抗艾滋病新药enfuvirtide
【文献标识码】 B 【文章编号】 1609-6614(2004)09-0814-01
2003年3月13日，美国FDA经加快审批，宣布批准enˉfuvirtide用于成人及6岁以上儿童的抗艾滋病治疗。该药由瑞士Roche公司与美国Trimeris公司联合研制开发，其商品名为Fuzeon，原名“T-20”，CAS Number:为159519-65-0 [1～4] 。Enfuvirtide是近7年来抗艾滋病治疗药的先锋，是第一个融合抑制剂。其它抗艾滋病药物是作用于细胞内部，阻止病毒在细胞内部复制;而这一药物却是通过阻止病毒与T细胞等免疫细胞的接触融合，干扰HIV-1进入T细胞，防止艾滋病患者的免疫系统遭受病毒破坏来发生作用，因此又称为融合抑制剂 [5] 。我们知道，T4细胞表面的CD4分子是HIV外壳糖蛋白gp120的高亲和力的细胞受体，两者结合使T4细胞发生内噬作用;而HIV感染的基本特征正是表达CD4表型标志的辅助/诱导型T淋巴细胞T4亚群的耗竭，从而导致一系列免疫缺陷综合征。HIV-1病毒借助于gp120粘附在T细胞上，gp120随后发生结构变化，以致gp41蛋白的两个区域暴露出来，相互结合，形成线球状结构，该线球使HIV病毒粘附在细胞膜上，从而侵入细胞。而enfuˉvirtide能与病毒转膜糖蛋白gp41亚单元的HR1结合，阻止病毒和细胞膜融合所需的构象变化，线球的形成受到抑制，病毒不能融合到宿主细胞中。它与其它抗艾滋病药联用时，可减少血液中HIV数目，增加CD4细胞的数目，保持免疫系统功能正常，对已产生抗药性的艾滋病病毒变种更为有效。Enfuvirtide对HIV-2无作用。
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Enfuvirtide是人工合成的由36个氨基酸组成的链状多肽。是白色或灰白色非晶型固体，在纯水中几乎不溶，但在PH7.5的缓冲液中溶解度达到82～142g/ml。分子式为C 204 H 301N 51 O 64 。分子量为4492。其结构式为:CH 3 CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH 2。制剂为冻干粉，每支容量108mg/1.1ml，复水后注射量约为90mg/1ml，pH值约为9.0。生物利用度为84.3%(与静脉注射相比)，T12 为3.8h。经过代谢，进入氨基酸循环。室温保存，复水后的水溶液在冰箱2～8℃可保存24h。在一项Ⅰ期临床研究中，给16例受HIV感染的成年人静脉注射enfuvirtide，剂量为3mg、10mg、30mg和100mg，1日2次，疗程14天，大剂量组的病人HIV-RNA大大减少，具有剂量依赖性。在一项Ⅱ期临床研究中，给78例病人皮下持续输入enfuvirtide，剂量为12.5mg、25mg、50mg、100mg/d;或皮下注射，剂量为50mg或100mg/d，1日2次。病人平均接受9种抗逆转录药物的预治疗。98%病人使用蛋白酶抑制剂，81%使用三类抗逆转录病毒药物，经过28天的治疗，所有治疗组病人的HIV水平下降;其中大剂量组HIV水平明显下降。没有出现明显的副作用，大多数病人仅自述有轻度或中度的局部反应。
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研究者进行了两项为期6个月的Ⅲ期临床试验，约1000名患者参加。作为最优化基础治疗(几种抗艾滋病药联用)的一部分，使用过enfuvirtide治疗的患者免疫力有所提高，这些病人HIV血浆水平降低到无法检测程度的概率，与未曾用该药的患者相比，增加了2倍。那些治疗背景中含2个以上有效药物的病人，概率更大。该药适用于虽然进行抗逆转录病毒治疗但仍存在HIV复制的有治疗经历的病人进行HIV感染治疗。1日2次，皮下注射。常见不良反应包括98%的受试者在治疗后出现注射部位局部疼痛或不适。其它观察到的一般不良反应包括结节、红斑、腹泻、呕吐、发热结膜炎和胰腺炎等。已批准的药品说明书中要求医生关注对肺炎的监测。使用该药的病人中细菌性肺炎的发生率高于不使用该药的病人。FDA采用了这1000名患者6个月的临床试验数据，比常规的抗艾滋病药物审批程序明显加快，但对药物的长期作用，还须在今后的临床应用中继续加以评估 [6] 。该药与鸡尾酒药物疗法配合治疗的效果更好，但每年需花费2万美元，而鸡尾酒药物疗法每年的药费在1.5万美元左右。如何寻找更高效、安全、价廉的抗HIV药物仍是目前的一项紧迫的任务。
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参考文献
1 徐玉文，赵桂森.抗艾滋病药物研究进展.中国药物化学杂志，2002，(2):119-124.
2 新型抗艾滋病药物上市.国外科技动态，2003，(4):44-45.
3 FDA加速Fuzeon批准进程.中国处方药，2003，(4):7.
4 谢芳.FDA批准enfuvirtide用于HIV感染治疗.国外药讯，2003，(6):26-27.
5 融合抑制剂治疗HIV感染的新一类药.德国临床用药，2000，(3):22-23.
