IFN-α治疗慢性乙肝60例临床分析
【摘要】 目的 探讨IFN-α对慢性乙肝肝纤维化的阻断作用。方法 将60例慢性乙肝患者随机分为对照组和IFN组，动态观察治疗前后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平及IFN疗效与治疗前肝组织纤维化程度关系。结果 IFN-α治疗后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平较治疗前及对照组明显降低(P<0.05，P<0.01)，IFN无应答组患者治疗前血清HA、PCⅢ水平明显高于应答组(P<0.05)。IFN-α疗效与治疗前肝组织纤维化分期呈负相关，(CV=-0.6773，P<0.05)。结论IFN-α对慢性乙肝有明显的抗肝纤维化作用，其抗病毒疗效受治疗前肝纤维化程度的影响。
关键词 IFN-α 慢性乙型肝炎 肝纤维化
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2004)05-0419-03
慢性乙肝患者病变常迁延不愈，导致肝组织内大量胶原纤维合成，易发展成肝硬化。因此，寻找有效的治疗方案，阻断和逆转肝纤维化形成，对防治乙肝肝硬化具有重要意义。IFN-α是有效的抑制肝炎病毒复制的药物，近年发现有抗肝纤维化形成作用，为此，我们动态观察了慢性乙肝患者IFN-α治疗前后血清肝纤维化指标的变化及IFN-α疗效与治疗前肝组织病理关系，旨在探讨IFN-α抗肝纤维化作用及机制。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 病例选择 60例慢性乙肝均为本院住院患者，男50例，女10例，平均42.8±12.5岁;诊断符合2000年9月第10次全国病毒性肝炎会议(西安)修订诊断标准，慢性轻度21例，中度34例，重度5例，均有肝功能异常，血清HBeAg/抗HBe及HBV-DNA阳性。11例经肝穿肝组织病理证实诊断。所有病例住院前1年内未进行过抗病毒及免疫制剂治疗。
1.2 治疗方法和疗效判定 按随机方法分为:①对照组30例，男23例，女7例;轻度9例，中度18例，重度3例。应用甘利欣，门冬氨酸钾镁、维生素C治疗，疗程2个月，以后改为口服护肝片、五脂胶囊等;②IFN组30例，男22例，女8例;轻度12例，中度16例，重度2例。应用IFN-α(安福隆 IFN-α2b，天津华立达生物工程有限公司生产)治疗，3MU/d，1个月后改隔日1次，肌肉注射，疗程3个月，随访3个月，其他治疗同对照组。所有病例治疗前后每月检测肝功能，血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C及肝炎病毒标志。IFN疗效判定:应答组HBeAg或HBV-DNA阴转，ALT明显降低或复常;无应答组HBeAg或HBV-DNA持续阳性。
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1.3 检测方法 血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C采用放免法，重庆肿瘤研究所、上海海军医学研究所试剂。
1.4 肝活检及病理判定标准 采用Menghini经皮肝穿术，诊断按2000年9月第10次全国病毒性肝炎会议(西安)修订的病理诊断标准。
1.5 统计学处理 组间资料比较采用t检验，指标间关系采用直线相关分析。
2 结果
2.1 慢性乙肝患者IFN-α治疗前后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C动态变化 见表1。
表1 IFN-α治疗前后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C动态变化 (X±s，μg/L)
注:组间比较:与对照组同期比较 ▲ t=2.1444，P<0.05; ▲▲ t=3.4878，P<0.01。组内比较:与治疗前比较HA，t=2.7092，4.0028， ˇˇ P<0.01;PCⅢ，t=2.6006，3.9345，ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.01;Ⅳ-C，t=3.1425， ˇˇ P<0.01 结果显示:治疗前两组患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平差异无显著性(P>0.05);治疗后IFN组血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平较治疗前明显降低(P<0.05，P<0.01);随访时HA、PCⅢ明显低于对照组(P<0.05)。
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2.2 IFN-α 疗效与治疗后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平的关系 见表2。治疗前无应答组血清HA、PCⅢ明显高于应答组(P<0.05)。
表2 IFN-α疗效与治疗前后血清HA、PCⅢ、IV-C水平的关系
