皮下埋植避孕剂后血清TNF—α、EGF、IL—2、IL—4和TGF—β 1 含量的改变及其对机体免疫功能影响( 基金项目)
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ˇ 基金项目:广东省计划生育委员会资助课题(项目号2000-01)
【摘要】 目的 探讨皮下埋植避孕后血清肿瘤坏死因子—α(TNF—α)、白介素—2(IL—2)、白介素—4(IL—4)、表皮生长因子(EGF)和转化生长因子—β 1 (TGF—β1 )含量的改变及其对机体免疫功能的影响。方法 用放射免疫分析法(RIA)测定31例妇女皮埋前、后血清TNF—α和EGF的含量。用酶免疫分析法(ELISA)测定IL—2、IL—4和TGF—β 1 的含量，用IgG、A、M单扩散板测定IgG、IgA、IgM的含量，并进行统计学分析。结果 皮埋后TNF—α和IL—2含量明显上升;IL—4、TGF—β 1 和IgG、IgA、IgM含量明显下降;EGF含量轻度下降，但与皮埋前差异无显著性。结论 皮埋早期某些细胞因子的含量有一定改变，并影响正常月经周期及机体体液免疫功能。
关键词 皮下埋植避孕 细胞因子 体液免疫
, 百拇医药 【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)12-1063-03
The Changes of TNF—α，IL—2，EGF，IL—4and TGF—β 1 after subepidermal contraceptive tmplant
Xie Duanwei，Fang Lin，Yang Ning，et al.
Family Planning Research Institute of Guangdong，Guangzhou510600.
【Abstract】 Objective To discuss the changes of TNF—α，IL—2，EGF，IL—4and TGF—β 1 and effects on humoral immunity-function.Methods To determine the serum sample levels of TNF—αand EGF before and afˉter subepidermal contraceptive implant in thirty one women cases by RIA，the levels of IL—2，IL—4and TGF—β 1 by ELISA，and the levels of IgG，IgA，IgM by IgG，A，M spreaddingboard.Thestatistical analysis were used.Results The concentration of TNF—αand IL—2increase obviously after subepidermal contraceptive implant，the concentraˉtion ofIL—4，TGF—β 1 ，IgG，IgA and IgM decrease obviously，and the concentration of EGF decrease，but no staˉtistical significance.Conclusion There are some effects on concentration of some cytokines and humoral immunity function in early stage of subepidermal contraceptive implant.
, 百拇医药
Key words subepidermal contraceptive implant cytokine humoral immunity
皮下埋植避孕剂通过持续恒定地释放小剂量的孕激素达到长期避孕的目的。因其应用方便、长效、安全、可逆又无雌激素副作用，具有良好的应用前景。但与其他孕激素避孕药一样、干扰正常月经周期，出现不规则阴道出血及闭经是皮埋剂在应用早期的副作用，大大影响其续用率。
细胞因子是由多种细胞分泌的具有广泛生物学活性的小分子多肽。它参与炎症、细胞间的相互作用、免疫调节和造血等生理过程。细胞因子通过自分泌和旁分泌方式调节子宫内环境，从而控制甾体激素对性周期和着床的作用，这可能是皮埋剂避孕的机制之一 [1] 。通过研究皮埋前、后某些细胞因子含量的改变，进而找出一些具有调节细胞因子水平及机体免疫功能作用的药物，以改善皮埋引致的子宫异常出血，减轻皮埋后的副反应，提高续用率。
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1 资料与方法
