冠心病患者血浆肾上腺髓质素、内皮素等血管活性物质水平变化及临床意义
【摘要】 目的 探讨冠心病患者血浆肾上腺髓质素、内皮素等血管活性物质水平变化。方法 随机选择40例急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)、20例稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)、20例正常人，检测患者血浆肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)、内皮素-1(endothelin，ET-1)和GMP-140(α颗粒膜蛋白，alpha -granule membrane protein)的水平变化。结果 血浆ADM、ET-1和GMP-140的含量在ACS组高于SAP组及对照组(t=6.743～11.036，P<0.01)。对照组与SAP组血浆ADM、ET-1和GMP-140含量差异无显著性(t=0.801～1.692，P>0.05)。结论 血浆肾上腺髓质素、内皮素和GMP-140参与了急性冠脉综合征的病理、生理过程。血浆肾上腺髓质素、内皮素和GMP-140可以反映急性冠脉综合征的严重程度，可作为监测急性冠脉综合征不稳定斑块的生化指标。
关键词 急性冠脉综合征 肾上腺髓质素 内皮素 α-颗粒膜蛋白
, 百拇医药
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)11-0983-03
The clinical significance of plasma level changes of adrenamedullin，
enclothelin and some vasoactor in coronary artery disease patient
Zhang Yun，Xiong Pan，Wang Pingfan，et al.
The Second People’s Hospital of Liaocheny City，Linqing，Shandong252600.
【Abstract】 Objective To study the relationship between the acute coronary syndrome and some vasoactive substances，the levels of plasma adrenomedullin(ADM)，endothelin-1(ET-1)andα-granule membrane protein(GMP-140)were determined.Methods 60patients with coronary heart disease were randomly recruited and dividˉed into2groups:SAP group(20patients)，ACS group(40patients) .20 healthy persons recruited as the control group.The levels of plasma ADM and ET-1were determined by radioimmunoassay;The level of plasma GMP-140was deˉtermined by ELISA.Results The levels of plasma ADM，ET-1，GMP-140increased significantly in ACS group compared to those in the control group and SAP group(t=6.743～11.036，P<0.01).No differences were found in the levels of plasma ADM，ET-1，and GMP-140between the SAP group and the control group(t=0.801～1.692，P>0.05).Conclusion This suggests ADM，ET-1，and GMP-140involve in the pathophysiology of acute coroˉnary syndrome.The levels of plasma ADM，ET-1and GMP-140could reflect the risk of acute coronary syndrome，and could be indicators for the assessment of unstablea
, 百拇医药
therosclerosis.
Key words acute coronary syndrome adrenomedullin endothelin α-granule membrane protein(GMP-140)
急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是由于冠状动脉粥样斑块破裂、出血、血栓形成或血管痉挛而导致的冠脉血流降低甚至中断的病理生理改变所致的综合征，主要包括不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，约占冠心病的30%～40%。近年来研究发现，冠状动脉内皮细胞损伤，血管舒缩因子失衡，血小板功能异常和血栓形成是ACS的病理基础。