乳腺癌的内分泌治疗
http://www.100md.com
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2004)08-0738-01
乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，许多乳腺癌又具有激素依赖性，调控激素水平可影响疾病的发展。目前，抗雌激素药物为治疗乳腺癌的常用药物。近20年来，乳腺癌的内分泌药物治疗有了很大发展，随着新的调节体内激素水平的有效药物的出现，人们对乳腺癌的内分泌药物治疗的兴趣与日具增，无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗，还是复发转移后的治疗及乳腺癌内分泌治疗都有十分重要的作用。在此主要介绍乳腺癌的内分泌治疗途径、机制及主要药物等。
1 内分泌治疗途径
(1)利用雌激素拮抗剂来阻断与其受体的结构，代表药是三苯氧胺(他莫昔芬)。三苯氧胺是最常用的非甾体抗雌激素类药物。它主要通过与体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体而达到抑制肿瘤细胞生长的效果。(2)芳香化酶抑制剂的药物能抑制雌激素的生成，其代表药物是弗隆。弗隆是第三代芳香化酶抑制剂，作用机制是通过抑制绝经后患者雌激素的生成，达到控制肿瘤细胞生长的作用 [1] 。绝经后雌激素受体和/或孕激素受体阳性的乳腺癌患者用弗隆治疗，无论病变位置(软组织、骨骼、内脏)、是否接受过抗雌激素治疗、激素受体状况如何，与应用三苯氧胺比较，均可使病情进展风险降低、客观有效率显著增高。
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2 内分泌治疗的机制
乳腺癌内分泌治疗的作用机制目前尚不十分清楚，主要的解释是某些乳腺癌的生长与激素，尤其与雌激素的刺激有关。通过应用某些药物竞争性抑制雌激素对乳腺癌细胞的刺激，从而抑制某些肿瘤细胞的分裂增殖，与化疗相比，乳腺癌内分泌治疗具有独特的优点。如急性和远期毒性低、疗效不比化疗差、治疗期间患者的生存质量提高、治疗效果以通过测定肿瘤细胞内雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)水平而预测等。
3 内分泌治疗的主要药物
目前临床应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类、孕激素类、芳香化酶抑制剂和LH-RH(促黄体激素释放激素)类。
3.1 抗雌激素类 三苯氧胺(Tamoifen，TAM):是目前常用的抗雌激素药。主要用于:(1)乳腺癌复发转移，对ER(+)患者可有50%～60%疗效，ER(-)者可有5%～10%的疗效;(2)乳腺癌术后辅助治疗，特别是ER(+)的绝经后患者，疗效优于化疗;(3)乳腺癌术后，服用TAM可降低对侧乳腺癌发生率;(4)对乳腺癌高风险妇女，服用TAM可以预防乳腺癌的发生。三苯氧胺一般不主张与其他内分泌治疗药物合用，推荐剂量为10mg口服2次/日。当三苯氧胺用量>20mg/日时，继续增加剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和无病生存率并不增加，相反却增加了毒性作用。三苯氧胺最常见的副作用主要有潮红(39.7%)、肌肉关节酸痛(21.3%)和乏力(15%)等 [2] 。
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3.2 孕激素类 孕激素(甲孕酮，MGP;甲地孕酮，MA)可以通过改变内分泌环境，通过负反馈作用抑制垂体产生黄体生成素(LH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)，还可以通过孕激素受体作用于乳腺癌细胞。
