儿童急性白血病化疗后血小板输注的效果及血小板抗体水平变化
【摘要】 目的 探讨儿童急性白血病化疗后血小板输注的效果及血小板抗体水平变化。方法 36例血小板输注的白血病儿童，经过强烈化疗后有出血倾向或血小板<5×10 9 /L时输注单采血小板悬液治疗。对输注前和输注后1h、24h进行血小板计数，计算1h和24h血小板增值(CCI)，评估血小板输注的效果;并采用技术检测输注血小板前后以及输注不同次数后的血小板抗体水平;结果 第1次、第2次血小板输注后全部有效，有效率100%;15例进行3次血小板输注后，有1例显示无效，有效率71.4%;血小板输注前36例患儿血小板抗体PAIgG呈低水平状态(32.8±21.3ng/10 7 PA)，第1次及第2次血小板输注后，其PAIgG水平较输注前上升不明显，分别为37.5±26.2ng/10 7 PA(t=2.31，P>0.05)和43.4±23.9ng/10 7 PA(t=2.53，P>0.05);输注3次后较输注前PAIgG明显升高(136.8±68.3，t=5.53，P<0.01)。结论血小板输注对于儿童白血病强烈化疗后严重血小板水平低下治疗效果显著，但输注超过3次后，其血小板抗体PAIgG明显升高，临床治疗效果则下降。
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关键词 白血病 儿童 血小板 抗体 成分输血
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2004)05-0385-03
Effect of platelet transfusion and the PAIgG level post
chemical treatmentin children with acute leukemia
Wang Bo，Zhong Guoyu，Guan Jingming，et al.
Department of Pediatrics，The First Teaching Hospital of Guangzhou Medical College，Guangzhou510120.
, http://www.100md.com
【Abstract】 Objective To evaluate the effect of platelet transfusion and the level of platelet antibody post chemical treatment in children with acute leukemia.Methods 36children with acute leukemia were carried into exˉecution of platelet transfusion when their blood platelet count under5×10 9 /L level，or had hemorrhagic tendency in the post of intensive chemical treatment.Counting their blood platelet in pre-transfusion and1hour and24hour in post-transfusion，to calculate it’s CCI.Simultaneously，detecting PAIgG in pre-transfusion and each post-transˉfusion by SEPSA methods.Results In all transfusion cases，were good for the first and second times transfusion，efˉfective rate of100%;15case of36involved children，need third platelet transfusion，1of themwas of no effect，had effective rate of71.4%.PAIgG in pre-transfusion were low level(32.8±21.3ng/10 7 PA)，after the first and secˉond transfusion，their PAIgG ascending were not obvious，were37.5±26.2ng/10 7 PA(t=2.31，P>0.05)and43.4±23.9ng/10 7 PA(t=2.53，P>0.05);after third platelet transfusion，PAIgG ascending observably(136.8±68.3，t=5.53，P<0.01).Conclusion These suggests that platelet transfusion is effective for the children with acute leukemia in serious thrombocytopenia or hemorrhagic tendency in the post of intensive chemical treatment.With inˉcreasing of transfusion times，PAIgG level ascending，effect of treatment descending.
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Key words leukemia children platelet transfusion
PAIgG 儿童急性白血病在强烈化疗后极易出现严重的骨髓抑制，常出现严重的血小板减少，从而导致致命的临床出血或严重出血倾向，在儿童急性髓性白血病化疗中尤其多见。血小板输注是改善和预防因血小板减少或血小板功能缺陷引起的出血的最有效治疗方法。血小板输注常常作为治疗儿童急性白血病严重血小板低下的补充疗法。然而反复输血可发生同种免疫反应，产生抗血小板抗体，而该抗体可影响血小板输注效果，导致血小板输注无效。我们对1996～2004年儿童白血病化疗后血小板输注效果及其血小板抗体水平进行分析。
1 临床资料
