(a)下降27%。这些脂质的变化与许多的临床试验报 道 [7，8] 相似，但本组患者普伐他汀用量较小，治疗3个月即有70%的患者普伐他汀减为10mg/d，治疗12个月时服用普伐他汀20mg/d和10mg/d的患者各占一半。国外关于普伐他汀降脂治疗相关研究中的剂量多为20～160mg/d [7～9] 。目前认为，LDL-C/HDL-C比值是比单一脂质指标更灵敏和更安全的心血管危险的预警指标，将其称为“冠状动脉粥样硬化因子” [10，11] 。比值>5，具有严重心血管事件的高度危险;比值<3，心血管危险低;比值3～5，具有中度危险。NCEP中的冠心病二级预防治疗目标规定这一比值应<2.8 [1] 。本组患者这一比值在治疗后从3.12下降为1.94，使处于中度危险的患者转为低危险。
本组随访病例未发现肝功能及CK明显升高，这与普伐他汀安全性的相关报道 [6，9] 相似，本观察病例中1例患者在服药3周后发现肺癌，此患者74岁，属癌症发病率较高人群，不能肯定与普伐他汀有关。
, 百拇医药
我国人群中的平均胆固醇水平相对较低，应用较小剂量普伐他汀用于老年冠心病患者，治疗效果显著，同时由于老年患者合并多种疾病的情况较多，由于普伐他汀特殊的药代动力学，使得普伐他汀在治疗服用多种药物的老年患者更为安全，患者耐受性和顺应性良好。
参考文献
1 Cleeman JI.executive summary of the third report of the national cholesˉterol education program(NCEP)expert panel on detection，and treatment of high blood cholesterol in adults(adult treatment panelⅢ).JAMA，2001，285:2486-2497.
2 血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议.中华心血管杂志，1997，25:69-75.
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3 Pitt B，Waters D，Brown WV，et al.Aggressive lipid-lowering theropy compaired with angioplasty in stable coronary artery disease.New Engl J Med，1999，341:70-76.
4 Leiter LA.Low-density lipoprotein cholesterol:is lower better?Can J Cardiol，2000，16(suppl A):20-22.
5 The Heart Protection Study Collaborative Group.Collins R，Peto SR，Arˉitage J.The MRC/BHF Heart protection study of cholesterol lowering with simvastatinin20533high risk individuals:a randomized placebo-controlled trial.Lancet，2002，360:7-22.
, 百拇医药
6 Keogh A，Macdonald P，Kaan A，et al.Efficacy and safety of pravastin VS.Simvastatin after cardiac transplantation.J.Heart Lung Transplant，2000，19:529-537.
7 Shepherd J，Codde SM，Ford I，et al.Prevention of coronary heart diseasewith pravastatin in men with hypercholesterolemia.N Engl J Med，1995， 333:1301-1307.
8 Simes J，Furberg CD，Braunwald E，et al.Effects of pravastatin on morˉtality in patients with and without coronary heart disease across a broad range of cholesterol levels:the Prospective Ptavastatin Pooling project.Eur Heart J，2002，23:207-215.
, http://www.100md.com
9 Pfeffer MA，Keech A，Sasks FM，et al.Safety and tolerability of pravasˉtatin in long-term clinical trials.Prospective Ptavastatin Pooling proˉject.Circulation，2002，105:2341-2346.
10 CrouseⅢJR，Frohich J，Ose L，et al.Effects of high doses of simˉvaatatin and atorvastatin on high-density liporotein cholesterol and apolopoprotein A1.Am J Cardiol，1999，83:1476-1477.
11 Assman G，Schultr H，von Eckardstein A，et al.High-density liˉporotein as a predictor for coronary heart disease risk.The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport.Atherosclerosis，1996，124(suppl):11-20.
作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心
(编辑黄 杰), 百拇医药
关键词 冠心病 血脂 普伐他汀 治疗学
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)05-0395-03
Clinical observation on the lipid-lowering treatment with pravastatin on
the aged patients with coronary heart disease
Ni Ruyang，Tian Hailing，Wang Guohong，et al.