在2002年2月～2003年5月我们观察了ACS、稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)及健康对照组血浆肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)、内皮素(endothelin，ET-1)、α颗粒膜蛋白(α-granule membrane protein，GMP-140)水平变化，探讨ADM、ET-1、GMP-140在急性冠脉综合征患者发病中的作用及相互关系，并探讨它们是否可以作为监测急性冠脉综合征患者不稳定性粥样斑块的新的生化指标。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 研究对象 受检对象均为同期我院住院患者，其中急性冠脉综合征组40例，男25例，女15例，年龄45～75岁，平均(60±12)岁;SAP组20例，男10例，女10例，年龄47～73岁，平均(60±11)岁。符合WHO关于AMI、UAP、SAP诊断标准。对照组20例，男11例，女9例，年龄41～71岁，平均(58±12)岁，选择我院同期健康体检人员，无冠心病、高血压家族史。三组在性别、年龄、体重指数、高血压分级、抽烟比例及血脂血糖等参数间差异无显著性。共同排除严重心、肝、肾功能不全、恶性肿瘤、慢性感染、自身免疫性疾病。
1.2 方法 ACS组患者入院后立即采血(均在发病6h内)，其余各组于清晨抽空腹静脉血。共抽取静脉血5ml，其中4ml注入含10%EDTA-2Na60μl和抑肽酶80μl的试管中，混匀。4℃3000rpm离心10min，分离血浆，分装2份，分装编号，置于-70℃低温冰箱中保存备测。另1ml缓慢注入1/10体积2%EDTA-2Na抗凝塑料试管中，30min内离心(4℃、3000rpm、10min)，分离上层血浆，置-70℃冰箱保存备测。血浆ADM、ET-1的测定采用放射免疫分析法，试剂盒购自北京解放军总医院放免中心，按说明书操作。GMP-140的测定采用双抗夹心法，固相免疫放射试验，试剂盒购自苏州大学血栓室，按说明书操作。
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1.3 统计学方法 所得数据用SPSS10.0统计软件分析处理。计量资料用均数±标准差表示，组间资料采用t检验，P<0.05为差异有显著性，P<0.01为差异有非常显著性。
2 结果
2.1 各组血浆ADM、ET-1、GMP-140的含量 见表1。从表中我们看到，在ACS组中，血浆ADM、ET-1、GMP-140的含量明显高于对照组及SAP组(P<0.01)。对照组与SAP组比较，三者的含量无统计学意义(P>0.05)。
表1 各组血浆ADM、ET-1、GMP-140 的含量 (略)
2.2 各组血浆ADM含量 见图1。2.3 各组血浆ET-1含量 见图2。
2.4 各组血浆GMP-140的含量 见图3。
, 百拇医药
图1 略
图2 略
图3 略
3 讨论
ACS是一组由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓形成或血管痉挛导致的急性心肌缺血综合征。研究证实，ACS与冠状动脉狭窄程度无关，而与斑块稳定性密切相关。国外研究证实75%以上的急性心肌梗死是由狭窄<50%的冠脉病变引起。ACS的发生几率与不稳定斑块存在的数目成正比。
ADM是从人肾上腺嗜铬细胞瘤组织中分离的一种血管活性多肽 [1] ，具有扩张血管、降低血压、抑制内皮素和血管紧张素Ⅱ释放等作用。ADM既是循环激素，又是血管旁分泌和自分泌因子，参与机体许多生理功能的调节 [2，3] 。本实验结果显示，SAP组与对照组ADM水平差异无显著性(P>0.05)，而ACS组显著高于对照组及SAP组(P<0.01)，表明ADM参与了ACS的发生和发展。ACS患者血浆AMD明显升高的可能机理为:斑块破裂、出血或继发血栓形成导致管腔狭窄，造成心肌缺血、坏死，此时内皮细胞形态结构改变，功能失调，血管舒张因子NO合成减少或受损，收缩因子ET-1合成增加，从而引起内皮依赖性舒张反应减弱。ACS患者大量释放ADM可能是机体的保护作用，在病理状态下ADM可保持机体内环境稳定，调节并维护心血管活动。随着病情逐渐加重，ADM逐渐升高，可以推测ADM能反映ACS严重程度，可以作为ACS的新的血生化指标来间接反映ACS的不稳定斑块。
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ET是从猪主动脉内皮细胞中分离纯化的一种血管活性多肽，以旁分泌、自分泌方式调节局部血管紧张度 [4] 。本文ACS组ET水平较对照组、SAP组明显升高(P<0.01)，而SAP组与对照组差异无显著性(P>0.05)，表明ET参与了ACS的发生、发展。其可能机理为冠状动脉粥样斑块破裂或出血造成内皮细胞功能不全，随着病情加重，扩血管物质释放减少，缩血管物质分泌增加，冠状动脉病变部位ET升高导致冠状动脉痉挛或收缩，加重心肌缺血。此外，内皮损害时ET持续分泌，除冠脉痉挛外，亦促使受损内皮细胞合成，分泌血管性血友病因子增加，有利于血小板粘附，严重时诱发心肌梗死。
GMP-140又称P选择素，分子生物学研究证实人体存在跨膜及可溶性GMP-140 [5] ，并可应用酶联免疫方法测定血浆可溶性GMP-140浓度。研究显示多数ACS患者出现急性症状前其冠脉造影只显示轻到中度狭窄，表明斑块稳定性较斑块大小在决定ACS的发生发展中更重要 [6] 。冠状动脉粥样病变时，血管内皮处于失功能状态，GMP-140表达增高，GMP-140与中性粒细胞、单核细胞结合，使之活化，从而介导炎症细胞黏附聚集在动脉粥样斑块周围，造成局部炎症细胞浸润性反应，并释放大量的组织活性因子，最终导致斑块稳定性下降、斑块破裂。本文结果表明，ACS组GMP-140水平较SAP组、对照组显著升高，表明血小板高度激活，内皮细胞损伤在ACS患者病情动态变化中起重要作用。总之，本研究结果表明血浆ADM、ET-1、GMP-140参与了ACS的病理、生理过程，提示ADM、ET-1、GMP-140可作为评估ACS病情严重程度的血生化指标。
