新生儿缺氧缺血性脑病与活血化瘀
【摘要】 目的 报告新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)与活血化瘀关系的研究结果。方法 综合报告缺氧缺血脑损害的发病机制研究，包括其钙平衡紊乱、脑水肿防治、兴奋型氨基酸的神经递质作用。心肌钙蛋白与心肌损伤及川芎嗪对动物缺氧缺血性脑组织钙含量影响的研究结果。结果 HIE的严重程度与O 2 水平均明显正相关。HIE病例脑脊液中Glu、ASP水平明显高于对照组，P<0.001。川芎嗪具有明显钙拮抗作用，P<0.01。结论 HIE存在气滞血瘀，川芎嗪可明显改善HIE脑组织内钙积聚，降低水含量，缓解脑水肿，保护脑组织及心功能。
关键词 新生儿 缺氧缺血性脑病 钙含量 川芎嗪 活血化瘀
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2004)09-0826-02
缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)为新生儿重度窒息的常见并发症，其死亡率和后遗症至今仍是我国儿童伤残的首要原因。近几年中我国新生儿窒息发生率仍达5%左右，每年至少有20～25万名婴儿由此致残。这对我国计划生育、优生优育事业及未来中华民族人口素质是极大的威胁。为此，近20年来临床儿科工作者耗费了大量心血进行深入地研究，寻求对策，取得了重大的进展。
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1 病因
1.1 宫内窘迫 占50%以上，尤以脐带因素最常见，其次为胎盘因素及各种难产原因所致胎儿宫内环境不良。
1.2 产程窘迫 占30%～40%，见于急产、滞产及产程处理不当等。
1.3 产后窘迫 占10%左右，如喂养不当所致窒息。
2 发病机制
临床研究证实胎儿、新生儿产生缺氧缺血性脑损害的动脉氧分压(PaO 2 )较正常水平下降85%才会发病，严重缺氧时间超过10min即可发生缺氧性脑损害。中医辨证时常可见到气滞血瘀证候。HIE的病理生理变化包括脑血流(CBF)、脑水分分布及细胞代谢改变等。机体代谢活动中，脑代谢最旺盛，其耗氧量占全身耗氧之50%。脑组织的能量来源主要靠葡萄糖氧化。在有氧条件下1分子葡萄糖产生38分子ATP，但在缺氧条件下，无氧酵解亢进，产能减少三分之一，最终导致乳酸及CO 2 的堆积，ATP减少，促使神经细胞凋亡或死亡。
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2.1 脑血流变化 [1] 正常足月儿CBF50～60ml·min -1 ·100g -1 ，处于恒定平衡状态，称CBF的自动调节机制，CO 2 水平高低为自动调节的重要因素。窒息早期(兴奋期)CO 2 ↑使脑血管扩张→CBF↑。窒息晚期(抑制期)缺氧缺血严重，CBF自动调节功能丧失。当血压波动较大时可致脑室周围毛细血管破裂，引起脑室及其周围出血。若缺氧时间过长、程度过重、同时致心脏等多器官功能损害。如，心搏出量↓→动脉压下降明显→CBF↓↓→加重脑损害。当CBF<20ml·min -1 ·100g -1 时，将致不可逆性脑损伤，多见重度窒息诊疗不及时。当机体处于失代偿期时，脑损害及代谢紊乱将进一步加剧。这时临床上将见到一系列脑症状。中医谓之气滞血瘀，阴虚阳衰之证。
2.2 脑内水分的变化 [2] 在严重缺氧缺血条件下，由于脑毛细血管上皮细胞膜功能损害、毛细血管通透性增高→钠、水泵功能失调→细胞外水、钙内移→细胞水肿及钙超载→脑细胞凋亡或坏死。这种脑水肿病例颅内高压征象常不明显，且抗颅内高压的治疗不能改善其预后。
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2.3 脑代谢变化
2.3.1 氧自由基(O 2·- )释放HIE时O 2·- 释放途径 (1)线粒体内细胞色素氧化酶未充分与氧饱和时释放O 2·- 。毛细管内皮的黄嘌呤饱和化时释放O 2·- 。当其黄嘌呤氧化酶活性增高时，次嘌呤向尿酸转化中产生O 2·- ;(2)超氧化歧化酶(SOD)下降→O 2 清除能力下降，致O 2·- 堆积→O 2·- 毒性作用是细胞膜遭破坏、裂解。同时使血脑屏障破坏→脑损害、脑水肿加剧。本院在1990年前后研究资料已证实HIE的严重性与O2·- 水平呈明显相关，远期后遗症发生率与O 2·- 水平有相关性 [3] 。
