去白细胞输血的临床应用进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)02-0141-02
输血实际上是一种组织移植过程，会产生一系列的免疫反应。输注含有白细胞的血液或血液成分可引起许多不良反应。如非溶血性发热反应(FNHTR)、HLA同种免疫、输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)、血小板输注无效等。同时，白细胞还是嗜白细胞病毒的载体，如巨细胞病毒(MCV)、人类T淋巴细胞白血病病毒(HTLV-Ⅰ/Ⅱ)和人类免疫缺陷病毒(HIV)等，输血可能导致这些病毒经血传播及潜伏病毒的激活。通过各种物理、化学方法去除血液成分中的白细胞，在防止输血不良反应及输血传播疾病等方面具有重要的意义。医学界称之为“去白细胞输血” [1～4] 。近10年间，去白细胞的血液成分应用迅速增加，高效白细胞过滤器的开发使去除白细胞输血得以普遍应用。日本等发达国家于1999年开始对所有临床用血液成分去除白细胞。美国更是要求48h内过滤临床用血液。
1 去除白细胞输血的方法
, 百拇医药
血液或血液成分中的白细胞作为一种污染物，可采用多种方法去除，应用于临床的主要有离心去白膜法、洗涤法、过滤法等。
1.1 离心去白膜法 可去除65%～80%的白细胞，能降低FNHTR发生率，但不足以预防HLA同种免疫，且红细胞回收率低(<90%)。目前已趋于淘汰。
1.2 洗涤法 可去除80%以上的白细胞，去除率优于离心去白膜法。但红细胞损失较大，红细胞回收率不足80%。
1.3 过滤法 采用白细胞专用滤器滤除血液制剂中的白细胞。过滤法是迄今最有效、最常用的去除白细胞输血的方法 [4～7] 。自20世纪70年代用于滤除血液制剂中白细胞的第二代滤器开始，至今已开发有四代白细胞滤器。80年代开发的第三代高效去白细胞滤器，是以新型聚酯纤维以及膜状滤材的扁平结构，通过机械阻滞和吸附的原理去除白细胞，分为用于全血或红细胞和血小板两种过滤器。其白细胞去除率可达99%，残留白细胞低于5×10 6 。且有效成分回收率高。90年代推出的第四代过滤器，则以多种新型材料如超细玻璃纤维膜、聚酯及聚氨基甲酸乙酯以及不锈钢等复合材料制成，可清除99.9999%以上的白细胞，即残留白细胞<10 4 ，基本除尽白细胞，称之为“除尽过滤器”。滤除时间明显较前几代滤器缩短 [7] 。近年临床上去白细胞输血使用的多为第三、四代滤器。
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2 去白细胞输血的临床应用
去白细胞输血的基础与临床应用表明，应用去白细胞输血，至少有三项已得到国内外输血界的公认，即减少FNˉHTR的发生率与严重程度;防止HLA同种免疫与血小板输注无效;降低经输血传播白细胞相关病原体(CMV、HTLV-Ⅰ/Ⅱ等)的危险性 [3] 。
2.1 降低FNHTR的发生率 FNHTR是最常见的输血反应，指输血中或输血后1h内体温较输血前升高1℃以上，多伴有寒颤、头痛、恶心、胸闷、呼吸困难、皮疹等症状，其发生率国内外报道为4%～37%。其主要原因是受血者与供血者血液中的白细胞发生了同种免疫反应，产生了白细胞抗体而导致发热等症状 [6] ，目前临床输血一般不要求HLA配型，因此，绝大多数供受体之间HLA不合，发生同种免疫产生HLA抗体的机会较多，去除白细胞输血，可有效地防止HLA-I类抗原的同种免疫，一般认为一次输入血液或血液成分中的白细胞少于5×10 8 ，即去除90%的白细胞，就能有效地防止FNHTR的发生 [1～6] 。此外，白细胞产生的炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等与FNHTR呈明显相关 [5] ，而血小板输注后FNHTR的发生主要与血小板保存过程中产生的活性物质如组胺、脂质、补体裂解成分和多种细胞因子有关[8] 。但去除白细胞后保存的血液制剂、炎性因子等产物明显降低，因此，血液及血液成分滤除白细胞后保存效果更好。