1.1 检测对象 本研究选择31例年龄22～40岁，已生育一胎，无心血管疾病、慢性肾炎、乙肝、糖尿病、乳腺疾病及不规则阴道出血病史，体检排除子宫肌瘤、其它肿瘤及不宜 皮埋避孕因素。有正常性生活并准备只用皮埋剂避孕的非哺乳期妇女，作为皮埋对象。
1.2 样品采集 于皮埋前月经周期第4～7天抽取静脉血5ml，离心后血清置-20℃低温冰箱待测，并于皮埋半年后再抽血复查。皮埋前、后血清标本于一批内测定完毕，以减少批间差异。
1.3 材料 皮埋剂为丹东产6支胶囊，内含左旋18甲基炔诺酮216mg。TNF—α和EGF采用北京北方生物技术研究所RIA试剂盒。IL—2、IL—4和TGF—β 1 采用北京邦定泰克公司ELISA试剂盒。IgG、A、M采用北京邦定泰克公司的单扩散板。
1.4 测定方法 严格按照说明书进行。RIA测量用WALˉLAC公司1470WiZARD全自动γ记数器，质控血清测定值均在厂家给予的定值范围内。ELISA测定用EL X 800Bio-tek自动酶标仪。
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1.5 数据处理 结果用几何平均值(X)和标准差(s)表示，并用t检验和u检验进行统计分析。
2 结果
2.1 本研究对象中只有1例皮埋后经1～2个月适应期后月经维持正常，其余均有不同程度的点滴出血，并有6例先后出现闭经。有2例因长期点滴出血已要求取出胶囊。
2.2 皮埋前、后细胞因子含量的变化
2.2.1 皮埋前、后TNF—α分别为10.88±3.06和14.80±1.60，IL—2分别为803.23±222.12和910.97±208.04，皮埋后均显著升高，见表1。
2.2.2 皮埋前、后IL—4分别为1068.06±287.06和888.39±372.22，TGF—β 1 分别为1021.01±269.15和889.70±247.25，皮埋后均显著下降。EGF分别为1.68±0.65和1.45±0.55，皮埋后有所下降，但无显著差异。结果见表2。 表1 皮埋前、后血清TNF-α和EGF的水平 (略)表2 皮埋前、后IL—4、TGF—β 1 和EGF含量 (略)组
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2.2.3 皮埋前、后IL—2/IL—4分别为0.7585±0.1339和 1.1127±0.2945，皮埋后显著上升，差异非常显著，见表3。表3 皮埋前、后血清IL—2、IL—4含量及IL—2/IL—4的变化(略)
表4 皮埋前、后血清IgG、IgA、IgM含量 (略)
3 讨论
皮下埋植避孕法在被广大妇女乐于接受的同时，给使用者造成阴道不规则出血是值得关注的问题。以往的研究认为皮埋剂干扰了正常卵巢的激素水平，影响了子宫内膜的性激素受体水平，从而造成内膜血管生长不良，发生出血 [2] 。近期研究指出 [3，4] ，女性月经周期中存在着独特的周期性新生血管形成，新生血管形成依赖于一系列血管生成因子。已确知的血管生长因子包括:血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子等一系列细胞因子。
, 百拇医药
TNF—α可抑制FGF和EGF所引起的内皮细胞增殖，并使内皮细胞受体数量下调。一般认为TNF—α是血管生成抑制因子 [5] 。本研究中，皮埋后TNF—α含量明显上升，作为血管生成抑制因子，抑制月经后期子宫内膜血管的修复和再生。EGF可刺激内皮细胞的迁移和增殖，对于细胞具有化学趋化性，并可提高FGF对内皮细胞的促有丝分裂作用 [6] 。已有大量的动物实验研究表明，EGF在细胞周期的转换中诱导和促进G 0 和G 1 期细胞迅速转入S期，从而实现组织修复和成纤维细胞、上皮细胞与血管内皮细胞等的 快速增殖与分化，为加速创面修复提供物质保证 [7] 。TGF—β是一类多功能的调节细胞生长、分化的细胞因子。在体外，TGF—β 1 可能通过诱导巨噬细胞产生细胞因子间接刺激血管生成 [6] 。在体内，TGF—β 1 能促进新血管的生长和伤口愈合 [5] 。TGF—β对单核细胞和巨噬细胞具有明显的化学趋向性，其体内促血管生成作用可能与此有关 [5] 。细胞凋亡，亦称程序性死亡，是进化上细胞自杀的保守程序。它对调节细胞自然丢失和组织自身平衡有着重要作用。
, 百拇医药
Gebel等报道 [8] ，分泌晚期及月经期子宫内膜功能层细胞凋亡小体和DNA“梯状”条带明显增加，从而证实了凋亡在调节女性月经周期中确实起作用，并且周期性凋亡主要发生于功能层 [9] 。一般认为，增生早、中期子宫内膜功能层腺上皮细胞凋亡发生率较低，增生晚期和分泌早、中期极低，分泌期凋亡增加，至月经期则可发生高水平的凋亡 [4] 。