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2.3.2 钙平衡紊乱 一系列研究已显示由于细胞膜功能的破坏，钙通道开放，使细胞外Ca 2+ 大量内流，致脑细胞超微结构破坏，最终引起脑细胞凋亡或坏死。胞内钙超载程度与细胞坏死数量成正比 [2] 。
2.3.3 兴奋氨基酸的神经递质作用 近代研究证实HIE脑组织兴奋氨基酸递质，如谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(ASP)在神经细胞外大量堆积，可产生强烈的神经毒性作用，致神经元坏死，促Ca 2+ 内流，加重脑损害过程。本院研究结果显示:HIE病例脑脊液(CSF)中Glu、ASP水平明显高于对照组，P<0.001，Glu、ASP含量与HIE程度呈正相关。而血清Glu、ASP水平与HIE程度无相关性。CSF中Glu、ASP高水平与远期后遗症发生率呈明显正相关。笔者认为测定HIE病例CSF中Glu、ASP水平对病情诊断及预后判断具有临床实用参考价值 [3] 。
2.3.4 心肌钙蛋白(CTn-I)与心肌损伤 重度窒息对心功能的影响是临床十分关注的问题。近几年研究发现HIE 心功能损害程度与血清心肌钙蛋白水平密切相关。认为CTn-I可作为判断HIE病情，估计预后的灵敏指标之一。本院的研究显示:(1)HIE组血清CTn-I、CK-MB于发病24h达峰值，随后逐降，分别于第7、3天降至正常水平;(2)HIE组血清CTn-I、CK-MB明显高于对照组，与缺氧程度呈相关。我们认为早期检测HIE血清CTn-I水平对心功能受损程度及预后的判断具有重要的临床意义 [4] 。
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3 临床特点及诊断
当胎儿、新生儿发生严重宫内窘迫、产程窒息后出现精神、神经系统功能紊乱表现时，即应考虑HIE可能。根据临床表现分轻、中、重三度。现代医学常借助于辅助检查，如脑B超、脑CT、血生化检查等作出病情诊断。中医则采用辨证论治方法进行诊治，认为新生儿形质柔脆，属稚阴稚阳之体，气血未充，易虚易实。胎儿娩出时若遇缺氧窒息，极易感受外邪。常见主证是面色晦暗或苍白，呼吸急促或浅促，或惊痫或呆滞不应，腹膨，大便稠粘秽。指纹多为晦暗黑，透关射甲。舌体肥胖，无苔，舌质暗或绛红伴瘀点瘀斑。重者可伴腹胀、腹水，腹水常呈暗红色。中医认为本病多数属气滞血瘀郁积之证。
4 HIE与活血化瘀疗法
根据发病机制及中医证候，HIE的中医基本治法为活血化瘀。阳气未充为其发病基础，HIE均属重症，如能存活，在疾病后期阴虚证候常现。但由于在疾病极期常因生命垂危，急需补液救治，口服中药汤无法实施。随着中医中药事业的现代化发展，用于急救的中药针剂不断涌现，多数行之有效。
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如复方丹参、川芎嗪、生脉注射液、参附注射液等，疗效已获医学认定。本院应用川芎嗪治疗气滞血瘀证 [5] ，以生脉注射液治疗重病后气阴两虚证 [6] ，疗效满意。川芎嗪为中药川芎的有效成分，其化学结构为四甲基吡嗪，为活血化瘀要药，能有效的降低血粘度、抗血小板凝聚、疏通微循环、兴奋呼吸中枢及血管运动中枢、扩张支气管及心血管平滑肌作用。近年来研究证实川芎嗪具有明显抗脑水肿及钙通道阻滞作用。本院经动物实验证实川芎嗪可明显改善HIE脑组织钙积聚、降低水含量，缓解脑水肿 [2，5] 。
重症HIE病例经积极的中西医结合治疗，待病情稳定，进入恢复期，但中医辨证时见气阴两虚证候，可适时应用生脉注射液 [6] 。能口服中药者，可投服扶正汤，以促进康复 [5] ，处方:人参1.5g，鹿茸0.5g，灵芝15g，麦冬5g，五味子2.5g，川芎0.5g，每天1剂，疗程3～6天。
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参考文献
1 宁寿葆.儿科诊疗常规.上海:上海科学技术出版社，1999，2.
2 张瑞宣，詹晓斌.川芎嗪对新生儿大脑缺氧缺血性脑组织钙含量影响的研究.中华中西医杂志，2003，4(8):1149-1151.
3 俞生林，张瑞宣，朱玲俐，等.新生儿HIE脑脊液兴奋氨基酸改变及其临床意义的研究.中华儿科杂志，1998，96(11):688.
4 朱雪萍，张瑞宣，黄益萍.新生儿窒息后血清心肌钙蛋白与心肌损伤关系的研究.中华儿科杂志，1999，37(12):754.