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2.2 降低输血相关性移植物抗宿主病(TA-GVHD)的发生率 TA-GVHD是一种少见但非常严重的输血并发症，发生于任何因素所致免疫系统严重缺陷的受血者 [10] ，当受血者免疫系统存在严重缺陷或严重抑制时，受血者自身免疫系统缺乏识别排斥异体抗原，尤其是异基因T淋巴细胞的能力，若输入富含白细胞成分的血液制剂，异基因的T淋巴细胞得以在宿主(受血者)体内殖活，分裂增殖然后攻击宿主的骨髓，这就产生了TA-GVHD [11] 。其主要表现为高热、全身皮疹、腹泻、肝功能损害等。死亡率高达90%以上。日本报告其发生率约为1/5000。一般认为血液制剂残留白细胞低于10 7 ，可使发生TA-GVHD的危害大为降低 [12]。TA-GVHD较常见于早产儿或新生儿做过宫内输血，新生儿换血或输血，再生障碍性贫血，各种实体肿瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤的放疗和(或)化疗后，造血干细胞移植等继发性免疫抑制状态 [13] 。故对这些易患TA-GVHD的人群，更应重视去白细胞输血。
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2.3 预防HLA同种免疫和血小板输注无效 文献报道，对白细胞抗原的同种异体免疫发生率约为39%(20%～71%)，诱发HLA同种免疫的白细胞阈值为5×10 6 /U [14] 。现已证明，引起血小板输注无效是同种免疫反应，而其中80%是由HLA抗体所致。去除白细胞输血对需多次接受输血，造血干细胞移植，器官移植及血小板输注等患者具有重要意义。去除白细胞即可有效防止同种免疫与血小板输注无效 [15] 。目前，国内临床应用的第三、四代滤器已经达到这个标准。美国血库联合会(AABB)血液质量标准指出，预防同种免疫血液残留红细胞应小于5×10 6 。去白细胞输血已成为减少同种免疫与血小板输注无效的标准输血治疗方法，并以此来避免产生HLA抗体，以提高输血效果 [16] 。此外动物实验证实，同种异体输血可促肿瘤生长和增加细菌易感性，大多数学者认为这与输血相关免疫抑制(TRIM)有关。但由于实验设计以及各地区血液制剂标准的差异，使不同研究间的比较出现困难，去白细胞输血能否防止或消除TRIM尚难明确 [2] 。
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2.4 防止输血相关病毒传染 巨细胞病毒(CMV)、人类嗜淋巴细胞白血病病毒(HTLV-Ⅰ/Ⅱ)、克雅氏病(CTD)病毒等病毒和白细胞呈高度亲和性，与白细胞紧密结合，极易通过供血者的白细胞引起感染，特别是CMV是一种以免疫功能不全患者为侵袭目标，引起间质性肺炎、肝炎、胃肠炎等致死性脏器障碍的病毒，并有潜伏、复发与致癌的倾向。由于CMV、HTLV-Ⅰ/Ⅱ等只存在于白细胞中，所以去白细胞输血可以减少这些病毒的传播。研究表明白细胞≤10 6 /U(美国:≤5×10 6 /U)，基本可排除输血感染，CMV抗体阳性者可以当成CMV抗体阴性的血液进行输血 [17] 。我国CMV阳性率高达83%，即使CMV抗体检测阴性的血液也存在窗口期问题，故去白细胞输血显得尤为重要。
2.5 其它应用 近年来一些学者对去白细胞输血，进行了大量的实验研究，Bordin [18] 等观察了47例髋关节置换术，认为输注未去白细胞的红细胞3U以上的患者，可能发生术后淋巴细胞减少，而采用去白细胞输血，则未发生类似现象。Komai [19] 报道去除白细胞输血对室间隔缺损的心外科手术中具有保护肺脏作用。Park [20] 等实验证明在泌尿外科手术中自体血回输，采用去白细胞过滤器过滤自体浓缩红细胞后，其尿酸、血尿素、肌苷等成分显著降低。一些肿瘤患者过滤后的浓缩红细胞中未发现肿瘤细胞。认为白细胞滤器可滤除肿瘤细胞。而Nagase [21] 等用患者自体血液滤除白细胞治疗溃疡性结肠炎，认为应用白细胞滤器去除中度或重度溃疡性结肠炎患者自体血的白细胞回输，可使患者体内炎症因子TNF、IL-1、IL-8的产生立即减少，IL-10立即增加。提示选择性地去除粒细胞，单核细胞和活化的淋巴细胞，可抑制炎症细胞因子的产生和增强免疫调节细胞因子的产生。研究证明采用患者白细胞去除治疗法，对许多炎症如自身免疫性和神经性疾病具有极好的治疗效果。