1.1 病例资料 36例初治白血病儿童，无输血史。男23例，女13例，年龄1～14岁，平均年龄6.9岁。36例中高危急淋白血病9例，急性粒单白血病7例，早幼粒细胞性白血病6例，急性粒细胞性白血病5例，急性单核细胞性白血病5例，双标白血病4例。血小板输注次数在1～4次不等。
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1.2 诊断标准与化疗方案 [1] 所有病例均根据骨髓诊断，符合诊断标准。化疗方案:诱导缓解方案:高危急淋(HR-ALL)用CVDLP或CODP方案，急非淋(AML)用CAM或VP16/AraC方案;早期强化方案:VDLDex+VP16/AraC或COADex+VP16/AraC方案;加强化疗方案:COADex+HD-MTX+IT或VDLDex+HD-MTX+IT、COADex+HD-MTX+IT、VP16/AraC+HD-MTX+IT。
1.3 单采血小板悬液的输注指征 患者有出血点、紫癜、鼻出血、血尿、消化道出血等或(和)血小板<5×10 9 /L。
2 方法
2.1 单采血小板悬液的制备 血小板悬液由广州血液中心提供，应用Baxter CS3000Puls血细胞分离机，对每名献血者行血小板单采，每袋容量200ml，内含血小板2.5×10 11 ，每例患者每次输注1袋。采集后放置血小板保存振荡仪2h，必须在24h内输入患者体内。
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2.2 输注的方法和剂量 预防性输注:隔2天输注10U血小板(1U血小板=5.5×10 10 个血小板)，直至患者的血小板计数≥20×10 9 /L或临床症状明显改善。治疗性输注，隔日输注10U血小板，严重时可1次输注20U血小板，连续输注直至患者的出血症状得到改善。
2.3 血小板输注效果测算 参照文献 [2] 方法。采用校正 血小板计数增加值(Corrected Count Increment，CCI)作为观察血小板输注效果的指标。CCI=输后血小板增加值×体表面积(M 2 )/输注血小板总数×10 11 ，若输注后1h CCI>10×10 9 /L和24h CCI>7.5×10 9 /L为有效，1h后CCI<7.5×10 9 /L或24h CCI<4.5×10 9 /L为无效。
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2.4 血小板相关抗体检测方法 血小板相关抗体的检测采用SEPSA技术间接法 [3] ，血小板交叉配血分别采用微量淋巴细胞毒(LCT)法和SEPSA技术。正常值PAIgG<108ng/10 7PA，并对输注前、输注1次、2次及3次后的血小板抗体分别进行了检测。
2.5 统计学处理 应用SPSS11.0统计软件进行配对t检验。
3 结果
3.1 血小板输注的效果 结果显示第1次、第2次血小板输注后全部有效，有效率100%;15例进行3次血小板输注后，有1例显示无效，有效率71.4%(见表1)。
表1 血小板输注的效果略
3.2 血小板抗体水平的检测 血小板输注前36例患儿血小板抗体PAIgG呈低水平(32.8±21.3ng/10 7 PA)，第1次及第2次血小板输注后，其PAIgG水平较输注前上升不明显， 分别为37.5±26.2ng/10 7 PA(t=2.31，P>0.05)和43.4±23.9ng/10 7 PA(t=2.53，P>0.05);输注3次后输注前PAIgG明显升高(136.8±68.3，t=5.53，P<0.01)(见表2)。
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表2 输注前及1次、2次、3次输注后PAIgG值 (略)
4 讨论
强烈化疗是提高儿童白血病长期无病生存的主要治疗手段。但儿童白血病经强烈化疗后导致的血小板减少引起的致命性出血是重要的死亡原因之一。可发生在诱导缓解、早期强化、维持治疗与加强化疗的各个治疗时期，尤其集中在诱导缓解治疗时期。当血小板>100×10 9 /L时，出血时间正常;当其<10×10 9 /L时，出血时间>30min，血小板在10×10 9/L～100×10 9 /L之间时，血小板数量与出血时间和出血频率、出血程度呈负相关 [1] 。
在血小板5×10 9 /L或有明显出血时，血小板输注成为重要的辅助治疗，预防性血小板输注能减少致死性出血的危险，但输入过多会引起同种免疫而输注无效，增加患者经济负担;血小板输注不及时或少输，可能导致出血而死亡的可能。多数学者认为血小板计数20×10 9/L作为预防性输注血小板的最低值。有学者报道平均需输注血小板 111U [4，5] 。
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本组未达到此量，未发生因血小板缺乏引起严重出血而死亡。我们掌握的指征为:患者有出血点、紫癜、鼻出血、血尿、消化道出血等或(和)血小板<5×10 9 /L。输注的方法和剂量:预防性输注:隔2天输注10U血小板，直至患者的血小板计数≥20×10 9 /L或临床症状明显改善。治疗性输注:隔日输注10U血小板，严重时可1次输注20U血小板，连续输注直至患者的出血症状得到改善。结果显示，第1次、第2次输注有效率为100%，第3次输注出现1例无效，有效率71.4%。因此我们认为，血小板输注指征应根据具体情况从严掌握，否则可能导致在致死性出血时血小板输注无效。
所谓血小板输注无效是指输注血小板后其增加值明显低于预期值的状态。一般血小板输注无效的诊断标准是输血1h后CCI<7.5×10 9 /L或24h CCI<4.5×10 9 /L。本组分别在血小板输注前及输注后1h、24h检测血小板抗体。本组结果显示在血小板次数在3次以内时，血小板抗体PAIgG并无明显升高(P>0.05)，输注3次后PAIgG明显升高(P<0.01)，此结果与前述临床观察的血小板输注效果是一致的。