5 陈庆生.儿科医师教学查房精选.北京:中国科学技术出版社，1999，5.
6 张瑞宣，俞生林，朱雪萍.生脉注射液佐治重症新生儿感染后多器官功能衰竭25例疗效观察.中华新医学，2003，4(5):424.
作者单位:215003江苏苏州大学附属儿童医院
(编辑 海涛), 百拇医药
关键词 新生儿 缺氧缺血性脑病 钙含量 川芎嗪 活血化瘀
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2004)09-0826-02
缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)为新生儿重度窒息的常见并发症，其死亡率和后遗症至今仍是我国儿童伤残的首要原因。近几年中我国新生儿窒息发生率仍达5%左右，每年至少有20～25万名婴儿由此致残。这对我国计划生育、优生优育事业及未来中华民族人口素质是极大的威胁。为此，近20年来临床儿科工作者耗费了大量心血进行深入地研究，寻求对策，取得了重大的进展。
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1 病因
1.1 宫内窘迫 占50%以上，尤以脐带因素最常见，其次为胎盘因素及各种难产原因所致胎儿宫内环境不良。
1.2 产程窘迫 占30%～40%，见于急产、滞产及产程处理不当等。
1.3 产后窘迫 占10%左右，如喂养不当所致窒息。
2 发病机制
临床研究证实胎儿、新生儿产生缺氧缺血性脑损害的动脉氧分压(PaO 2 )较正常水平下降85%才会发病，严重缺氧时间超过10min即可发生缺氧性脑损害。中医辨证时常可见到气滞血瘀证候。HIE的病理生理变化包括脑血流(CBF)、脑水分分布及细胞代谢改变等。机体代谢活动中，脑代谢最旺盛，其耗氧量占全身耗氧之50%。脑组织的能量来源主要靠葡萄糖氧化。在有氧条件下1分子葡萄糖产生38分子ATP，但在缺氧条件下，无氧酵解亢进，产能减少三分之一，最终导致乳酸及CO 2 的堆积，ATP减少，促使神经细胞凋亡或死亡。
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2.1 脑血流变化 [1] 正常足月儿CBF50～60ml·min -1 ·100g -1 ，处于恒定平衡状态，称CBF的自动调节机制，CO 2 水平高低为自动调节的重要因素。窒息早期(兴奋期)CO 2 ↑使脑血管扩张→CBF↑。窒息晚期(抑制期)缺氧缺血严重，CBF自动调节功能丧失。当血压波动较大时可致脑室周围毛细血管破裂，引起脑室及其周围出血。若缺氧时间过长、程度过重、同时致心脏等多器官功能损害。如，心搏出量↓→动脉压下降明显→CBF↓↓→加重脑损害。当CBF<20ml·min -1 ·100g -1 时，将致不可逆性脑损伤，多见重度窒息诊疗不及时。当机体处于失代偿期时，脑损害及代谢紊乱将进一步加剧。这时临床上将见到一系列脑症状。中医谓之气滞血瘀，阴虚阳衰之证。
2.2 脑内水分的变化 [2] 在严重缺氧缺血条件下，由于脑毛细血管上皮细胞膜功能损害、毛细血管通透性增高→钠、水泵功能失调→细胞外水、钙内移→细胞水肿及钙超载→脑细胞凋亡或坏死。这种脑水肿病例颅内高压征象常不明显，且抗颅内高压的治疗不能改善其预后。
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2.3 脑代谢变化
2.3.1 氧自由基(O 2·- )释放HIE时O 2·- 释放途径 (1)线粒体内细胞色素氧化酶未充分与氧饱和时释放O 2·- 。毛细管内皮的黄嘌呤饱和化时释放O 2·- 。当其黄嘌呤氧化酶活性增高时，次嘌呤向尿酸转化中产生O 2·- ;(2)超氧化歧化酶(SOD)下降→O 2 清除能力下降，致O 2·- 堆积→O 2·- 毒性作用是细胞膜遭破坏、裂解。同时使血脑屏障破坏→脑损害、脑水肿加剧。本院在1990年前后研究资料已证实HIE的严重性与O2·- 水平呈明显相关，远期后遗症发生率与O 2·- 水平有相关性 [3] 。
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2.3.2 钙平衡紊乱 一系列研究已显示由于细胞膜功能的破坏，钙通道开放，使细胞外Ca 2+ 大量内流，致脑细胞超微结构破坏，最终引起脑细胞凋亡或坏死。胞内钙超载程度与细胞坏死数量成正比 [2] 。