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参考文献
1 Kitamura K，Kawamoto M，et al.Adrenomedullin:a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma.Biochem Biophys ResCommun，1993，192:553-560.
2 Eto T Kitamura K，Kato J.Biological and clinical roles of aˉdrenomedullin in circulation control and cardiovascular disease.Clin Exp Pharmacol Physiol，1999，26:371-380.
3 Charles CJ，Lainchbury J G，Lewis L K，et al.The role of aˉdrenomedullin.Am J Hypertens，1999，12:166-173.
, http://www.100md.com
4 Yanagisawa M.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vasˉcular
endothelial cells.Nature，1988，332:441.
5 Ishiwate N，Takio K，Katayama M，et al.Alternatively spliced isoform of P-selectin is present in vivo as a soluble molecule.J Biol Chem，1994，269:23708-23715.
6 Shah PK.Pathophysiology of plaque repture and the concept of plaque stablization.Cardiol Clin，1996，14:17-29.
作者单位:252600山东临清聊城市第二人民医院
(编辑 秋实), 百拇医药
关键词 急性冠脉综合征 肾上腺髓质素 内皮素 α-颗粒膜蛋白
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【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2004)11-0983-03
The clinical significance of plasma level changes of adrenamedullin，
enclothelin and some vasoactor in coronary artery disease patient
Zhang Yun，Xiong Pan，Wang Pingfan，et al.
The Second People’s Hospital of Liaocheny City，Linqing，Shandong252600.
【Abstract】 Objective To study the relationship between the acute coronary syndrome and some vasoactive substances，the levels of plasma adrenomedullin(ADM)，endothelin-1(ET-1)andα-granule membrane protein(GMP-140)were determined.Methods 60patients with coronary heart disease were randomly recruited and dividˉed into2groups:SAP group(20patients)，ACS group(40patients) .20 healthy persons recruited as the control group.The levels of plasma ADM and ET-1were determined by radioimmunoassay;The level of plasma GMP-140was deˉtermined by ELISA.Results The levels of plasma ADM，ET-1，GMP-140increased significantly in ACS group compared to those in the control group and SAP group(t=6.743～11.036，P<0.01).No differences were found in the levels of plasma ADM，ET-1，and GMP-140between the SAP group and the control group(t=0.801～1.692，P>0.05).Conclusion This suggests ADM，ET-1，and GMP-140involve in the pathophysiology of acute coroˉnary syndrome.The levels of plasma ADM，ET-1and GMP-140could reflect the risk of acute coronary syndrome，and could be indicators for the assessment of unstablea
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therosclerosis.