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参考文献
1 Foster CB，Chanock sj.Immune effects of blood transfusion.Curr Opinˉion of Hematol，1999，6(6):442.
2 Blajchman MA.Transfusion-associated immunomodulation and univerˉsal whitecell reduction:are we putting the cart before the horse?Transˉfusion，1999，39(7):665.
3 刘景汉，欧阳锡林.去白细胞输血基础和临床应用研究进展.中国输血杂志，2001，14(4):252-254.
4 Masse，M.Uniersal leukoreduction fo cellular and plasma components:processcontrol and performance of fheleukoreduction process.Transfus Clin Boil.2001，8(3):297-302.
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5 成晓玲，赵树铭.白细胞滤器过滤晶体盐红细胞悬液进行血液质量与临床效果评估.第三军医大学报，2001，23(12):1482-1484.
6 VO TD，cowles J.Heal JM，et al.platelet washing to prevent recurrent febrile reactions to leucocyte-reduced transfusions.Transfus Med，2001，11(1):45-47
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7 Yaprak I，Yercen N，et al.Acomparison of different filters for white cell reduction.Turk J Pediatr，1998，40(1):89-95.
8 Heddle NM.Pathophysilogy of febrile nonhemolytic transfusion reacˉtions.Curr Opinion Hematol，1999(6):420.
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9 毕晓玲，孙光.白细胞过滤前后血液质量及临床效果比较.中国输血杂志，2000，13(2):99-100.
10 Brubaker DB.Immunopathogenic mechamsm of post transfusion Braft-Versus-host disease proc soc Exp Biol Med，1993;202:122.
11 Dzik WH，Jones ks The effects of gamma irradiation versus white cell reduction on the mixed lymphocyte reaction Transfusion，1993，33(6):493.
12 Asai T，Inaba S，ohto H，et al.Guidelines for irradiation of blood and blood components to prevent post-transfusion graft-vs.-host disˉease in Japan.Transfus Med，2000，10(4):315-320.
, 百拇医药
13 徐文皓，李志强.输血相关性移植物抗宿主液的研究现状.中国输血杂志，1999，12(1):42.
14 Novotny VM.prevention and management of platelet transfusion refracˉtori ness.Vox Sang，1999，76(1):1.
15 Legler TJ.Dittmann J，et al.Frequency and causes of refractoriness in multiply transfused patients Ann hematol，1997，74(4):185.
16 美国血库联合会(AABB)标准委员会.血库和输血机构标准.北京:中国输血协会，1997，2:13.
17 Strauss RG.Leukocyte-reduction to prevent transfusion-transmitted cytomegalovirus infections.Pediatr Transplantation，1999，3(Suppl1):19.
, http://www.100md.com
18 Bor JO，Chiba AK，Carvalho KI，et al.The effect ofunmodified or prestorage white cell-reduced allogery surgery patients[see comˉments].Transfusion，1999，39(7):718.
19 Komai H，naito Y，fujiwara，K et al.The Protective effect of aleucocyte removal filter on the lung in open-heart surgery for ventricular septal defect.Ann Thoras Surg，1999，67(3):604.
20 Park KI，Kojima O，Tomoyoshi T，Assessment of the availabiltity of inˉtr aoperative autotransfusion in urological operations.J Urol，1997，157(5):1777.