内膜细胞凋亡在维持正常月经周期中也发挥一定作用 [10] 。Stewart等发现功血患者子宫内膜上皮细胞凋亡率较高 [11] 。TNF—α是能诱导多种细胞凋亡的细胞因子 [12] ，分泌期、月经期分泌的TNF—α能诱导子宫内膜相应细胞凋亡 [13] 。皮埋后TNF—α明显升高，促使子宫内膜细胞凋亡增加，子宫内膜细胞的不断凋亡引致月经点滴不断。在体外，增加TGF—β 1 可导致培养的子宫内膜上皮细胞凋亡增加 [14] 。从这点出发，将其称为负向调节因子 [5] 。TGF—β 1 既有促进新血管生长，即对子宫内膜生长起升调节作用，另一方面，又参与子宫内膜间质细胞的凋亡 [15] 。
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辅助T细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同，分为Th 1 和Th 2 型细胞。Th 1 型细胞分泌IL—2、IFN—γ，TNF—α等，主要介导细胞免疫。Th 2 型细胞分泌IL—4、IL—5等，主要介导体液免疫。机体处于正常状态时，两型细胞因子互为抑制，处于动态平衡，维持正常的细胞免疫和体液免疫功能。本研究中，皮埋后IL—2含量明显上升，IL—4含量明显下降，IL—2/IL—4明显上升，Th 1 /Th 2 随之明显上升，机体体液免疫功能下降，与IgG、IgA、IgM含量明显下降一致。鉴于皮埋早期这些变化，必要时可做机体免疫功能监测，以确保妇女身体健康。
目前，关于细胞因子的研究主要集中在动物实验，临床应用仅有少量的报道。本研究希望了解皮埋致子宫异常出血的某些细胞因子的改变，通过使用这些细胞因子的调节剂、拮抗剂，将有望提高药物对皮埋致子宫异常出血的疗效。
参考文献
, http://www.100md.com
1 于秀丽，蔡翠芬，齐国艳，等.国产皮下埋殖避孕剂对细胞免疫功能的影响.生殖医学杂志，2000，9(4):212-216.
2 翁静，韩学军，史小林，等.Norplant使用者子宫内膜中层粘连蛋白、血管内皮生长因子及CD34含量的研究.生殖与避孕，2000，20(4):218-221.
3 刘芸.血管内皮生长因子、血管生成与宫颈癌.国外医学·妇产 科学分册，2001，28(4):200.
4 罗璐，朱凤川，马炎辉.功能失调性子宫出血研究新进展.国外医学·妇产科学分册，2002，29(2):87-89.
5 王桂敏，郑淑蓉.血管生成因子与子宫内膜血管生成的调节.国外医学·计划生育分册，1997，16(1):19-23.
6 郝群，史常旭.血管生成因子在子宫内膜异位症中的研究进展.国外医学·妇产科学分册，2001，28(4):236-238.
, 百拇医药
7 余文林，刘春利.重组人表皮生长因子促进太田痣激光治疗创面愈合的作用.广东医学，2003，24(3):270-271.
8 Gebel H M，Braun D P，Tambur A，et al.Spontaneous apoptosis of enˉdometrial tissue is impaired in women with endometriosis.Fertil Steril，1998，69(6):1042-1047.
9 陆金春.细胞凋亡与女性生殖研究进展.国外医学·计划生育分册，2000，19(1):15-20.
10 刘薇.肿瘤坏死因子与生殖调节.国外医学·计划生育分册，2000，19(4):198-201.
11 Stewart CJ，Campbell-Brown M，Critchley H O，et al.Endometrial apoptosis in patients with dysfuctional uterine bleeding.Histopathology，1999，34:99-105.
, http://www.100md.com
12 丁峰，陈士岭.肿瘤坏死因子与女性生殖器官的细胞凋亡.国外医学·妇产科学分册，
1998，25(4):224-227.
13 Pecci A，Scholz A，Pelster D，et al.Progestins Prevent Apoptosis in a RatEndometrial Cell Line and Increase the Ratio of bcl-XL to bcl-XS.J Biol Chem，1
997，272(19):11791-11798.
14 李瑞珍，王振海.米非司酮与生殖系统细胞凋亡及其调控机制研究现状.国外医学·计划生育分册，1999，18(4):202.
15 金莉萍，邵敬於.转化生长因子β与生殖功能调节研究进展.国外医学·计划生育分册.2003，22(1):17-20.