Key words acute coronary syndrome adrenomedullin endothelin α-granule membrane protein(GMP-140)
急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是由于冠状动脉粥样斑块破裂、出血、血栓形成或血管痉挛而导致的冠脉血流降低甚至中断的病理生理改变所致的综合征，主要包括不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)，约占冠心病的30%～40%。近年来研究发现，冠状动脉内皮细胞损伤，血管舒缩因子失衡，血小板功能异常和血栓形成是ACS的病理基础。在2002年2月～2003年5月我们观察了ACS、稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)及健康对照组血浆肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)、内皮素(endothelin，ET-1)、α颗粒膜蛋白(α-granule membrane protein，GMP-140)水平变化，探讨ADM、ET-1、GMP-140在急性冠脉综合征患者发病中的作用及相互关系，并探讨它们是否可以作为监测急性冠脉综合征患者不稳定性粥样斑块的新的生化指标。
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1 资料与方法
1.1 研究对象 受检对象均为同期我院住院患者，其中急性冠脉综合征组40例，男25例，女15例，年龄45～75岁，平均(60±12)岁;SAP组20例，男10例，女10例，年龄47～73岁，平均(60±11)岁。符合WHO关于AMI、UAP、SAP诊断标准。对照组20例，男11例，女9例，年龄41～71岁，平均(58±12)岁，选择我院同期健康体检人员，无冠心病、高血压家族史。三组在性别、年龄、体重指数、高血压分级、抽烟比例及血脂血糖等参数间差异无显著性。共同排除严重心、肝、肾功能不全、恶性肿瘤、慢性感染、自身免疫性疾病。
1.2 方法 ACS组患者入院后立即采血(均在发病6h内)，其余各组于清晨抽空腹静脉血。共抽取静脉血5ml，其中4ml注入含10%EDTA-2Na60μl和抑肽酶80μl的试管中，混匀。4℃3000rpm离心10min，分离血浆，分装2份，分装编号，置于-70℃低温冰箱中保存备测。另1ml缓慢注入1/10体积2%EDTA-2Na抗凝塑料试管中，30min内离心(4℃、3000rpm、10min)，分离上层血浆，置-70℃冰箱保存备测。血浆ADM、ET-1的测定采用放射免疫分析法，试剂盒购自北京解放军总医院放免中心，按说明书操作。GMP-140的测定采用双抗夹心法，固相免疫放射试验，试剂盒购自苏州大学血栓室，按说明书操作。
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1.3 统计学方法 所得数据用SPSS10.0统计软件分析处理。计量资料用均数±标准差表示，组间资料采用t检验，P<0.05为差异有显著性，P<0.01为差异有非常显著性。
2 结果
2.1 各组血浆ADM、ET-1、GMP-140的含量 见表1。从表中我们看到，在ACS组中，血浆ADM、ET-1、GMP-140的含量明显高于对照组及SAP组(P<0.01)。对照组与SAP组比较，三者的含量无统计学意义(P>0.05)。
表1 各组血浆ADM、ET-1、GMP-140 的含量 (略)
2.2 各组血浆ADM含量 见图1。2.3 各组血浆ET-1含量 见图2。
2.4 各组血浆GMP-140的含量 见图3。
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图1 略
图2 略
图3 略
3 讨论
ACS是一组由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂、出血、血栓形成或血管痉挛导致的急性心肌缺血综合征。研究证实，ACS与冠状动脉狭窄程度无关，而与斑块稳定性密切相关。国外研究证实75%以上的急性心肌梗死是由狭窄<50%的冠脉病变引起。ACS的发生几率与不稳定斑块存在的数目成正比。