21 Nagase K，Sawada K，Ohnishi K，et al.Complications of leukocytaˉpheresis.ther Apher，1998，2(2):120.
作者单位: 404000 重庆三峡中心医院输血科
(编辑 青山), 百拇医药
输血实际上是一种组织移植过程，会产生一系列的免疫反应。输注含有白细胞的血液或血液成分可引起许多不良反应。如非溶血性发热反应(FNHTR)、HLA同种免疫、输血相关移植物抗宿主病(TA-GVHD)、血小板输注无效等。同时，白细胞还是嗜白细胞病毒的载体，如巨细胞病毒(MCV)、人类T淋巴细胞白血病病毒(HTLV-Ⅰ/Ⅱ)和人类免疫缺陷病毒(HIV)等，输血可能导致这些病毒经血传播及潜伏病毒的激活。通过各种物理、化学方法去除血液成分中的白细胞，在防止输血不良反应及输血传播疾病等方面具有重要的意义。医学界称之为“去白细胞输血” [1～4] 。近10年间，去白细胞的血液成分应用迅速增加，高效白细胞过滤器的开发使去除白细胞输血得以普遍应用。日本等发达国家于1999年开始对所有临床用血液成分去除白细胞。美国更是要求48h内过滤临床用血液。
1 去除白细胞输血的方法
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血液或血液成分中的白细胞作为一种污染物，可采用多种方法去除，应用于临床的主要有离心去白膜法、洗涤法、过滤法等。
1.1 离心去白膜法 可去除65%～80%的白细胞，能降低FNHTR发生率，但不足以预防HLA同种免疫，且红细胞回收率低(<90%)。目前已趋于淘汰。
1.2 洗涤法 可去除80%以上的白细胞，去除率优于离心去白膜法。但红细胞损失较大，红细胞回收率不足80%。
1.3 过滤法 采用白细胞专用滤器滤除血液制剂中的白细胞。过滤法是迄今最有效、最常用的去除白细胞输血的方法 [4～7] 。自20世纪70年代用于滤除血液制剂中白细胞的第二代滤器开始，至今已开发有四代白细胞滤器。80年代开发的第三代高效去白细胞滤器，是以新型聚酯纤维以及膜状滤材的扁平结构，通过机械阻滞和吸附的原理去除白细胞，分为用于全血或红细胞和血小板两种过滤器。其白细胞去除率可达99%，残留白细胞低于5×10 6 。且有效成分回收率高。90年代推出的第四代过滤器，则以多种新型材料如超细玻璃纤维膜、聚酯及聚氨基甲酸乙酯以及不锈钢等复合材料制成，可清除99.9999%以上的白细胞，即残留白细胞<10 4 ，基本除尽白细胞，称之为“除尽过滤器”。滤除时间明显较前几代滤器缩短 [7] 。近年临床上去白细胞输血使用的多为第三、四代滤器。
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2 去白细胞输血的临床应用
去白细胞输血的基础与临床应用表明，应用去白细胞输血，至少有三项已得到国内外输血界的公认，即减少FNˉHTR的发生率与严重程度;防止HLA同种免疫与血小板输注无效;降低经输血传播白细胞相关病原体(CMV、HTLV-Ⅰ/Ⅱ等)的危险性 [3] 。
2.1 降低FNHTR的发生率 FNHTR是最常见的输血反应，指输血中或输血后1h内体温较输血前升高1℃以上，多伴有寒颤、头痛、恶心、胸闷、呼吸困难、皮疹等症状，其发生率国内外报道为4%～37%。其主要原因是受血者与供血者血液中的白细胞发生了同种免疫反应，产生了白细胞抗体而导致发热等症状 [6] ，目前临床输血一般不要求HLA配型，因此，绝大多数供受体之间HLA不合，发生同种免疫产生HLA抗体的机会较多，去除白细胞输血，可有效地防止HLA-I类抗原的同种免疫，一般认为一次输入血液或血液成分中的白细胞少于5×10 8 ，即去除90%的白细胞，就能有效地防止FNHTR的发生 [1～6] 。此外，白细胞产生的炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等与FNHTR呈明显相关 [5] ，而血小板输注后FNHTR的发生主要与血小板保存过程中产生的活性物质如组胺、脂质、补体裂解成分和多种细胞因子有关[8] 。但去除白细胞后保存的血液制剂、炎性因子等产物明显降低，因此，血液及血液成分滤除白细胞后保存效果更好。
