原发性肝癌新辅助化疗疗效分析
【摘要】 目的 探讨原发性肝癌新辅助化疗+手术切除疗效。方法 72例原发性肝癌患者随机分为两组，新辅助化疗组行肝动脉灌注阿霉素、丝裂霉素、顺铂进行化疗，用碘化油、明胶海绵栓塞。1～3次(约1～3个月)后行手术切除。对照组行手术切除。结果 新辅助化疗组手术切除率90.6%明显高于对照组80%(P<0.05)。两组手术死亡率相似(P>0.05)。3年、5年生存率新辅助化疗组53.1%和34.4%，明显高于对照组30%和15%。新辅助化疗组经栓塞化疗后肿瘤缩小，癌细胞变性坏死。结论 原发性肝癌经肝动脉灌注化疗，栓塞后行手术切除的新辅助化疗方法，能够提高肝肿瘤的切除率和生存率，且副作用少，是一种安全有效的治疗方法。
关键词 动脉灌注化疗 新辅助化疗 原发性肝癌 手术
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0705-02
原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国原发性肝癌的发病率高，危害性大，治疗效果较差，严重威胁着人们的健康。研究显示，是否行根治性手术与患者的生存率相关 [1] 。但是由于肿瘤起病隐匿，病情发展快，患者就诊时往往肿瘤较大，已属晚期，难于切除或失去根治性手术切除机会 [2] 。近年来提出了新辅助化疗的概念，其目的主要是减少肿瘤体积，提高手术切除和根治性手术的切除率，减少肿瘤的转移，预防复发，延长无瘤生存期 [3] 。本研究就我院行肝动脉插管栓塞化疗+手术切除的患者作一总结，探讨新辅助化疗+手术切除的效果。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 本组72例，男51例，女21例，年龄26～72岁，平均年龄49.2岁，于1996年6月～2003年1月在广东医学院附属医院和附属深圳福田医院住院治疗，经临床病理证实为原发性肝癌的患者。
1.2 方法 根据有肝炎病史，B超、CT、MRI提示肝占位性病变，AFP>400μg，作出临床诊断或肝穿刺活检证实为原发性肝癌的患者，估计能手术切除。随机分为两组，新辅助化疗组和手术切除组(对照组)。新辅助化疗组在临床诊断明确后经动脉插管行选择性或超选择性节段肝动脉造影、栓塞+化疗。常用药物为阿霉素40mg，丝裂霉素6mg，顺铂60mg，碘化油10ml及1～2mm大小的明胶海绵颗粒的混悬液。行栓塞化疗1～3次(约1～3个月)，再行手术切除肝癌病灶。对照组在诊断后行肝脏肿瘤手术切除。
1.3 统计学方法 计数资料用χ 2 检验，P<0.05表示差异有显著性。
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2 结果
治疗后我们观察手术切除率、手术死亡率，1、3、5年生存率。见表1。
表1 两种不同治疗方法的效果比较 例(%)
新辅助化疗组，行化疗后CT检查肿瘤明显缩小30例，平均缩小2.1cm，最大由9.8cm缩小到4.6cm。虽然行化疗后12例出现黄疸、腹水，经护肝治疗好转，仍可行手术切除。手术切除率仍高于对照组(P<0.05)。新辅助化疗组术后病理检查，肿瘤已呈现明显缩小及纤维化，发现部分遗留的癌巢为增厚的纤维组织所包围。大部分肝肿瘤标本见细胞浆凝固、坏死，细胞核固缩、碎裂，间质炎性细胞浸润、水肿，纤维组织增生，血管内皮肿胀，血栓形成及血管炎。3例肿瘤已经完全坏死，不能找到存活癌灶。
3 讨论
术前动脉灌注化疗+手术切除是近年来临床开展的一种新辅助化疗手段。具有局部血药浓度高，全身副反应小等优点 [4] ，肝原发性肝癌主要由肝动脉供血，且肿瘤血管丰富，具有虹吸的作用，以肝动脉灌注化疗可以起到直接杀死肿瘤细胞，缩小瘤体或使瘤体变软，更利于手术切除 [5] 。我们的实验结果显示，经肝动脉灌注化疗，肝切除标本呈现肝癌细胞核固缩、碎裂，细胞浆凝固、坏死，间质炎性细胞浸润、水肿，纤维组织增生。CT检查30例(93.75%)肿瘤都有不同程度的缩小，平均缩小达2.1cm，部分患者因肿瘤较大或位于第5段、8段手术切除较困难，我们经过1～3次肝动脉灌注化疗后肿瘤明显缩小，包膜完整，肿瘤质变硬，与周围组织分界明显，血管减少，使手术切除率明显升高，与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。新辅助化疗实施过程中，令人担心的问题是由于化疗栓塞后肝功能不全，及化疗期间患者机体免疫功能下降，导致术后并发症发生率和死亡率增高，本研究观察到12例行栓塞化疗后出现肝功能不全，有黄疸、腹水，但经1～3个月护肝好转，不影响手术切除的时间。部分化疗出现肝功能不全但治疗好转且行手术患者，术后并未出现肝功能不全，恢复良好。因肝动脉栓塞造成预缺血状态，细胞增生代偿能力增强所致。但有2例栓塞化疗后肝功能明显失代偿、肝肾综合征、消化道出血，其中1例死亡。我们体会到2例均由于肝动脉栓塞部分在肝固有动脉及右肝动脉，缺乏高度的选择性，造成较严重的肝功能的损害。此后我们改用节段性肝动脉栓塞化疗，导管超选择地放到肝癌所在的肝段或亚肝段动脉分支，然后注入药物和栓塞物，肝功能损害明显减轻，而肿瘤坏死更加明显，减少了手术并发症的发生率及死亡率。