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【Abstract】 Objective To find out the effect and safety of pravastatin(Pravachol)on the aged patients with coronary heart disease(CHD)for lipidlowering treatment.Methods 52aged patients with CAD were enrolled，each was given20mg/d of pravastatin.According to the plasma concentrations of total cholesterol(TC)and low-density density lipoprotein cholesterol(LDL-C)，the dosage of pravastatin was adjusted in6～12months follow-up.Results After treatment，TC，LDL-C and triglycerides(TG)of the patients decreased by26%，38%and23%respectiveˉly，while the high-density lipoprotein cholesterol(HDL-C)increased by9%.The lipoprotein A1(ApoA-1)，inˉcreased by17%，while the lipoprotein B(ApoB)decreased by26%.The ratio of LDL-C to HDL-C reduced to1.91.At the end of12months follow-up，36%of the patients took20mg/d of pravastatin and their plasma TC was beˉlow4.7mmol/L and LDL-C below2.6mmol/L，while64%of the patients took10mg/d of pravastatin and their plasˉma TC was below4.2mmol/L and LDL-C below2.1mmol/L.There was noabnormal rise in serum aminotransferase enzymes and creatine kinase.ConclusionThe therapeutic effect of pravastatin on the aged patients with CHD for lipid-lowering treatment is definite and safe.
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Key words coronary heart disease(CHD)lipids pravastatin therapeutics
血清胆固醇水平增高作为冠状动脉粥样硬化的病因因素已众所周知。诸多国际大规模临床试验证明，他汀类药物通过有效降低血清胆固醇及降脂效应，不仅可以降低冠心病的危险，还可以减慢冠心病的恶化过程，从而降低冠心病患者的心血管事件再发率和病死率，在冠心病的一级和二级预防中发挥着重要的作用。但是大多数他汀类药物存在横纹肌溶解、肝功能的损害以及与某些药物间相互作用而增加药物不良反应发生的可能性，使心血管科医生在临床工作中受到一定的限制。普伐他汀是唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀类药物，我们采用普伐他汀(普拉固，施贵宝公司生产)对老年冠心病患者进行降脂治疗，观察其降脂效果和安全性。
1 对象和方法
1.1 病例选择 冠心病患者52例，年龄70～82(平均74.2)岁，男45例，女7例，诊断均符合1979年国际心脏病学会及世界卫生组织冠心病的诊断标准。入选病例心功能Ⅰ～Ⅱ级(NYHA分级)，其中有心肌梗死病史24例，已行冠脉搭桥术11例，已行经皮冠脉球囊扩张术7例，合并高血压43例，合并非胰岛素依赖型糖尿病13例。入选患者接受健康合理膳食3个月后查血脂，血清总胆固醇(TG)≥4.7mmol/L和(或)血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥2.6mmol/L，血清甘油三酯(TG)<2.8mmol/L。
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有下列情况之一者予以排除:(1)他汀类药物过敏;(2)急性或慢性肝、胆、肾疾病;(3)严重胃肠疾病;(4)甲状腺功能低下;(5)未控制的高血压和糖尿病;(6)3个月内患急性心肌梗死、脑血管意外或重大手术;(7)药物引起的继法性高脂血症;(8)家族性高脂血症;(9)1个月内曾服用血脂调节剂;(10)长期应用皮质类固醇激素。
1.2 方法 观察对象的饮食习惯和生活方式与治疗前保持一致，并继续原心血管疾病、糖尿病方面的治疗用药。以美国胆固醇教育计划(NCEP) [1] 和我国血脂异常防治建议 [2] 为指南，并参照强化降脂治疗与血管成形术对治疗稳定性冠脉疾病的比较研究(AVERT) [3] ，制定本观察降脂治疗一级目标:TC<4.7mmol/L和LDL-C<2.6mmol/L;二级目标:TC<4.2mmol/L和LDL-C<2.1mmol/L。
入选患者分别于治疗前和治疗后1、3、6和12个月均进行以下项目的检查:血压、心率、心律、血常规、尿常规、TC、LDL-C、TG、HDL-C、ApoA1、AopB、Lp(a)、血清肌酸激酶(CK)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)和空腹血糖(FPG)。普伐他汀的使用剂量为20mg/d，晚饭后服用。治疗后复查，如达到一级目标，普伐他汀减为10mg/d;否则继续应用20mg/d。每次随访均按照上述标准调整普伐他汀的剂量，并记录治疗过程中患者的任何不适反应。
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1.3 统计学分析 采用SPSS10.0软件进行统计学分析。配对资料采用t检验或非参数检验(Wilcoxon符号秩和检验)。
2 结果