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2.2 降低输血相关性移植物抗宿主病(TA-GVHD)的发生率 TA-GVHD是一种少见但非常严重的输血并发症，发生于任何因素所致免疫系统严重缺陷的受血者 [10] ，当受血者免疫系统存在严重缺陷或严重抑制时，受血者自身免疫系统缺乏识别排斥异体抗原，尤其是异基因T淋巴细胞的能力，若输入富含白细胞成分的血液制剂，异基因的T淋巴细胞得以在宿主(受血者)体内殖活，分裂增殖然后攻击宿主的骨髓，这就产生了TA-GVHD [11] 。其主要表现为高热、全身皮疹、腹泻、肝功能损害等。死亡率高达90%以上。日本报告其发生率约为1/5000。一般认为血液制剂残留白细胞低于10 7 ，可使发生TA-GVHD的危害大为降低 [12]。TA-GVHD较常见于早产儿或新生儿做过宫内输血，新生儿换血或输血，再生障碍性贫血，各种实体肿瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤的放疗和(或)化疗后，造血干细胞移植等继发性免疫抑制状态 [13] 。故对这些易患TA-GVHD的人群，更应重视去白细胞输血。
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2.3 预防HLA同种免疫和血小板输注无效 文献报道，对白细胞抗原的同种异体免疫发生率约为39%(20%～71%)，诱发HLA同种免疫的白细胞阈值为5×10 6 /U [14] 。现已证明，引起血小板输注无效是同种免疫反应，而其中80%是由HLA抗体所致。去除白细胞输血对需多次接受输血，造血干细胞移植，器官移植及血小板输注等患者具有重要意义。去除白细胞即可有效防止同种免疫与血小板输注无效 [15] 。目前，国内临床应用的第三、四代滤器已经达到这个标准。美国血库联合会(AABB)血液质量标准指出，预防同种免疫血液残留红细胞应小于5×10 6 。去白细胞输血已成为减少同种免疫与血小板输注无效的标准输血治疗方法，并以此来避免产生HLA抗体，以提高输血效果 [16] 。此外动物实验证实，同种异体输血可促肿瘤生长和增加细菌易感性，大多数学者认为这与输血相关免疫抑制(TRIM)有关。但由于实验设计以及各地区血液制剂标准的差异，使不同研究间的比较出现困难，去白细胞输血能否防止或消除TRIM尚难明确 [2] 。
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2.4 防止输血相关病毒传染 巨细胞病毒(CMV)、人类嗜淋巴细胞白血病病毒(HTLV-Ⅰ/Ⅱ)、克雅氏病(CTD)病毒等病毒和白细胞呈高度亲和性，与白细胞紧密结合，极易通过供血者的白细胞引起感染，特别是CMV是一种以免疫功能不全患者为侵袭目标，引起间质性肺炎、肝炎、胃肠炎等致死性脏器障碍的病毒，并有潜伏、复发与致癌的倾向。由于CMV、HTLV-Ⅰ/Ⅱ等只存在于白细胞中，所以去白细胞输血可以减少这些病毒的传播。研究表明白细胞≤10 6 /U(美国:≤5×10 6 /U)，基本可排除输血感染，CMV抗体阳性者可以当成CMV抗体阴性的血液进行输血 [17] 。我国CMV阳性率高达83%，即使CMV抗体检测阴性的血液也存在窗口期问题，故去白细胞输血显得尤为重要。
2.5 其它应用 近年来一些学者对去白细胞输血，进行了大量的实验研究，Bordin [18] 等观察了47例髋关节置换术，认为输注未去白细胞的红细胞3U以上的患者，可能发生术后淋巴细胞减少，而采用去白细胞输血，则未发生类似现象。Komai [19] 报道去除白细胞输血对室间隔缺损的心外科手术中具有保护肺脏作用。Park [20] 等实验证明在泌尿外科手术中自体血回输，采用去白细胞过滤器过滤自体浓缩红细胞后，其尿酸、血尿素、肌苷等成分显著降低。一些肿瘤患者过滤后的浓缩红细胞中未发现肿瘤细胞。认为白细胞滤器可滤除肿瘤细胞。而Nagase [21] 等用患者自体血液滤除白细胞治疗溃疡性结肠炎，认为应用白细胞滤器去除中度或重度溃疡性结肠炎患者自体血的白细胞回输，可使患者体内炎症因子TNF、IL-1、IL-8的产生立即减少，IL-10立即增加。提示选择性地去除粒细胞，单核细胞和活化的淋巴细胞，可抑制炎症细胞因子的产生和增强免疫调节细胞因子的产生。研究证明采用患者白细胞去除治疗法，对许多炎症如自身免疫性和神经性疾病具有极好的治疗效果。
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16 美国血库联合会(AABB)标准委员会.血库和输血机构标准.北京:中国输血协会，1997，2:13.
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