5-羟色胺与食欲抑制剂
【文献标识码】 B【文章编号】 1609-6614(2004)11-1020-02
5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又称血清素(serotonin)，是人体重要的活性物质，5-HT在突触间隙消除的方式是通过重摄取和酶降解两种机制，其中以重摄取为主，5-HT受体亚型非常多，并且分布极为广泛，所以，5-HT神经元无论分布还是功能都较一般神经元要丰富，具有十分重要的生理作用，其中摄食行为就与5-HT神经元密切相关 [1] 。
目前认为，摄食行为受到中枢神经系统特定部位的调控，其中下丘脑腹内侧核(VMN)和下丘脑外侧区(LHA)是公认的调节摄食的两大核团，另外下丘脑弓状核(arcuate nucleus，ARC)，室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，穹隆周区(perifornical area，PFA)以及低位脑干的孤束核(NTS)也参与摄食调节。现已证实在上述系统中广泛存在5-HT神经元，5-HT 4 受体在消化系统广泛分布，该受体激动后促进小肠的蠕动反射，具有全胃肠道促动力作用的西沙比利(cisapride)就是非选择性激动5-HT 4 受体。以上事实说明5-HT神经元可以通过多种途径影响摄食行为，具体机制目前不甚了解。5-HT受体种类繁多并且参与调节自身或其他神经元的功能，呈现中间神经元的特性。药物可以直接作用于这些受体或者通过影响5-HT的重摄取来影响摄食行为 [2] 。
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从理论上讲，通过阻断5-HT 1A 受体、5-HT 4 受体、激动5-HT 1B 受体、5-HT 2 受体(5-HT 2C 受体)就可以抑制食欲，选择性的抑制5-HT的重摄取，增加相关部位递质的浓度也可以达到上述目的。事实上由于药物选择性的问题，实际情况差异很大。例如三环类抗抑郁药(TCAs)既可以激动5-HT 1A 受体又具有SSRI作用，因此表现为一部分患者增加体重，而另一部分患者减轻体重。SSRI代表药氟西汀短期应用的大部分人降低了体重，而长期应用有6.8%的人体重增加。药物选择性差的另外一个缺点就是不良反应严重。历史上曾发生过拟5-HT药物芬氟拉明(fenfluramine)及衍生物导致原发性肺动脉高压(primary pulˉmonary hypertension，PPH)的严重事件。该类药20世纪60～70年代的欧洲广泛用作减肥药，自1981年开始与芬氟拉明相关的PPH陆续报道，随后进行的一项由欧洲35个医疗机构参加的前瞻性多中心研究发现服用右芬弗拉明组比对照组发生PPH的危险性高出6.3倍，连用3个月以上则高于23.1倍。
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另外一组研究显示:服用该类药物最短可在3周之内发生严重的PPH并死亡。鉴于此类报道的日益增多，欧美各国于1997年将该药撤出，我国近年来由于减肥药的热销以及相关产品，鱼目混珠，芬氟拉明导致的PPH时有报道[3] ，理应引起有关部门高度重视。芬氟拉明导致PPH的机制目前尚未完全明了。一般认为与遗传缺陷、肺动脉平滑肌细胞K + 通道失活、5-HT代谢异常等因素有关。 另外5-HT对血管的直接收缩作用与PPH的关系目前有了新的认识。有实验证实体外培养的大鼠肺动脉平滑肌细胞(PA-SMCs)在培养液中加入10 -8 ～10 -6 mol/L的5-HT溶液后可见细胞DNA复制和血小板生长因子的增加，该作用依赖于5-HT转运体(5-HTT)蛋白的存在;通过逆转录聚合酶链反应实验发现缺氧的上述细胞5-HTT蛋白的mRNA转录增多240%。显然，5-HTT异常表达与PA-SMCs的重构有着密切关系。人们推测在生理条件下，5-HT不会引起PPH的发生，这是因为血管内皮细胞和血小板具有强大的摄取5-HT的能力，给与芬氟拉明看起来，该药易于被某些基因型的5-HTT当作底物而摄取，从而将囊泡中储存的5-HT置换出来，造成局部堆积，引起病变。PPH一般病程凶险，多有心血管系统的器质性病变发生，治疗时多采用对症治疗，5-HT 2 受体阻断剂keˉtanserin可作为一线治疗药物 [7] 。因此，在目前对5-HT抑制食欲机制尚未完全阐明以及相关药物不良反应较多的情况下，应该特别谨慎的研发该类食欲抑制剂 [4] 。
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西布曲明(Sibutramine)是最近出现的一个新型食欲抑制剂，它在1998年经FDA批准在美国上市，我国药监局也在1999年批准对其进行临床试验。该药选择性抑制5-HT和NE的重摄取，研究表明由于中枢对摄食行为调控的复杂性，单纯性的抑制5-HT或者NE、DA的重摄取不能够充分达到抑制食欲的目的，还且还具有诱发严重心血管疾病和药物依赖性等不良反应，该药同时兼有了SSRI和SNRI的作用，对中枢神经系统的选择性较以前药物要求，因而对外周血管的影响较小。值得一提的是该药还选择性激动棕色脂肪细胞内的β 3 受体，促进脂肪分解产热，另辟途径达到减肥的目的 [5] 。实验证实该药可以使谷氨酸钠诱导的肥胖大鼠体重增长减慢，脂肪垫重量和Lees指数减少，并发现可以是TG降低，在减肥同时具有一定的调血脂作用。241例病人治疗24周后发现平均降低体重6.52±3.95kg，明显优于安慰剂组，并且血糖等肥胖症危险因素也得到了改善 [14] 。药物安全性试验显示不良反应发生率与安慰剂组无显著性差异，大多是与“5-HT综合征(serotonin synˉdrome)”有关的症状，如烦躁不安、出汗、皮肤瘙痒、心动过速等，一般给予赛庚啶后症状改善。不过应该看到由于5-HT神经元在体内的复杂性和肥胖机制的多因素性，对该类药物疗效的确切评价，以及长期毒性的鉴别判断仍需时 日 [6] 。综上所述，随着人们对减肥药物需求的不断高涨，5-羟色胺相关的食欲抑制剂会越来越多的问世，相关的基础理论研究更需要不断地加强，以更好地为新药开发服务。
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参考文献
1 卢盛华，肇玉明.肥胖病因及其药物治疗研究进展.中国药理通学，2001，17(6):614-617.