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两组患者比较手术死亡率相似，对比差异无显著性。本实验显示新辅助化疗组患者生存率比对照组明显升高(P<0.05)，特别是3年生存率由30%升高到53.1%，5年生存率由15%升高到34.4%。取得较好的效果，肝动脉灌注新辅助化疗具有局部血药浓度高，可直接杀死肿瘤细胞。肝肿瘤由于主要由肝动脉供血，栓塞后肿瘤缺血坏死，肿瘤缩小，提高手术切除率。同时，可能对肿瘤的转移起到抑制作用。Uede等观察到接受术前动脉灌注化疗的瘤体组织细胞凋亡指数增高，而微血管密度降低，认为灌注化疗 的抗肿瘤机制可能与肿瘤血管生成受抑制导致的细胞凋亡密切相关 [6] 。从而减少肿瘤的复发与转移，提高远期生存率。通过本实验，我们认为原发性肝癌经肝动脉灌注化疗、栓塞，能够提高肝肿瘤的切除率和生存率。且副作用少，是一种安全有效的治疗方法。
参考文献
1 Fink U，Stein HJ，Schuhmacher C，et al.Neoadjuvant chemorherapy for gastrie cancer，update.World J Surg，1995，19(4):509.
, http://www.100md.com
2 汤剑猷.现代肿瘤学.上海:上海医科大学出版社，1993，568.
3 韩企夏.乳腺癌新辅助化疗进展.中国普外基础与临床杂志，1998，5(5):296.
4 林清，李志霞，张立军，等.术前动脉灌注化疗对大肠癌微血管密度的影响.中华肿瘤杂志，2002，24(1):84-86.
5 黄志强.现代腹部外科学.长沙:湖南科学技术出版社，1995，283-286.
6 Uede M，Ueki K，Kumagai K，et al.Apoptosis and tumor angiegenesis in cervical cancer after preoperative chemotherapy.Caaler Res，1998，58:2343-2346.
作者单位:518033深圳广东医学院附属福田医院
(收稿日期:2004-01-18)
(编辑李 木), 百拇医药
关键词 动脉灌注化疗 新辅助化疗 原发性肝癌 手术
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-7587(2004)05-0705-02
原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国原发性肝癌的发病率高，危害性大，治疗效果较差，严重威胁着人们的健康。研究显示，是否行根治性手术与患者的生存率相关 [1] 。但是由于肿瘤起病隐匿，病情发展快，患者就诊时往往肿瘤较大，已属晚期，难于切除或失去根治性手术切除机会 [2] 。近年来提出了新辅助化疗的概念，其目的主要是减少肿瘤体积，提高手术切除和根治性手术的切除率，减少肿瘤的转移，预防复发，延长无瘤生存期 [3] 。本研究就我院行肝动脉插管栓塞化疗+手术切除的患者作一总结，探讨新辅助化疗+手术切除的效果。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 本组72例，男51例，女21例，年龄26～72岁，平均年龄49.2岁，于1996年6月～2003年1月在广东医学院附属医院和附属深圳福田医院住院治疗，经临床病理证实为原发性肝癌的患者。
1.2 方法 根据有肝炎病史，B超、CT、MRI提示肝占位性病变，AFP>400μg，作出临床诊断或肝穿刺活检证实为原发性肝癌的患者，估计能手术切除。随机分为两组，新辅助化疗组和手术切除组(对照组)。新辅助化疗组在临床诊断明确后经动脉插管行选择性或超选择性节段肝动脉造影、栓塞+化疗。常用药物为阿霉素40mg，丝裂霉素6mg，顺铂60mg，碘化油10ml及1～2mm大小的明胶海绵颗粒的混悬液。行栓塞化疗1～3次(约1～3个月)，再行手术切除肝癌病灶。对照组在诊断后行肝脏肿瘤手术切除。
1.3 统计学方法 计数资料用χ 2 检验，P<0.05表示差异有显著性。