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血小板输注无效发生的原因可大体分为免疫学机制(同种免疫)和非免疫学机制两种。接受血小板输注的患者，一般都要在次日常规检查CCI(20～24h后)，若该值低于临界值，要考虑存在血小板输注无效，此时要检查输注1h后的CCI。若患者是因免疫学因素引起的血小板输注无效，则1h后的CCI显著降低，而非免疫学因素引起的则大致正常。在血小板输注无效的病因中，临床主要以免疫学机制为主，特别是抗HLA抗体尤为重要。现已明确输血制品中混入的白细胞可以产生该抗体。因此白细胞滤器的使用明显有预防作用。作为血小板输注无效的病因之一的同种抗体，除抗HLA抗体之外，尚有针对血小板特异抗原(HPA)的抗体 [6，7] 。经连续输注两供者血小板仍无效，我们采用血小板配型，能达到较满意的效果。非免疫学机制主要是重症出血、发热、感染、脾肿大、DIC、药物及骨髓移植的 合并症(GVHD、CMV感染、微小血管血栓症)等，治疗方法是去除病因。
参考文献
1 吴梓梁.小儿内科学，郑州:郑州大学出版社，2003，1263-1312.
, 百拇医药
2 Hogge DE，Dutcher JP，Aisner J，et al.Lymphocytotoxic antibody is apredictor of response to random donor platelet transfusion.Am J Hemaˉtol，1983，14:363-369.
3 戴建溪，沈溪英，葛林阜.血小板输注患者的血小板抗体检测意义.中华内科杂志，1999，38:54-55.
4 汪传喜，田兆嵩.血小板输注的现状与展望.中国输血杂志，2000，13(4):280-284.
5 Petz LD.Bone marrow transplantation.In:PetzLD，SwisherSN，KleinˉmanS，et al.Clinical Practice of Transfusion Medicine.3 rd ed.NewYork:Churchill Livingston Inc，1996，757-782.
6 Duke WW.The relation of blood platelets to haemorrhage disease.JAˉMA，1910，55:1185.
7 王静舒译.血小板输注的先进方法.日本医学介绍，2003，24(8):370-372.
作者单位:510120广州医学院第一附属医院儿科血液病研究室
(收稿日期:2004-04-14)
(编辑 黄杰), 百拇医药
, 百拇医药
关键词 白血病 儿童 血小板 抗体 成分输血
【文献标识码】 A 【文章编号】 1684-2030(2004)05-0385-03
Effect of platelet transfusion and the PAIgG level post
chemical treatmentin children with acute leukemia
Wang Bo，Zhong Guoyu，Guan Jingming，et al.
Department of Pediatrics，The First Teaching Hospital of Guangzhou Medical College，Guangzhou510120.
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【Abstract】 Objective To evaluate the effect of platelet transfusion and the level of platelet antibody post chemical treatment in children with acute leukemia.Methods 36children with acute leukemia were carried into exˉecution of platelet transfusion when their blood platelet count under5×10 9 /L level，or had hemorrhagic tendency in the post of intensive chemical treatment.Counting their blood platelet in pre-transfusion and1hour and24hour in post-transfusion，to calculate it’s CCI.Simultaneously，detecting PAIgG in pre-transfusion and each post-transˉfusion by SEPSA methods.Results In all transfusion cases，were good for the first and second times transfusion，efˉfective rate of100%;15case of36involved children，need third platelet transfusion，1of themwas of no effect，had effective rate of71.4%.PAIgG in pre-transfusion were low level(32.8±21.3ng/10 7 PA)，after the first and secˉond transfusion，their PAIgG ascending were not obvious，were37.5±26.2ng/10 7 PA(t=2.31，P>0.05)and43.4±23.9ng/10 7 PA(t=2.53，P>0.05);after third platelet transfusion，PAIgG ascending observably(136.8±68.3，t=5.53，P<0.01).Conclusion These suggests that platelet transfusion is effective for the children with acute leukemia in serious thrombocytopenia or hemorrhagic tendency in the post of intensive chemical treatment.With inˉcreasing of transfusion times，PAIgG level ascending，effect of treatment descending.