注:组间比较:与应答组同期比较 ▲ t=2.1784，P<0.05; ▲▲ t=2.8205，P<0.01。组内比较:与治疗前比较，应答组HA，t=2.8361，4.4478， ˇˇ P<0.01;PCⅢ，t=3.57595， ˇˇ P<0.01;Ⅳ-C，t=2.3702， ˇ P<0.05。无应答组HA，t=2.1349， ˇ P<0.05;PCⅢ，t=2.6940， ˇ P<0.05
2.3 治疗前肝组织病理与IFN-α疗效关系 IFN-α组治疗前11例患者行肝组织病理检查，肝组织纤维化分期与IFN-α疗效呈负相关(r=-0.6773，P<0.05)。
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3 讨论
肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，其纤维化程度与肝细胞变性、坏死及机体免疫功能紊乱密切相 关。IFN-α通过免疫调节和抗病毒双重作用抑制肝炎病毒复制，在慢性乙肝治疗中具有较好的疗效。近年发现IFN-α在抑制肝炎病毒复制同时，具有抗肝纤维化形成和加重作用。本文结果显示:IFN治疗后慢性乙肝患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平较治疗前及对照组有明显降低;而且IFN疗程结束后，HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平仍继续降低，说明IFN-α可抑制肝纤维化形成和发展。对IFN-α治疗前血清肝纤维化指标分析显示:治疗无应答组血清HA、PCⅢ水平明显高于应答组;肝组织病理显示:治疗前肝组织纤维化分期与IFN-α疗效呈负相关，提示纤维化程度轻者治疗效果较好。Shiff-man [1] 发现，持续IFN治疗后，即使血清病毒复制指标未阴转，肝组织病变亦有明显改善，而未用IFN治疗者，肝组织病变进展。本文结果亦显示，IFN应答组血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C和无应答组血清HA、PCⅢ较治疗前均明显降低，提示不论乙肝病毒是否清除，IFN治疗均可减轻肝纤维化程度，但IFN疗效好者抗肝纤维化更明显。
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目前IFN-α抗肝纤维化机制尚不十分清楚，动物和临床研究证实可能与下列因素有关:(1)IFN-α可抑制大鼠和人的HSC增殖，抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达 [2，3] ，减少胶原合成;(2)IFN-α可降低肝组织和血浆中TGFβ-1水平 [4] ，通过抑制血清TIMP-1 [5] ，减少对MMP-1和MMP-2的抑制，促进肝脏纤维蛋白分解;(3)通过免疫调节机制，抑制促进胶原合成的各种刺激因子活性，如TNF、白介素-1等。我们认为IFN-α治疗可抑制肝炎病毒复制，使肝组织炎症坏死减轻 [6] ，减少了肝纤维化形成的始动因素，这在抑制肝纤维化形成和防止进一步加重上具有重要意义。综上所述，IFN-α具有抗肝纤维化的作用，其抗病毒疗效与治疗前肝纤维化程度有关，提示慢性乙肝患者应尽 早用IFN-α治疗，且应适当延长疗程，即使抗病毒治疗无效，仍可抑制肝纤维化形成，延缓和阻止肝硬化发生。
参考文献
, 百拇医药
1 ShiffmanML，Hofman CM，Contos MJ，et al.A randomized，controlledtriˉal of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus andpersistent viremia.Gastroenterology，1999，117(5):1164-1172.
2 GuidoM，Rugge M，Chemello L，et al.Liver stellate cells in chronic viral hepatitis;the effect of interferon therapy.J Hepatol，1996，24(3):301-307.
3 张其胜，王吉耀，胡美玉.干扰素α对肝纤维化鼠星状细胞Ⅰ和Ⅲ型胶原mRNA表达和胶原沉积的影响.中华医学杂志，1999，79(9):695-698.
, 百拇医药
4 Tsushima H，Kawata S，Tamura S，et al.Reduced plasma transforming growth foctor-betal levels in patients with chronic hepatitis C after inˉterferon-alphatherapy:association with regression of hepatic fibrosis.J Hepatol，1999，30(1):1-7.
5 Mitsuda A，Suou T，Iluta Y，et al.Change in serum tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1after interferon alpha treatment in chronic hepatitis C.J Hepatol，2000，32(4):666-672.