ADM是从人肾上腺嗜铬细胞瘤组织中分离的一种血管活性多肽 [1] ，具有扩张血管、降低血压、抑制内皮素和血管紧张素Ⅱ释放等作用。ADM既是循环激素，又是血管旁分泌和自分泌因子，参与机体许多生理功能的调节 [2，3] 。本实验结果显示，SAP组与对照组ADM水平差异无显著性(P>0.05)，而ACS组显著高于对照组及SAP组(P<0.01)，表明ADM参与了ACS的发生和发展。ACS患者血浆AMD明显升高的可能机理为:斑块破裂、出血或继发血栓形成导致管腔狭窄，造成心肌缺血、坏死，此时内皮细胞形态结构改变，功能失调，血管舒张因子NO合成减少或受损，收缩因子ET-1合成增加，从而引起内皮依赖性舒张反应减弱。ACS患者大量释放ADM可能是机体的保护作用，在病理状态下ADM可保持机体内环境稳定，调节并维护心血管活动。随着病情逐渐加重，ADM逐渐升高，可以推测ADM能反映ACS严重程度，可以作为ACS的新的血生化指标来间接反映ACS的不稳定斑块。
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ET是从猪主动脉内皮细胞中分离纯化的一种血管活性多肽，以旁分泌、自分泌方式调节局部血管紧张度 [4] 。本文ACS组ET水平较对照组、SAP组明显升高(P<0.01)，而SAP组与对照组差异无显著性(P>0.05)，表明ET参与了ACS的发生、发展。其可能机理为冠状动脉粥样斑块破裂或出血造成内皮细胞功能不全，随着病情加重，扩血管物质释放减少，缩血管物质分泌增加，冠状动脉病变部位ET升高导致冠状动脉痉挛或收缩，加重心肌缺血。此外，内皮损害时ET持续分泌，除冠脉痉挛外，亦促使受损内皮细胞合成，分泌血管性血友病因子增加，有利于血小板粘附，严重时诱发心肌梗死。
GMP-140又称P选择素，分子生物学研究证实人体存在跨膜及可溶性GMP-140 [5] ，并可应用酶联免疫方法测定血浆可溶性GMP-140浓度。研究显示多数ACS患者出现急性症状前其冠脉造影只显示轻到中度狭窄，表明斑块稳定性较斑块大小在决定ACS的发生发展中更重要 [6] 。冠状动脉粥样病变时，血管内皮处于失功能状态，GMP-140表达增高，GMP-140与中性粒细胞、单核细胞结合，使之活化，从而介导炎症细胞黏附聚集在动脉粥样斑块周围，造成局部炎症细胞浸润性反应，并释放大量的组织活性因子，最终导致斑块稳定性下降、斑块破裂。本文结果表明，ACS组GMP-140水平较SAP组、对照组显著升高，表明血小板高度激活，内皮细胞损伤在ACS患者病情动态变化中起重要作用。总之，本研究结果表明血浆ADM、ET-1、GMP-140参与了ACS的病理、生理过程，提示ADM、ET-1、GMP-140可作为评估ACS病情严重程度的血生化指标。
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参考文献
1 Kitamura K，Kawamoto M，et al.Adrenomedullin:a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma.Biochem Biophys ResCommun，1993，192:553-560.
2 Eto T Kitamura K，Kato J.Biological and clinical roles of aˉdrenomedullin in circulation control and cardiovascular disease.Clin Exp Pharmacol Physiol，1999，26:371-380.
3 Charles CJ，Lainchbury J G，Lewis L K，et al.The role of aˉdrenomedullin.Am J Hypertens，1999，12:166-173.
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4 Yanagisawa M.A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vasˉcular
endothelial cells.Nature，1988，332:441.
5 Ishiwate N，Takio K，Katayama M，et al.Alternatively spliced isoform of P-selectin is present in vivo as a soluble molecule.J Biol Chem，1994，269:23708-23715.
6 Shah PK.Pathophysiology of plaque repture and the concept of plaque stablization.Cardiol Clin，1996，14:17-29.
作者单位:252600山东临清聊城市第二人民医院
(编辑 秋实), 百拇医药