2 喻动山，金华.精神药物体重增加的副作用.中华精神病杂志，2002，34(2):126-127.
3 邢志成，程显声，韩志岩，等.氟芬拉明致原发性肺动脉高压.中华医学杂志，2002，82(19):1362-1363.
4 Eddahibi，-S，Raffestin，-B;Hamon，-M，Adnot，-S Is the seroˉtonin transporter involved in the pathogenesis of pulmonary hypertenˉsion?J-Lab-Clin-Med，2002，139(4):194-201.
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5 MacLean，-M-R.Pulmonary hypertension，anorexigens and5-HT:pharmacological synergism in action?Trends-Pharmacol-Sci.1999，20(12):490-495.
6 Heal，-D-J，Aspley，-S，Prow，-M-R，Jackson，-H-C，Martin，-K-F，Cheetham，-S-C.Sibutramine:a novel anti-obesity drug.A review of the pharmacological evidence to differentiate it from d-amˉphetamine and d-fenfluramine.Int-J-Obes-Relat-Metab-Disˉord.1998Aug，22Suppl1:S18-28;discusson S29.
作者单位:250022山东省济南卫生学校
(收稿日期:2004-05-20)
(编辑清 泉), 百拇医药
5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又称血清素(serotonin)，是人体重要的活性物质，5-HT在突触间隙消除的方式是通过重摄取和酶降解两种机制，其中以重摄取为主，5-HT受体亚型非常多，并且分布极为广泛，所以，5-HT神经元无论分布还是功能都较一般神经元要丰富，具有十分重要的生理作用，其中摄食行为就与5-HT神经元密切相关 [1] 。
目前认为，摄食行为受到中枢神经系统特定部位的调控，其中下丘脑腹内侧核(VMN)和下丘脑外侧区(LHA)是公认的调节摄食的两大核团，另外下丘脑弓状核(arcuate nucleus，ARC)，室旁核(paraventricular nucleus，PVN)，穹隆周区(perifornical area，PFA)以及低位脑干的孤束核(NTS)也参与摄食调节。现已证实在上述系统中广泛存在5-HT神经元，5-HT 4 受体在消化系统广泛分布，该受体激动后促进小肠的蠕动反射，具有全胃肠道促动力作用的西沙比利(cisapride)就是非选择性激动5-HT 4 受体。以上事实说明5-HT神经元可以通过多种途径影响摄食行为，具体机制目前不甚了解。5-HT受体种类繁多并且参与调节自身或其他神经元的功能，呈现中间神经元的特性。药物可以直接作用于这些受体或者通过影响5-HT的重摄取来影响摄食行为 [2] 。
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从理论上讲，通过阻断5-HT 1A 受体、5-HT 4 受体、激动5-HT 1B 受体、5-HT 2 受体(5-HT 2C 受体)就可以抑制食欲，选择性的抑制5-HT的重摄取，增加相关部位递质的浓度也可以达到上述目的。事实上由于药物选择性的问题，实际情况差异很大。例如三环类抗抑郁药(TCAs)既可以激动5-HT 1A 受体又具有SSRI作用，因此表现为一部分患者增加体重，而另一部分患者减轻体重。SSRI代表药氟西汀短期应用的大部分人降低了体重，而长期应用有6.8%的人体重增加。药物选择性差的另外一个缺点就是不良反应严重。历史上曾发生过拟5-HT药物芬氟拉明(fenfluramine)及衍生物导致原发性肺动脉高压(primary pulˉmonary hypertension，PPH)的严重事件。该类药20世纪60～70年代的欧洲广泛用作减肥药，自1981年开始与芬氟拉明相关的PPH陆续报道，随后进行的一项由欧洲35个医疗机构参加的前瞻性多中心研究发现服用右芬弗拉明组比对照组发生PPH的危险性高出6.3倍，连用3个月以上则高于23.1倍。