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Key words leukemia children platelet transfusion
PAIgG 儿童急性白血病在强烈化疗后极易出现严重的骨髓抑制，常出现严重的血小板减少，从而导致致命的临床出血或严重出血倾向，在儿童急性髓性白血病化疗中尤其多见。血小板输注是改善和预防因血小板减少或血小板功能缺陷引起的出血的最有效治疗方法。血小板输注常常作为治疗儿童急性白血病严重血小板低下的补充疗法。然而反复输血可发生同种免疫反应，产生抗血小板抗体，而该抗体可影响血小板输注效果，导致血小板输注无效。我们对1996～2004年儿童白血病化疗后血小板输注效果及其血小板抗体水平进行分析。
1 临床资料
1.1 病例资料 36例初治白血病儿童，无输血史。男23例，女13例，年龄1～14岁，平均年龄6.9岁。36例中高危急淋白血病9例，急性粒单白血病7例，早幼粒细胞性白血病6例，急性粒细胞性白血病5例，急性单核细胞性白血病5例，双标白血病4例。血小板输注次数在1～4次不等。
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1.2 诊断标准与化疗方案 [1] 所有病例均根据骨髓诊断，符合诊断标准。化疗方案:诱导缓解方案:高危急淋(HR-ALL)用CVDLP或CODP方案，急非淋(AML)用CAM或VP16/AraC方案;早期强化方案:VDLDex+VP16/AraC或COADex+VP16/AraC方案;加强化疗方案:COADex+HD-MTX+IT或VDLDex+HD-MTX+IT、COADex+HD-MTX+IT、VP16/AraC+HD-MTX+IT。
1.3 单采血小板悬液的输注指征 患者有出血点、紫癜、鼻出血、血尿、消化道出血等或(和)血小板<5×10 9 /L。
2 方法
2.1 单采血小板悬液的制备 血小板悬液由广州血液中心提供，应用Baxter CS3000Puls血细胞分离机，对每名献血者行血小板单采，每袋容量200ml，内含血小板2.5×10 11 ，每例患者每次输注1袋。采集后放置血小板保存振荡仪2h，必须在24h内输入患者体内。
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2.2 输注的方法和剂量 预防性输注:隔2天输注10U血小板(1U血小板=5.5×10 10 个血小板)，直至患者的血小板计数≥20×10 9 /L或临床症状明显改善。治疗性输注，隔日输注10U血小板，严重时可1次输注20U血小板，连续输注直至患者的出血症状得到改善。
2.3 血小板输注效果测算 参照文献 [2] 方法。采用校正 血小板计数增加值(Corrected Count Increment，CCI)作为观察血小板输注效果的指标。CCI=输后血小板增加值×体表面积(M 2 )/输注血小板总数×10 11 ，若输注后1h CCI>10×10 9 /L和24h CCI>7.5×10 9 /L为有效，1h后CCI<7.5×10 9 /L或24h CCI<4.5×10 9 /L为无效。
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2.4 血小板相关抗体检测方法 血小板相关抗体的检测采用SEPSA技术间接法 [3] ，血小板交叉配血分别采用微量淋巴细胞毒(LCT)法和SEPSA技术。正常值PAIgG<108ng/10 7PA，并对输注前、输注1次、2次及3次后的血小板抗体分别进行了检测。
2.5 统计学处理 应用SPSS11.0统计软件进行配对t检验。
3 结果
3.1 血小板输注的效果 结果显示第1次、第2次血小板输注后全部有效，有效率100%;15例进行3次血小板输注后，有1例显示无效，有效率71.4%(见表1)。
表1 血小板输注的效果略
3.2 血小板抗体水平的检测 血小板输注前36例患儿血小板抗体PAIgG呈低水平(32.8±21.3ng/10 7 PA)，第1次及第2次血小板输注后，其PAIgG水平较输注前上升不明显， 分别为37.5±26.2ng/10 7 PA(t=2.31，P>0.05)和43.4±23.9ng/10 7 PA(t=2.53，P>0.05);输注3次后输注前PAIgG明显升高(136.8±68.3，t=5.53，P<0.01)(见表2)。
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表2 输注前及1次、2次、3次输注后PAIgG值 (略)
4 讨论