6 金荣华，郎振为，许德军，等.干扰素-α2b治疗慢性乙型肝炎后肝脏组织学及其病毒抗原表达的变化.肝脏，2000，5(2):84-86.
作者单位:417100湖南省涟源市人民医院传染科
(收稿日期:2003-10-22)
(编辑黄 杰), 百拇医药
关键词 IFN-α 慢性乙型肝炎 肝纤维化
【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-077X(2004)05-0419-03
慢性乙肝患者病变常迁延不愈，导致肝组织内大量胶原纤维合成，易发展成肝硬化。因此，寻找有效的治疗方案，阻断和逆转肝纤维化形成，对防治乙肝肝硬化具有重要意义。IFN-α是有效的抑制肝炎病毒复制的药物，近年发现有抗肝纤维化形成作用，为此，我们动态观察了慢性乙肝患者IFN-α治疗前后血清肝纤维化指标的变化及IFN-α疗效与治疗前肝组织病理关系，旨在探讨IFN-α抗肝纤维化作用及机制。
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1 资料与方法
1.1 病例选择 60例慢性乙肝均为本院住院患者，男50例，女10例，平均42.8±12.5岁;诊断符合2000年9月第10次全国病毒性肝炎会议(西安)修订诊断标准，慢性轻度21例，中度34例，重度5例，均有肝功能异常，血清HBeAg/抗HBe及HBV-DNA阳性。11例经肝穿肝组织病理证实诊断。所有病例住院前1年内未进行过抗病毒及免疫制剂治疗。
1.2 治疗方法和疗效判定 按随机方法分为:①对照组30例，男23例，女7例;轻度9例，中度18例，重度3例。应用甘利欣，门冬氨酸钾镁、维生素C治疗，疗程2个月，以后改为口服护肝片、五脂胶囊等;②IFN组30例，男22例，女8例;轻度12例，中度16例，重度2例。应用IFN-α(安福隆 IFN-α2b，天津华立达生物工程有限公司生产)治疗，3MU/d，1个月后改隔日1次，肌肉注射，疗程3个月，随访3个月，其他治疗同对照组。所有病例治疗前后每月检测肝功能，血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C及肝炎病毒标志。IFN疗效判定:应答组HBeAg或HBV-DNA阴转，ALT明显降低或复常;无应答组HBeAg或HBV-DNA持续阳性。
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1.3 检测方法 血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C采用放免法，重庆肿瘤研究所、上海海军医学研究所试剂。
1.4 肝活检及病理判定标准 采用Menghini经皮肝穿术，诊断按2000年9月第10次全国病毒性肝炎会议(西安)修订的病理诊断标准。
1.5 统计学处理 组间资料比较采用t检验，指标间关系采用直线相关分析。
2 结果
2.1 慢性乙肝患者IFN-α治疗前后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C动态变化 见表1。
表1 IFN-α治疗前后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C动态变化 (X±s，μg/L)
注:组间比较:与对照组同期比较 ▲ t=2.1444，P<0.05; ▲▲ t=3.4878，P<0.01。组内比较:与治疗前比较HA，t=2.7092，4.0028， ˇˇ P<0.01;PCⅢ，t=2.6006，3.9345，ˇ P<0.05， ˇˇ P<0.01;Ⅳ-C，t=3.1425， ˇˇ P<0.01 结果显示:治疗前两组患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平差异无显著性(P>0.05);治疗后IFN组血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平较治疗前明显降低(P<0.05，P<0.01);随访时HA、PCⅢ明显低于对照组(P<0.05)。
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2.2 IFN-α 疗效与治疗后血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平的关系 见表2。治疗前无应答组血清HA、PCⅢ明显高于应答组(P<0.05)。
表2 IFN-α疗效与治疗前后血清HA、PCⅢ、IV-C水平的关系
注:组间比较:与应答组同期比较 ▲ t=2.1784，P<0.05; ▲▲ t=2.8205，P<0.01。组内比较:与治疗前比较，应答组HA，t=2.8361，4.4478， ˇˇ P<0.01;PCⅢ，t=3.57595， ˇˇ P<0.01;Ⅳ-C，t=2.3702， ˇ P<0.05。无应答组HA，t=2.1349， ˇ P<0.05;PCⅢ，t=2.6940， ˇ P<0.05
2.3 治疗前肝组织病理与IFN-α疗效关系 IFN-α组治疗前11例患者行肝组织病理检查，肝组织纤维化分期与IFN-α疗效呈负相关(r=-0.6773，P<0.05)。