2.1 随访 随访期6～12个月，39例随访12个月，12例随访6个月，1例在治疗3周时退出观察。3个月时，39例(76%)达到一级目标，2例(4%)达到二级目标;6个月时36例(70%)达到一级目标;17例(33%)达到二级目标;12个月时所有随访患者均达标其中54%的患者达到一级目标，46%的患者达到二级目标。
2.2 血脂水平的变化 治疗前后血清脂类水平变化如表1 所示。
表1 患者治疗前后血脂的变化
注:与治疗前检查值比较 ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.001
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3 讨论
他汀类药物通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，抑制肝脏内源性胆固醇的生物合成和ApoB的合成，并反馈调节诱导肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目增加、活性增强，从而促进血液中LDL及富含TG的中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的清除。因此他汀类药物有降低TC、LDL-C、TG和ApoB的作用，同时还有轻度升高HDL-C和ApoA1的作用。但是他汀类药物治疗的最显著的副作用是横纹肌溶解和肝功能损害。细胞色素氧化酶P450(CYP450)是人体参与药物代谢最重要的酶系。当参与HMG代谢的CYP450同工酶有竞争药物存在时，就会导致他汀类药物所致的肌损害。普伐他汀是唯一不主要依靠细胞色素P450同工酶系统代谢的他汀，避免药物间潜在的相互作用，同时因为普伐他汀具有亲水性和蛋白结合率在50%左右，而使其与其他他汀类药物相比有较高的安全性 [6] 。
冠脉造影研究和临床实验表明 [3～5] ，降低冠心病患者的血胆固醇与冠脉病变进展减慢和血管病变的消退密切相关，较低的LDL-C水平伴随相应冠脉事件最大程度的降低。因此我们制定了本观察的老年冠心病患者降脂治疗的目标。观察结束时所有患者均达到目标水平。
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本组治疗后TC下降26%、LDL-C下降38%、TG下降23%，HDL-C升高9%，ApoA1升高17%，ApoB下降26%，Lp(a)下降27%。这些脂质的变化与许多的临床试验报 道 [7，8] 相似，但本组患者普伐他汀用量较小，治疗3个月即有70%的患者普伐他汀减为10mg/d，治疗12个月时服用普伐他汀20mg/d和10mg/d的患者各占一半。国外关于普伐他汀降脂治疗相关研究中的剂量多为20～160mg/d [7～9] 。目前认为，LDL-C/HDL-C比值是比单一脂质指标更灵敏和更安全的心血管危险的预警指标，将其称为“冠状动脉粥样硬化因子” [10，11] 。比值>5，具有严重心血管事件的高度危险;比值<3，心血管危险低;比值3～5，具有中度危险。NCEP中的冠心病二级预防治疗目标规定这一比值应<2.8 [1] 。本组患者这一比值在治疗后从3.12下降为1.94，使处于中度危险的患者转为低危险。
本组随访病例未发现肝功能及CK明显升高，这与普伐他汀安全性的相关报道 [6，9] 相似，本观察病例中1例患者在服药3周后发现肺癌，此患者74岁，属癌症发病率较高人群，不能肯定与普伐他汀有关。
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我国人群中的平均胆固醇水平相对较低，应用较小剂量普伐他汀用于老年冠心病患者，治疗效果显著，同时由于老年患者合并多种疾病的情况较多，由于普伐他汀特殊的药代动力学，使得普伐他汀在治疗服用多种药物的老年患者更为安全，患者耐受性和顺应性良好。
参考文献
1 Cleeman JI.executive summary of the third report of the national cholesˉterol education program(NCEP)expert panel on detection，and treatment of high blood cholesterol in adults(adult treatment panelⅢ).JAMA，2001，285:2486-2497.
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8 Simes J，Furberg CD，Braunwald E，et al.Effects of pravastatin on morˉtality in patients with and without coronary heart disease across a broad range of cholesterol levels:the Prospective Ptavastatin Pooling project.Eur Heart J，2002，23:207-215.
, http://www.100md.com
9 Pfeffer MA，Keech A，Sasks FM，et al.Safety and tolerability of pravasˉtatin in long-term clinical trials.Prospective Ptavastatin Pooling proˉject.Circulation，2002，105:2341-2346.
10 CrouseⅢJR，Frohich J，Ose L，et al.Effects of high doses of simˉvaatatin and atorvastatin on high-density liporotein cholesterol and apolopoprotein A1.Am J Cardiol，1999，83:1476-1477.
11 Assman G，Schultr H，von Eckardstein A，et al.High-density liˉporotein as a predictor for coronary heart disease risk.The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport.Atherosclerosis，1996，124(suppl):11-20.
作者单位:100730首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心
(编辑黄 杰), 百拇医药