6 FDA:FDA Approves First Drug in NewClass of HIVTreatments for HIV Infected Adults and Children With Advanced Disease.
作者单位:210029南京医大药业有限责任公司
(收稿日期:2003-12-28)
(编辑晓 勇), 百拇医药
2003年3月13日，美国FDA经加快审批，宣布批准enˉfuvirtide用于成人及6岁以上儿童的抗艾滋病治疗。该药由瑞士Roche公司与美国Trimeris公司联合研制开发，其商品名为Fuzeon，原名“T-20”，CAS Number:为159519-65-0 [1～4] 。Enfuvirtide是近7年来抗艾滋病治疗药的先锋，是第一个融合抑制剂。其它抗艾滋病药物是作用于细胞内部，阻止病毒在细胞内部复制;而这一药物却是通过阻止病毒与T细胞等免疫细胞的接触融合，干扰HIV-1进入T细胞，防止艾滋病患者的免疫系统遭受病毒破坏来发生作用，因此又称为融合抑制剂 [5] 。我们知道，T4细胞表面的CD4分子是HIV外壳糖蛋白gp120的高亲和力的细胞受体，两者结合使T4细胞发生内噬作用;而HIV感染的基本特征正是表达CD4表型标志的辅助/诱导型T淋巴细胞T4亚群的耗竭，从而导致一系列免疫缺陷综合征。HIV-1病毒借助于gp120粘附在T细胞上，gp120随后发生结构变化，以致gp41蛋白的两个区域暴露出来，相互结合，形成线球状结构，该线球使HIV病毒粘附在细胞膜上，从而侵入细胞。而enfuˉvirtide能与病毒转膜糖蛋白gp41亚单元的HR1结合，阻止病毒和细胞膜融合所需的构象变化，线球的形成受到抑制，病毒不能融合到宿主细胞中。它与其它抗艾滋病药联用时，可减少血液中HIV数目，增加CD4细胞的数目，保持免疫系统功能正常，对已产生抗药性的艾滋病病毒变种更为有效。Enfuvirtide对HIV-2无作用。
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Enfuvirtide是人工合成的由36个氨基酸组成的链状多肽。是白色或灰白色非晶型固体，在纯水中几乎不溶，但在PH7.5的缓冲液中溶解度达到82～142g/ml。分子式为C 204 H 301N 51 O 64 。分子量为4492。其结构式为:CH 3 CO-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH 2。制剂为冻干粉，每支容量108mg/1.1ml，复水后注射量约为90mg/1ml，pH值约为9.0。生物利用度为84.3%(与静脉注射相比)，T12 为3.8h。经过代谢，进入氨基酸循环。室温保存，复水后的水溶液在冰箱2～8℃可保存24h。在一项Ⅰ期临床研究中，给16例受HIV感染的成年人静脉注射enfuvirtide，剂量为3mg、10mg、30mg和100mg，1日2次，疗程14天，大剂量组的病人HIV-RNA大大减少，具有剂量依赖性。在一项Ⅱ期临床研究中，给78例病人皮下持续输入enfuvirtide，剂量为12.5mg、25mg、50mg、100mg/d;或皮下注射，剂量为50mg或100mg/d，1日2次。病人平均接受9种抗逆转录药物的预治疗。98%病人使用蛋白酶抑制剂，81%使用三类抗逆转录病毒药物，经过28天的治疗，所有治疗组病人的HIV水平下降;其中大剂量组HIV水平明显下降。没有出现明显的副作用，大多数病人仅自述有轻度或中度的局部反应。
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研究者进行了两项为期6个月的Ⅲ期临床试验，约1000名患者参加。作为最优化基础治疗(几种抗艾滋病药联用)的一部分，使用过enfuvirtide治疗的患者免疫力有所提高，这些病人HIV血浆水平降低到无法检测程度的概率，与未曾用该药的患者相比，增加了2倍。那些治疗背景中含2个以上有效药物的病人，概率更大。该药适用于虽然进行抗逆转录病毒治疗但仍存在HIV复制的有治疗经历的病人进行HIV感染治疗。1日2次，皮下注射。常见不良反应包括98%的受试者在治疗后出现注射部位局部疼痛或不适。其它观察到的一般不良反应包括结节、红斑、腹泻、呕吐、发热结膜炎和胰腺炎等。已批准的药品说明书中要求医生关注对肺炎的监测。使用该药的病人中细菌性肺炎的发生率高于不使用该药的病人。FDA采用了这1000名患者6个月的临床试验数据，比常规的抗艾滋病药物审批程序明显加快，但对药物的长期作用，还须在今后的临床应用中继续加以评估 [6] 。该药与鸡尾酒药物疗法配合治疗的效果更好，但每年需花费2万美元，而鸡尾酒药物疗法每年的药费在1.5万美元左右。如何寻找更高效、安全、价廉的抗HIV药物仍是目前的一项紧迫的任务。
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参考文献
1 徐玉文，赵桂森.抗艾滋病药物研究进展.中国药物化学杂志，2002，(2):119-124.
2 新型抗艾滋病药物上市.国外科技动态，2003，(4):44-45.
3 FDA加速Fuzeon批准进程.中国处方药，2003，(4):7.
4 谢芳.FDA批准enfuvirtide用于HIV感染治疗.国外药讯，2003，(6):26-27.
5 融合抑制剂治疗HIV感染的新一类药.德国临床用药，2000，(3):22-23.
6 FDA:FDA Approves First Drug in NewClass of HIVTreatments for HIV Infected Adults and Children With Advanced Disease.
作者单位:210029南京医大药业有限责任公司
(收稿日期:2003-12-28)
(编辑晓 勇), 百拇医药