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2 结果
治疗后我们观察手术切除率、手术死亡率，1、3、5年生存率。见表1。
表1 两种不同治疗方法的效果比较 例(%)
新辅助化疗组，行化疗后CT检查肿瘤明显缩小30例，平均缩小2.1cm，最大由9.8cm缩小到4.6cm。虽然行化疗后12例出现黄疸、腹水，经护肝治疗好转，仍可行手术切除。手术切除率仍高于对照组(P<0.05)。新辅助化疗组术后病理检查，肿瘤已呈现明显缩小及纤维化，发现部分遗留的癌巢为增厚的纤维组织所包围。大部分肝肿瘤标本见细胞浆凝固、坏死，细胞核固缩、碎裂，间质炎性细胞浸润、水肿，纤维组织增生，血管内皮肿胀，血栓形成及血管炎。3例肿瘤已经完全坏死，不能找到存活癌灶。
3 讨论
术前动脉灌注化疗+手术切除是近年来临床开展的一种新辅助化疗手段。具有局部血药浓度高，全身副反应小等优点 [4] ，肝原发性肝癌主要由肝动脉供血，且肿瘤血管丰富，具有虹吸的作用，以肝动脉灌注化疗可以起到直接杀死肿瘤细胞，缩小瘤体或使瘤体变软，更利于手术切除 [5] 。我们的实验结果显示，经肝动脉灌注化疗，肝切除标本呈现肝癌细胞核固缩、碎裂，细胞浆凝固、坏死，间质炎性细胞浸润、水肿，纤维组织增生。CT检查30例(93.75%)肿瘤都有不同程度的缩小，平均缩小达2.1cm，部分患者因肿瘤较大或位于第5段、8段手术切除较困难，我们经过1～3次肝动脉灌注化疗后肿瘤明显缩小，包膜完整，肿瘤质变硬，与周围组织分界明显，血管减少，使手术切除率明显升高，与对照组比较差异有显著性(P<0.05)。新辅助化疗实施过程中，令人担心的问题是由于化疗栓塞后肝功能不全，及化疗期间患者机体免疫功能下降，导致术后并发症发生率和死亡率增高，本研究观察到12例行栓塞化疗后出现肝功能不全，有黄疸、腹水，但经1～3个月护肝好转，不影响手术切除的时间。部分化疗出现肝功能不全但治疗好转且行手术患者，术后并未出现肝功能不全，恢复良好。因肝动脉栓塞造成预缺血状态，细胞增生代偿能力增强所致。但有2例栓塞化疗后肝功能明显失代偿、肝肾综合征、消化道出血，其中1例死亡。我们体会到2例均由于肝动脉栓塞部分在肝固有动脉及右肝动脉，缺乏高度的选择性，造成较严重的肝功能的损害。此后我们改用节段性肝动脉栓塞化疗，导管超选择地放到肝癌所在的肝段或亚肝段动脉分支，然后注入药物和栓塞物，肝功能损害明显减轻，而肿瘤坏死更加明显，减少了手术并发症的发生率及死亡率。
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两组患者比较手术死亡率相似，对比差异无显著性。本实验显示新辅助化疗组患者生存率比对照组明显升高(P<0.05)，特别是3年生存率由30%升高到53.1%，5年生存率由15%升高到34.4%。取得较好的效果，肝动脉灌注新辅助化疗具有局部血药浓度高，可直接杀死肿瘤细胞。肝肿瘤由于主要由肝动脉供血，栓塞后肿瘤缺血坏死，肿瘤缩小，提高手术切除率。同时，可能对肿瘤的转移起到抑制作用。Uede等观察到接受术前动脉灌注化疗的瘤体组织细胞凋亡指数增高，而微血管密度降低，认为灌注化疗 的抗肿瘤机制可能与肿瘤血管生成受抑制导致的细胞凋亡密切相关 [6] 。从而减少肿瘤的复发与转移，提高远期生存率。通过本实验，我们认为原发性肝癌经肝动脉灌注化疗、栓塞，能够提高肝肿瘤的切除率和生存率。且副作用少，是一种安全有效的治疗方法。
参考文献
1 Fink U，Stein HJ，Schuhmacher C，et al.Neoadjuvant chemorherapy for gastrie cancer，update.World J Surg，1995，19(4):509.
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2 汤剑猷.现代肿瘤学.上海:上海医科大学出版社，1993，568.
3 韩企夏.乳腺癌新辅助化疗进展.中国普外基础与临床杂志，1998，5(5):296.
4 林清，李志霞，张立军，等.术前动脉灌注化疗对大肠癌微血管密度的影响.中华肿瘤杂志，2002，24(1):84-86.
5 黄志强.现代腹部外科学.长沙:湖南科学技术出版社，1995，283-286.
6 Uede M，Ueki K，Kumagai K，et al.Apoptosis and tumor angiegenesis in cervical cancer after preoperative chemotherapy.Caaler Res，1998，58:2343-2346.
作者单位:518033深圳广东医学院附属福田医院
(收稿日期:2004-01-18)
(编辑李 木), 百拇医药