3.3 芳香化酶抑制剂 通过抑制绝经后妇女芳香化酶的活性，阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长。氨鲁米特(氨基导眠能，AG):是最传统的芳香化酶抑制剂，但由于AG非特异性阻断肾上腺功能，导致出现较多的不良反应。为此，研究者开研制了新一代高选择性的芳香化酶抑制剂，兰他隆(lentaron):该药不影响体内黄体生成素(LH)、卵巢刺激素(FSH)和(促甲状腺激素)TSH，所以使用时不需加用氢化可的松。经386例患者的Ⅱ型临床研究表明，兰他隆的全身毒性较低，按WHO标准的划分，大多数为Ⅰ、Ⅱ级反应。
3.4 LH-RH类似物 卵巢产生的雌激素受垂体产生的FSH和LH调控，后者的产生又受下丘脑的促黄体激素释放素(RH)控制。人工合成的LH-RH激动剂或拮抗剂通过与LH受体结合，经负反馈作用抑制垂体，从而抑制FSH和LH的产生，这类产品的优势可用于绝经前妇女，其代表药有诺雷德(Zloadex)。
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4 关于他莫昔芬预防乳腺癌的效果的争议
他莫昔芬商品名为诺瓦得士(Nolvadex)，由阿斯利康公司生产，是乳腺癌治疗的最常见药物。美国一项大的试验研究提示他莫昔芬可使高危人群5年后患乳腺癌的危险减半，由此该药也用于乳腺癌的预防。但欧洲的两项研究未能证实他莫昔芬的预防作用，与此同时英国学者认为应进行进一步研究以确定他莫昔芬预防乳腺癌的有效性。国际乳腺癌干预研究(IBIS)的初步结果提示他莫昔芬可使乳腺癌高危人群5年以上的发病危险降低近1/3，但他莫昔芬预防性用药的副作用较大 [3] 。
综上所述，他莫昔芬等药物作为抗乳腺癌药物有一定作用，但内分泌治疗的具体机制仍不清楚，有待科学研究及临床实验，相信乳腺癌的内分泌治疗有广阔的前景。
参考文献
1 新英格兰医学杂志，2001，7(1):189-190.
2 张军.他莫西芬治疗乳腺癌的研究进展.药学进展，1995，1:60.
3 Sharon SL.Changesin serum estrogen levels in women duringTamoxifen therapy.American Journal of Surgery，1997，173(5):399-402.
作者单位:110001辽宁沈阳中国医科大学86期一班
(编辑海 涛), http://www.100md.com
乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一，许多乳腺癌又具有激素依赖性，调控激素水平可影响疾病的发展。目前，抗雌激素药物为治疗乳腺癌的常用药物。近20年来，乳腺癌的内分泌药物治疗有了很大发展，随着新的调节体内激素水平的有效药物的出现，人们对乳腺癌的内分泌药物治疗的兴趣与日具增，无论是作为乳腺癌术后预防复发转移的辅助治疗，还是复发转移后的治疗及乳腺癌内分泌治疗都有十分重要的作用。在此主要介绍乳腺癌的内分泌治疗途径、机制及主要药物等。
1 内分泌治疗途径
(1)利用雌激素拮抗剂来阻断与其受体的结构，代表药是三苯氧胺(他莫昔芬)。三苯氧胺是最常用的非甾体抗雌激素类药物。它主要通过与体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体而达到抑制肿瘤细胞生长的效果。(2)芳香化酶抑制剂的药物能抑制雌激素的生成，其代表药物是弗隆。弗隆是第三代芳香化酶抑制剂，作用机制是通过抑制绝经后患者雌激素的生成，达到控制肿瘤细胞生长的作用 [1] 。绝经后雌激素受体和/或孕激素受体阳性的乳腺癌患者用弗隆治疗，无论病变位置(软组织、骨骼、内脏)、是否接受过抗雌激素治疗、激素受体状况如何，与应用三苯氧胺比较，均可使病情进展风险降低、客观有效率显著增高。
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2 内分泌治疗的机制
乳腺癌内分泌治疗的作用机制目前尚不十分清楚，主要的解释是某些乳腺癌的生长与激素，尤其与雌激素的刺激有关。通过应用某些药物竞争性抑制雌激素对乳腺癌细胞的刺激，从而抑制某些肿瘤细胞的分裂增殖，与化疗相比，乳腺癌内分泌治疗具有独特的优点。如急性和远期毒性低、疗效不比化疗差、治疗期间患者的生存质量提高、治疗效果以通过测定肿瘤细胞内雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)水平而预测等。