2.3.3 兴奋氨基酸的神经递质作用 近代研究证实HIE脑组织兴奋氨基酸递质，如谷氨酸(Glu)、天冬氨酸(ASP)在神经细胞外大量堆积，可产生强烈的神经毒性作用，致神经元坏死，促Ca 2+ 内流，加重脑损害过程。本院研究结果显示:HIE病例脑脊液(CSF)中Glu、ASP水平明显高于对照组，P<0.001，Glu、ASP含量与HIE程度呈正相关。而血清Glu、ASP水平与HIE程度无相关性。CSF中Glu、ASP高水平与远期后遗症发生率呈明显正相关。笔者认为测定HIE病例CSF中Glu、ASP水平对病情诊断及预后判断具有临床实用参考价值 [3] 。
2.3.4 心肌钙蛋白(CTn-I)与心肌损伤 重度窒息对心功能的影响是临床十分关注的问题。近几年研究发现HIE 心功能损害程度与血清心肌钙蛋白水平密切相关。认为CTn-I可作为判断HIE病情，估计预后的灵敏指标之一。本院的研究显示:(1)HIE组血清CTn-I、CK-MB于发病24h达峰值，随后逐降，分别于第7、3天降至正常水平;(2)HIE组血清CTn-I、CK-MB明显高于对照组，与缺氧程度呈相关。我们认为早期检测HIE血清CTn-I水平对心功能受损程度及预后的判断具有重要的临床意义 [4] 。
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3 临床特点及诊断
当胎儿、新生儿发生严重宫内窘迫、产程窒息后出现精神、神经系统功能紊乱表现时，即应考虑HIE可能。根据临床表现分轻、中、重三度。现代医学常借助于辅助检查，如脑B超、脑CT、血生化检查等作出病情诊断。中医则采用辨证论治方法进行诊治，认为新生儿形质柔脆，属稚阴稚阳之体，气血未充，易虚易实。胎儿娩出时若遇缺氧窒息，极易感受外邪。常见主证是面色晦暗或苍白，呼吸急促或浅促，或惊痫或呆滞不应，腹膨，大便稠粘秽。指纹多为晦暗黑，透关射甲。舌体肥胖，无苔，舌质暗或绛红伴瘀点瘀斑。重者可伴腹胀、腹水，腹水常呈暗红色。中医认为本病多数属气滞血瘀郁积之证。
4 HIE与活血化瘀疗法
根据发病机制及中医证候，HIE的中医基本治法为活血化瘀。阳气未充为其发病基础，HIE均属重症，如能存活，在疾病后期阴虚证候常现。但由于在疾病极期常因生命垂危，急需补液救治，口服中药汤无法实施。随着中医中药事业的现代化发展，用于急救的中药针剂不断涌现，多数行之有效。
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如复方丹参、川芎嗪、生脉注射液、参附注射液等，疗效已获医学认定。本院应用川芎嗪治疗气滞血瘀证 [5] ，以生脉注射液治疗重病后气阴两虚证 [6] ，疗效满意。川芎嗪为中药川芎的有效成分，其化学结构为四甲基吡嗪，为活血化瘀要药，能有效的降低血粘度、抗血小板凝聚、疏通微循环、兴奋呼吸中枢及血管运动中枢、扩张支气管及心血管平滑肌作用。近年来研究证实川芎嗪具有明显抗脑水肿及钙通道阻滞作用。本院经动物实验证实川芎嗪可明显改善HIE脑组织钙积聚、降低水含量，缓解脑水肿 [2，5] 。
重症HIE病例经积极的中西医结合治疗，待病情稳定，进入恢复期，但中医辨证时见气阴两虚证候，可适时应用生脉注射液 [6] 。能口服中药者，可投服扶正汤，以促进康复 [5] ，处方:人参1.5g，鹿茸0.5g，灵芝15g，麦冬5g，五味子2.5g，川芎0.5g，每天1剂，疗程3～6天。
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参考文献
1 宁寿葆.儿科诊疗常规.上海:上海科学技术出版社，1999，2.
2 张瑞宣，詹晓斌.川芎嗪对新生儿大脑缺氧缺血性脑组织钙含量影响的研究.中华中西医杂志，2003，4(8):1149-1151.
3 俞生林，张瑞宣，朱玲俐，等.新生儿HIE脑脊液兴奋氨基酸改变及其临床意义的研究.中华儿科杂志，1998，96(11):688.
4 朱雪萍，张瑞宣，黄益萍.新生儿窒息后血清心肌钙蛋白与心肌损伤关系的研究.中华儿科杂志，1999，37(12):754.
5 陈庆生.儿科医师教学查房精选.北京:中国科学技术出版社，1999，5.
6 张瑞宣，俞生林，朱雪萍.生脉注射液佐治重症新生儿感染后多器官功能衰竭25例疗效观察.中华新医学，2003，4(5):424.
作者单位:215003江苏苏州大学附属儿童医院
(编辑 海涛), 百拇医药