(收稿日期:2004-03-08)
作者单位:1510600广东省计划生育研究所
2510400广东省广州市白云区计划生育服务站
(编辑罗 彬), 百拇医药
【摘要】 目的 探讨皮下埋植避孕后血清肿瘤坏死因子—α(TNF—α)、白介素—2(IL—2)、白介素—4(IL—4)、表皮生长因子(EGF)和转化生长因子—β 1 (TGF—β1 )含量的改变及其对机体免疫功能的影响。方法 用放射免疫分析法(RIA)测定31例妇女皮埋前、后血清TNF—α和EGF的含量。用酶免疫分析法(ELISA)测定IL—2、IL—4和TGF—β 1 的含量，用IgG、A、M单扩散板测定IgG、IgA、IgM的含量，并进行统计学分析。结果 皮埋后TNF—α和IL—2含量明显上升;IL—4、TGF—β 1 和IgG、IgA、IgM含量明显下降;EGF含量轻度下降，但与皮埋前差异无显著性。结论 皮埋早期某些细胞因子的含量有一定改变，并影响正常月经周期及机体体液免疫功能。
关键词 皮下埋植避孕 细胞因子 体液免疫
, 百拇医药 【文献标识码】 A 【文章编号】 1609-6614(2004)12-1063-03
The Changes of TNF—α，IL—2，EGF，IL—4and TGF—β 1 after subepidermal contraceptive tmplant
Xie Duanwei，Fang Lin，Yang Ning，et al.
Family Planning Research Institute of Guangdong，Guangzhou510600.
【Abstract】 Objective To discuss the changes of TNF—α，IL—2，EGF，IL—4and TGF—β 1 and effects on humoral immunity-function.Methods To determine the serum sample levels of TNF—αand EGF before and afˉter subepidermal contraceptive implant in thirty one women cases by RIA，the levels of IL—2，IL—4and TGF—β 1 by ELISA，and the levels of IgG，IgA，IgM by IgG，A，M spreaddingboard.Thestatistical analysis were used.Results The concentration of TNF—αand IL—2increase obviously after subepidermal contraceptive implant，the concentraˉtion ofIL—4，TGF—β 1 ，IgG，IgA and IgM decrease obviously，and the concentration of EGF decrease，but no staˉtistical significance.Conclusion There are some effects on concentration of some cytokines and humoral immunity function in early stage of subepidermal contraceptive implant.
, 百拇医药
Key words subepidermal contraceptive implant cytokine humoral immunity
皮下埋植避孕剂通过持续恒定地释放小剂量的孕激素达到长期避孕的目的。因其应用方便、长效、安全、可逆又无雌激素副作用，具有良好的应用前景。但与其他孕激素避孕药一样、干扰正常月经周期，出现不规则阴道出血及闭经是皮埋剂在应用早期的副作用，大大影响其续用率。
细胞因子是由多种细胞分泌的具有广泛生物学活性的小分子多肽。它参与炎症、细胞间的相互作用、免疫调节和造血等生理过程。细胞因子通过自分泌和旁分泌方式调节子宫内环境，从而控制甾体激素对性周期和着床的作用，这可能是皮埋剂避孕的机制之一 [1] 。通过研究皮埋前、后某些细胞因子含量的改变，进而找出一些具有调节细胞因子水平及机体免疫功能作用的药物，以改善皮埋引致的子宫异常出血，减轻皮埋后的副反应，提高续用率。
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1 资料与方法
1.1 检测对象 本研究选择31例年龄22～40岁，已生育一胎，无心血管疾病、慢性肾炎、乙肝、糖尿病、乳腺疾病及不规则阴道出血病史，体检排除子宫肌瘤、其它肿瘤及不宜 皮埋避孕因素。有正常性生活并准备只用皮埋剂避孕的非哺乳期妇女，作为皮埋对象。