3 内分泌治疗的主要药物
目前临床应用最多的乳腺癌内分泌药物有抗雌激素类、孕激素类、芳香化酶抑制剂和LH-RH(促黄体激素释放激素)类。
3.1 抗雌激素类 三苯氧胺(Tamoifen，TAM):是目前常用的抗雌激素药。主要用于:(1)乳腺癌复发转移，对ER(+)患者可有50%～60%疗效，ER(-)者可有5%～10%的疗效;(2)乳腺癌术后辅助治疗，特别是ER(+)的绝经后患者，疗效优于化疗;(3)乳腺癌术后，服用TAM可降低对侧乳腺癌发生率;(4)对乳腺癌高风险妇女，服用TAM可以预防乳腺癌的发生。三苯氧胺一般不主张与其他内分泌治疗药物合用，推荐剂量为10mg口服2次/日。当三苯氧胺用量>20mg/日时，继续增加剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和无病生存率并不增加，相反却增加了毒性作用。三苯氧胺最常见的副作用主要有潮红(39.7%)、肌肉关节酸痛(21.3%)和乏力(15%)等 [2] 。
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3.2 孕激素类 孕激素(甲孕酮，MGP;甲地孕酮，MA)可以通过改变内分泌环境，通过负反馈作用抑制垂体产生黄体生成素(LH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)，还可以通过孕激素受体作用于乳腺癌细胞。
3.3 芳香化酶抑制剂 通过抑制绝经后妇女芳香化酶的活性，阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长。氨鲁米特(氨基导眠能，AG):是最传统的芳香化酶抑制剂，但由于AG非特异性阻断肾上腺功能，导致出现较多的不良反应。为此，研究者开研制了新一代高选择性的芳香化酶抑制剂，兰他隆(lentaron):该药不影响体内黄体生成素(LH)、卵巢刺激素(FSH)和(促甲状腺激素)TSH，所以使用时不需加用氢化可的松。经386例患者的Ⅱ型临床研究表明，兰他隆的全身毒性较低，按WHO标准的划分，大多数为Ⅰ、Ⅱ级反应。
3.4 LH-RH类似物 卵巢产生的雌激素受垂体产生的FSH和LH调控，后者的产生又受下丘脑的促黄体激素释放素(RH)控制。人工合成的LH-RH激动剂或拮抗剂通过与LH受体结合，经负反馈作用抑制垂体，从而抑制FSH和LH的产生，这类产品的优势可用于绝经前妇女，其代表药有诺雷德(Zloadex)。
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4 关于他莫昔芬预防乳腺癌的效果的争议
他莫昔芬商品名为诺瓦得士(Nolvadex)，由阿斯利康公司生产，是乳腺癌治疗的最常见药物。美国一项大的试验研究提示他莫昔芬可使高危人群5年后患乳腺癌的危险减半，由此该药也用于乳腺癌的预防。但欧洲的两项研究未能证实他莫昔芬的预防作用，与此同时英国学者认为应进行进一步研究以确定他莫昔芬预防乳腺癌的有效性。国际乳腺癌干预研究(IBIS)的初步结果提示他莫昔芬可使乳腺癌高危人群5年以上的发病危险降低近1/3，但他莫昔芬预防性用药的副作用较大 [3] 。
综上所述，他莫昔芬等药物作为抗乳腺癌药物有一定作用，但内分泌治疗的具体机制仍不清楚，有待科学研究及临床实验，相信乳腺癌的内分泌治疗有广阔的前景。
参考文献
1 新英格兰医学杂志，2001，7(1):189-190.
2 张军.他莫西芬治疗乳腺癌的研究进展.药学进展，1995，1:60.
3 Sharon SL.Changesin serum estrogen levels in women duringTamoxifen therapy.American Journal of Surgery，1997，173(5):399-402.
作者单位:110001辽宁沈阳中国医科大学86期一班
(编辑海 涛), http://www.100md.com