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另外一组研究显示:服用该类药物最短可在3周之内发生严重的PPH并死亡。鉴于此类报道的日益增多，欧美各国于1997年将该药撤出，我国近年来由于减肥药的热销以及相关产品，鱼目混珠，芬氟拉明导致的PPH时有报道[3] ，理应引起有关部门高度重视。芬氟拉明导致PPH的机制目前尚未完全明了。一般认为与遗传缺陷、肺动脉平滑肌细胞K + 通道失活、5-HT代谢异常等因素有关。 另外5-HT对血管的直接收缩作用与PPH的关系目前有了新的认识。有实验证实体外培养的大鼠肺动脉平滑肌细胞(PA-SMCs)在培养液中加入10 -8 ～10 -6 mol/L的5-HT溶液后可见细胞DNA复制和血小板生长因子的增加，该作用依赖于5-HT转运体(5-HTT)蛋白的存在;通过逆转录聚合酶链反应实验发现缺氧的上述细胞5-HTT蛋白的mRNA转录增多240%。显然，5-HTT异常表达与PA-SMCs的重构有着密切关系。人们推测在生理条件下，5-HT不会引起PPH的发生，这是因为血管内皮细胞和血小板具有强大的摄取5-HT的能力，给与芬氟拉明看起来，该药易于被某些基因型的5-HTT当作底物而摄取，从而将囊泡中储存的5-HT置换出来，造成局部堆积，引起病变。PPH一般病程凶险，多有心血管系统的器质性病变发生，治疗时多采用对症治疗，5-HT 2 受体阻断剂keˉtanserin可作为一线治疗药物 [7] 。因此，在目前对5-HT抑制食欲机制尚未完全阐明以及相关药物不良反应较多的情况下，应该特别谨慎的研发该类食欲抑制剂 [4] 。
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西布曲明(Sibutramine)是最近出现的一个新型食欲抑制剂，它在1998年经FDA批准在美国上市，我国药监局也在1999年批准对其进行临床试验。该药选择性抑制5-HT和NE的重摄取，研究表明由于中枢对摄食行为调控的复杂性，单纯性的抑制5-HT或者NE、DA的重摄取不能够充分达到抑制食欲的目的，还且还具有诱发严重心血管疾病和药物依赖性等不良反应，该药同时兼有了SSRI和SNRI的作用，对中枢神经系统的选择性较以前药物要求，因而对外周血管的影响较小。值得一提的是该药还选择性激动棕色脂肪细胞内的β 3 受体，促进脂肪分解产热，另辟途径达到减肥的目的 [5] 。实验证实该药可以使谷氨酸钠诱导的肥胖大鼠体重增长减慢，脂肪垫重量和Lees指数减少，并发现可以是TG降低，在减肥同时具有一定的调血脂作用。241例病人治疗24周后发现平均降低体重6.52±3.95kg，明显优于安慰剂组，并且血糖等肥胖症危险因素也得到了改善 [14] 。药物安全性试验显示不良反应发生率与安慰剂组无显著性差异，大多是与“5-HT综合征(serotonin synˉdrome)”有关的症状，如烦躁不安、出汗、皮肤瘙痒、心动过速等，一般给予赛庚啶后症状改善。不过应该看到由于5-HT神经元在体内的复杂性和肥胖机制的多因素性，对该类药物疗效的确切评价，以及长期毒性的鉴别判断仍需时 日 [6] 。综上所述，随着人们对减肥药物需求的不断高涨，5-羟色胺相关的食欲抑制剂会越来越多的问世，相关的基础理论研究更需要不断地加强，以更好地为新药开发服务。
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参考文献
1 卢盛华，肇玉明.肥胖病因及其药物治疗研究进展.中国药理通学，2001，17(6):614-617.
2 喻动山，金华.精神药物体重增加的副作用.中华精神病杂志，2002，34(2):126-127.
3 邢志成，程显声，韩志岩，等.氟芬拉明致原发性肺动脉高压.中华医学杂志，2002，82(19):1362-1363.
4 Eddahibi，-S，Raffestin，-B;Hamon，-M，Adnot，-S Is the seroˉtonin transporter involved in the pathogenesis of pulmonary hypertenˉsion?J-Lab-Clin-Med，2002，139(4):194-201.
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5 MacLean，-M-R.Pulmonary hypertension，anorexigens and5-HT:pharmacological synergism in action?Trends-Pharmacol-Sci.1999，20(12):490-495.
6 Heal，-D-J，Aspley，-S，Prow，-M-R，Jackson，-H-C，Martin，-K-F，Cheetham，-S-C.Sibutramine:a novel anti-obesity drug.A review of the pharmacological evidence to differentiate it from d-amˉphetamine and d-fenfluramine.Int-J-Obes-Relat-Metab-Disˉord.1998Aug，22Suppl1:S18-28;discusson S29.
作者单位:250022山东省济南卫生学校
(收稿日期:2004-05-20)
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