1.2 样品采集 于皮埋前月经周期第4～7天抽取静脉血5ml，离心后血清置-20℃低温冰箱待测，并于皮埋半年后再抽血复查。皮埋前、后血清标本于一批内测定完毕，以减少批间差异。
1.3 材料 皮埋剂为丹东产6支胶囊，内含左旋18甲基炔诺酮216mg。TNF—α和EGF采用北京北方生物技术研究所RIA试剂盒。IL—2、IL—4和TGF—β 1 采用北京邦定泰克公司ELISA试剂盒。IgG、A、M采用北京邦定泰克公司的单扩散板。
1.4 测定方法 严格按照说明书进行。RIA测量用WALˉLAC公司1470WiZARD全自动γ记数器，质控血清测定值均在厂家给予的定值范围内。ELISA测定用EL X 800Bio-tek自动酶标仪。
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1.5 数据处理 结果用几何平均值(X)和标准差(s)表示，并用t检验和u检验进行统计分析。
2 结果
2.1 本研究对象中只有1例皮埋后经1～2个月适应期后月经维持正常，其余均有不同程度的点滴出血，并有6例先后出现闭经。有2例因长期点滴出血已要求取出胶囊。
2.2 皮埋前、后细胞因子含量的变化
2.2.1 皮埋前、后TNF—α分别为10.88±3.06和14.80±1.60，IL—2分别为803.23±222.12和910.97±208.04，皮埋后均显著升高，见表1。
2.2.2 皮埋前、后IL—4分别为1068.06±287.06和888.39±372.22，TGF—β 1 分别为1021.01±269.15和889.70±247.25，皮埋后均显著下降。EGF分别为1.68±0.65和1.45±0.55，皮埋后有所下降，但无显著差异。结果见表2。 表1 皮埋前、后血清TNF-α和EGF的水平 (略)表2 皮埋前、后IL—4、TGF—β 1 和EGF含量 (略)组
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2.2.3 皮埋前、后IL—2/IL—4分别为0.7585±0.1339和 1.1127±0.2945，皮埋后显著上升，差异非常显著，见表3。表3 皮埋前、后血清IL—2、IL—4含量及IL—2/IL—4的变化(略)
表4 皮埋前、后血清IgG、IgA、IgM含量 (略)
3 讨论
皮下埋植避孕法在被广大妇女乐于接受的同时，给使用者造成阴道不规则出血是值得关注的问题。以往的研究认为皮埋剂干扰了正常卵巢的激素水平，影响了子宫内膜的性激素受体水平，从而造成内膜血管生长不良，发生出血 [2] 。近期研究指出 [3，4] ，女性月经周期中存在着独特的周期性新生血管形成，新生血管形成依赖于一系列血管生成因子。已确知的血管生长因子包括:血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子等一系列细胞因子。
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TNF—α可抑制FGF和EGF所引起的内皮细胞增殖，并使内皮细胞受体数量下调。一般认为TNF—α是血管生成抑制因子 [5] 。本研究中，皮埋后TNF—α含量明显上升，作为血管生成抑制因子，抑制月经后期子宫内膜血管的修复和再生。EGF可刺激内皮细胞的迁移和增殖，对于细胞具有化学趋化性，并可提高FGF对内皮细胞的促有丝分裂作用 [6] 。已有大量的动物实验研究表明，EGF在细胞周期的转换中诱导和促进G 0 和G 1 期细胞迅速转入S期，从而实现组织修复和成纤维细胞、上皮细胞与血管内皮细胞等的 快速增殖与分化，为加速创面修复提供物质保证 [7] 。TGF—β是一类多功能的调节细胞生长、分化的细胞因子。在体外，TGF—β 1 可能通过诱导巨噬细胞产生细胞因子间接刺激血管生成 [6] 。在体内，TGF—β 1 能促进新血管的生长和伤口愈合 [5] 。TGF—β对单核细胞和巨噬细胞具有明显的化学趋向性，其体内促血管生成作用可能与此有关 [5] 。细胞凋亡，亦称程序性死亡，是进化上细胞自杀的保守程序。它对调节细胞自然丢失和组织自身平衡有着重要作用。
, 百拇医药
Gebel等报道 [8] ，分泌晚期及月经期子宫内膜功能层细胞凋亡小体和DNA“梯状”条带明显增加，从而证实了凋亡在调节女性月经周期中确实起作用，并且周期性凋亡主要发生于功能层 [9] 。一般认为，增生早、中期子宫内膜功能层腺上皮细胞凋亡发生率较低，增生晚期和分泌早、中期极低，分泌期凋亡增加，至月经期则可发生高水平的凋亡 [4] 。