强烈化疗是提高儿童白血病长期无病生存的主要治疗手段。但儿童白血病经强烈化疗后导致的血小板减少引起的致命性出血是重要的死亡原因之一。可发生在诱导缓解、早期强化、维持治疗与加强化疗的各个治疗时期，尤其集中在诱导缓解治疗时期。当血小板>100×10 9 /L时，出血时间正常;当其<10×10 9 /L时，出血时间>30min，血小板在10×10 9/L～100×10 9 /L之间时，血小板数量与出血时间和出血频率、出血程度呈负相关 [1] 。
在血小板5×10 9 /L或有明显出血时，血小板输注成为重要的辅助治疗，预防性血小板输注能减少致死性出血的危险，但输入过多会引起同种免疫而输注无效，增加患者经济负担;血小板输注不及时或少输，可能导致出血而死亡的可能。多数学者认为血小板计数20×10 9/L作为预防性输注血小板的最低值。有学者报道平均需输注血小板 111U [4，5] 。
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本组未达到此量，未发生因血小板缺乏引起严重出血而死亡。我们掌握的指征为:患者有出血点、紫癜、鼻出血、血尿、消化道出血等或(和)血小板<5×10 9 /L。输注的方法和剂量:预防性输注:隔2天输注10U血小板，直至患者的血小板计数≥20×10 9 /L或临床症状明显改善。治疗性输注:隔日输注10U血小板，严重时可1次输注20U血小板，连续输注直至患者的出血症状得到改善。结果显示，第1次、第2次输注有效率为100%，第3次输注出现1例无效，有效率71.4%。因此我们认为，血小板输注指征应根据具体情况从严掌握，否则可能导致在致死性出血时血小板输注无效。
所谓血小板输注无效是指输注血小板后其增加值明显低于预期值的状态。一般血小板输注无效的诊断标准是输血1h后CCI<7.5×10 9 /L或24h CCI<4.5×10 9 /L。本组分别在血小板输注前及输注后1h、24h检测血小板抗体。本组结果显示在血小板次数在3次以内时，血小板抗体PAIgG并无明显升高(P>0.05)，输注3次后PAIgG明显升高(P<0.01)，此结果与前述临床观察的血小板输注效果是一致的。
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血小板输注无效发生的原因可大体分为免疫学机制(同种免疫)和非免疫学机制两种。接受血小板输注的患者，一般都要在次日常规检查CCI(20～24h后)，若该值低于临界值，要考虑存在血小板输注无效，此时要检查输注1h后的CCI。若患者是因免疫学因素引起的血小板输注无效，则1h后的CCI显著降低，而非免疫学因素引起的则大致正常。在血小板输注无效的病因中，临床主要以免疫学机制为主，特别是抗HLA抗体尤为重要。现已明确输血制品中混入的白细胞可以产生该抗体。因此白细胞滤器的使用明显有预防作用。作为血小板输注无效的病因之一的同种抗体，除抗HLA抗体之外，尚有针对血小板特异抗原(HPA)的抗体 [6，7] 。经连续输注两供者血小板仍无效，我们采用血小板配型，能达到较满意的效果。非免疫学机制主要是重症出血、发热、感染、脾肿大、DIC、药物及骨髓移植的 合并症(GVHD、CMV感染、微小血管血栓症)等，治疗方法是去除病因。
参考文献
1 吴梓梁.小儿内科学，郑州:郑州大学出版社，2003，1263-1312.
, 百拇医药
2 Hogge DE，Dutcher JP，Aisner J，et al.Lymphocytotoxic antibody is apredictor of response to random donor platelet transfusion.Am J Hemaˉtol，1983，14:363-369.
3 戴建溪，沈溪英，葛林阜.血小板输注患者的血小板抗体检测意义.中华内科杂志，1999，38:54-55.
4 汪传喜，田兆嵩.血小板输注的现状与展望.中国输血杂志，2000，13(4):280-284.
5 Petz LD.Bone marrow transplantation.In:PetzLD，SwisherSN，KleinˉmanS，et al.Clinical Practice of Transfusion Medicine.3 rd ed.NewYork:Churchill Livingston Inc，1996，757-782.
6 Duke WW.The relation of blood platelets to haemorrhage disease.JAˉMA，1910，55:1185.
7 王静舒译.血小板输注的先进方法.日本医学介绍，2003，24(8):370-372.
作者单位:510120广州医学院第一附属医院儿科血液病研究室
(收稿日期:2004-04-14)
(编辑 黄杰), 百拇医药