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3 讨论
肝纤维化是慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，其纤维化程度与肝细胞变性、坏死及机体免疫功能紊乱密切相 关。IFN-α通过免疫调节和抗病毒双重作用抑制肝炎病毒复制，在慢性乙肝治疗中具有较好的疗效。近年发现IFN-α在抑制肝炎病毒复制同时，具有抗肝纤维化形成和加重作用。本文结果显示:IFN治疗后慢性乙肝患者血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平较治疗前及对照组有明显降低;而且IFN疗程结束后，HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平仍继续降低，说明IFN-α可抑制肝纤维化形成和发展。对IFN-α治疗前血清肝纤维化指标分析显示:治疗无应答组血清HA、PCⅢ水平明显高于应答组;肝组织病理显示:治疗前肝组织纤维化分期与IFN-α疗效呈负相关，提示纤维化程度轻者治疗效果较好。Shiff-man [1] 发现，持续IFN治疗后，即使血清病毒复制指标未阴转，肝组织病变亦有明显改善，而未用IFN治疗者，肝组织病变进展。本文结果亦显示，IFN应答组血清HA、PCⅢ、Ⅳ-C和无应答组血清HA、PCⅢ较治疗前均明显降低，提示不论乙肝病毒是否清除，IFN治疗均可减轻肝纤维化程度，但IFN疗效好者抗肝纤维化更明显。
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目前IFN-α抗肝纤维化机制尚不十分清楚，动物和临床研究证实可能与下列因素有关:(1)IFN-α可抑制大鼠和人的HSC增殖，抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达 [2，3] ，减少胶原合成;(2)IFN-α可降低肝组织和血浆中TGFβ-1水平 [4] ，通过抑制血清TIMP-1 [5] ，减少对MMP-1和MMP-2的抑制，促进肝脏纤维蛋白分解;(3)通过免疫调节机制，抑制促进胶原合成的各种刺激因子活性，如TNF、白介素-1等。我们认为IFN-α治疗可抑制肝炎病毒复制，使肝组织炎症坏死减轻 [6] ，减少了肝纤维化形成的始动因素，这在抑制肝纤维化形成和防止进一步加重上具有重要意义。综上所述，IFN-α具有抗肝纤维化的作用，其抗病毒疗效与治疗前肝纤维化程度有关，提示慢性乙肝患者应尽 早用IFN-α治疗，且应适当延长疗程，即使抗病毒治疗无效，仍可抑制肝纤维化形成，延缓和阻止肝硬化发生。
参考文献
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1 ShiffmanML，Hofman CM，Contos MJ，et al.A randomized，controlledtriˉal of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis C virus andpersistent viremia.Gastroenterology，1999，117(5):1164-1172.
2 GuidoM，Rugge M，Chemello L，et al.Liver stellate cells in chronic viral hepatitis;the effect of interferon therapy.J Hepatol，1996，24(3):301-307.
3 张其胜，王吉耀，胡美玉.干扰素α对肝纤维化鼠星状细胞Ⅰ和Ⅲ型胶原mRNA表达和胶原沉积的影响.中华医学杂志，1999，79(9):695-698.
, 百拇医药
4 Tsushima H，Kawata S，Tamura S，et al.Reduced plasma transforming growth foctor-betal levels in patients with chronic hepatitis C after inˉterferon-alphatherapy:association with regression of hepatic fibrosis.J Hepatol，1999，30(1):1-7.
5 Mitsuda A，Suou T，Iluta Y，et al.Change in serum tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1after interferon alpha treatment in chronic hepatitis C.J Hepatol，2000，32(4):666-672.
6 金荣华，郎振为，许德军，等.干扰素-α2b治疗慢性乙型肝炎后肝脏组织学及其病毒抗原表达的变化.肝脏，2000，5(2):84-86.
作者单位:417100湖南省涟源市人民医院传染科
(收稿日期:2003-10-22)
(编辑黄 杰), 百拇医药