内膜细胞凋亡在维持正常月经周期中也发挥一定作用 [10] 。Stewart等发现功血患者子宫内膜上皮细胞凋亡率较高 [11] 。TNF—α是能诱导多种细胞凋亡的细胞因子 [12] ，分泌期、月经期分泌的TNF—α能诱导子宫内膜相应细胞凋亡 [13] 。皮埋后TNF—α明显升高，促使子宫内膜细胞凋亡增加，子宫内膜细胞的不断凋亡引致月经点滴不断。在体外，增加TGF—β 1 可导致培养的子宫内膜上皮细胞凋亡增加 [14] 。从这点出发，将其称为负向调节因子 [5] 。TGF—β 1 既有促进新血管生长，即对子宫内膜生长起升调节作用，另一方面，又参与子宫内膜间质细胞的凋亡 [15] 。
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辅助T细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同，分为Th 1 和Th 2 型细胞。Th 1 型细胞分泌IL—2、IFN—γ，TNF—α等，主要介导细胞免疫。Th 2 型细胞分泌IL—4、IL—5等，主要介导体液免疫。机体处于正常状态时，两型细胞因子互为抑制，处于动态平衡，维持正常的细胞免疫和体液免疫功能。本研究中，皮埋后IL—2含量明显上升，IL—4含量明显下降，IL—2/IL—4明显上升，Th 1 /Th 2 随之明显上升，机体体液免疫功能下降，与IgG、IgA、IgM含量明显下降一致。鉴于皮埋早期这些变化，必要时可做机体免疫功能监测，以确保妇女身体健康。
目前，关于细胞因子的研究主要集中在动物实验，临床应用仅有少量的报道。本研究希望了解皮埋致子宫异常出血的某些细胞因子的改变，通过使用这些细胞因子的调节剂、拮抗剂，将有望提高药物对皮埋致子宫异常出血的疗效。
参考文献
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1 于秀丽，蔡翠芬，齐国艳，等.国产皮下埋殖避孕剂对细胞免疫功能的影响.生殖医学杂志，2000，9(4):212-216.
2 翁静，韩学军，史小林，等.Norplant使用者子宫内膜中层粘连蛋白、血管内皮生长因子及CD34含量的研究.生殖与避孕，2000，20(4):218-221.
3 刘芸.血管内皮生长因子、血管生成与宫颈癌.国外医学·妇产 科学分册，2001，28(4):200.
4 罗璐，朱凤川，马炎辉.功能失调性子宫出血研究新进展.国外医学·妇产科学分册，2002，29(2):87-89.
5 王桂敏，郑淑蓉.血管生成因子与子宫内膜血管生成的调节.国外医学·计划生育分册，1997，16(1):19-23.
6 郝群，史常旭.血管生成因子在子宫内膜异位症中的研究进展.国外医学·妇产科学分册，2001，28(4):236-238.
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7 余文林，刘春利.重组人表皮生长因子促进太田痣激光治疗创面愈合的作用.广东医学，2003，24(3):270-271.
8 Gebel H M，Braun D P，Tambur A，et al.Spontaneous apoptosis of enˉdometrial tissue is impaired in women with endometriosis.Fertil Steril，1998，69(6):1042-1047.
9 陆金春.细胞凋亡与女性生殖研究进展.国外医学·计划生育分册，2000，19(1):15-20.
10 刘薇.肿瘤坏死因子与生殖调节.国外医学·计划生育分册，2000，19(4):198-201.
11 Stewart CJ，Campbell-Brown M，Critchley H O，et al.Endometrial apoptosis in patients with dysfuctional uterine bleeding.Histopathology，1999，34:99-105.
, http://www.100md.com
12 丁峰，陈士岭.肿瘤坏死因子与女性生殖器官的细胞凋亡.国外医学·妇产科学分册，
1998，25(4):224-227.
13 Pecci A，Scholz A，Pelster D，et al.Progestins Prevent Apoptosis in a RatEndometrial Cell Line and Increase the Ratio of bcl-XL to bcl-XS.J Biol Chem，1
997，272(19):11791-11798.
14 李瑞珍，王振海.米非司酮与生殖系统细胞凋亡及其调控机制研究现状.国外医学·计划生育分册，1999，18(4):202.
15 金莉萍，邵敬於.转化生长因子β与生殖功能调节研究进展.国外医学·计划生育分册.2003，22(1):17-20.
(收稿日期:2004-03-08)
作者单位:1510600广东省计划生育研究所
2510400广东省广州市白云区计划生育服务站
(编辑罗 彬), 百拇医药