药效物质研究在中药开发应用中的重要性
【文献标识码】 B 【文章编号】 1726-6424(2004)06-0550-02
中药现代化是在继承发扬我国中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际认可的医药标准和规范，研究、开发、管理和生产出以“现代化”和“高技术”为特征的“安全、高效、稳定、可控”的现代中药产品，使中药产业成为具有国际竞争力的现产业和国民经济新的增长点，扩大我国中药在国际市场上的份额。中药现代化是一个系统工程，涉及许多行业和研究内容，根据日、韩等国的经验，在实现中药现代化的过程中，应加强学科间的交叉、合作，组成研发和产业体系，尤其要充分重视现代先进科学技术与中药研发和产业化的有机结合，这是实现中药现代化的关键途径和方法，这种结合应贯穿于中药应用基础研究、中试开发及产业化三个发展阶段。中药现代化研究要将现代生命科学技术与传统中医理论相结合。中药的应用有上千年的历史，是我国在自然科学领域中最具特色的学科之一，药效物质基础不明确是中药现代化的主要障碍。
, http://www.100md.com 1 中药有效成分研究现状
我国现有中药资源种类达12807种，其中药用植物11146种，动物1581种，矿物89种，“七五”和“八五”期间对200种常用中药进行了系统的品种整理和质量研究，对每味中药都进行了系统的本草考证、药源调查、分类学鉴定、生药鉴定、理化分析、化学成分、采收加工、药理和毒理等研究。在中药的化学成分和药效物质基础研究方面，已对300余种中药进行过系统的化学成分研究，发现了600余种活性成分，大多数为生物碱、黄酮、萜类等低极性的化学成分，近年来对极性较大的和水溶性的成分如皂甙、鞣质、多糖等也有较深入的研究。但由于缺乏合适的药理筛选模型，加上未能按生物活性导向进行分离，致使绝大多数中药和复方的药效物质基础尚未阐明，因此对单味中药和复方有效成分的研究还未取得真正突破性的进展。
2 研究中药应综合分析其物质基础，体现中药的特色
中药复方是天然组合化学库，中药多种有效成分以其低于某一单体成分治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于与某种疾病有关的多个直接靶点或间接靶点，从而达到治疗疾病的目的。与中药复方比较 [1] ，合成药的作用靶点较少。例如，银杏制剂的靶点有血小板活化因子(PAF)、α 2 -肾上腺素受体等;治疗心脑血管疾病的中药复方常用丹参、三七、红花等30余味中药组方，其作用靶点有:离子通道(Ca 2+ 、K + 、Na + )、肾上腺素α、β受体、血小板活化因子(PAF)、血管紧张素转化酶(ACE)、3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶、内皮细胞舒张因子(EDRF)等。
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因此对中药化学成分研究包括单味中药和复方药效物质基础的研究，而方剂的化学、药理及其相关性研究已成为研究的热点。以中医组方理论为指导，君药为重点，功能、 主治为依据，药理效应及效应成分为核心，并结合现代科技手段，对古方的不同配伍与药效物质基础及药理效应变化之间的内在联系、以及与药效和毒性之间的内在联系进行研究，通过对物质基础变化与不同配伍的内在规律的研究，阐明古方配伍的科学内涵。
3 药效物质研究在中药开发应用中的重要性
中药的制剂相对落后、作用机制不明、质量难控制等因素严重影响了中药现代化的发展[2，3] ，最根本的原因是中药药效物质基础不明确，因此中药药效物质基础研究是中药现代化研究中的重中之重，开发中药创新药物首先应从中药中寻找和发现先导化合物，应用能够反映中药药效的药理模型来筛选中药的药效活性成分，根据中药临床应用，选择多个反映不同药理作用和不同作用机制的药理模型为检测手段，开展系统深入的活性导向分离，以得到具有不同药理作用的化合物;其次应扩大活性范围，增加一些与示踪不同的技术指标，如体内研究方法，最终明确其作用机制。在研究中应注意中药水溶性成分的研究，因中药长期来是以水煎剂应用的，大多数有效成分都是水溶性的。同时中药品种的亲缘关系密切，同科或同属植物化学成分非常相似，但其临床应用却大不相同，也有的品种亲缘关系疏远，中医临床应用有很大区别，但却有相同或相似的化学成分。选择多个能够反映这种临床应用差异的药理模型系统，比较这些药物的药理作用和化学成分，尤其注意对一些含量低的化学成分进行比较，可能发现一些新的活性物质，有利于阐明中药的药效物质基础。
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在西方发达国家天然药物研究中，是以活性先导分离技术获得具有显著生物活性的新颖骨架结构化合物，进而进行结构修饰，探求构效关系，获得更好的化合物后，进行半合成或全合成，并最终开发为创新药物。例如，黄皮酰胺是天然促智活性成分，以此化合物为先导，设计了一系列活性更强的吡咯烷酮类药物脑复康、阿尼西坦等。我们应当以当前重大疾病为重点研究，如肿瘤、心脑血管疾病、爱滋病等，在单味中药研究的基础上，开展中药复方的有效成分研究，尤其应针对那些复方配伍后新产生的活性物质的研究，选择细胞与分子水平的生物活性测试模型，从粗提取物开始，进行活性导向分离，最终分离鉴定活性先导化合物，并开展结构修饰和构效关系研究。
4 中药体内直接作用物质的研究
以往中药研究较注重化学物质基础研究 [4] ，但较少注意中药药效产生的体内直接物质基础，大多数口服中药应考虑化学成分在胃肠道及体内组织器官中的变化，特别要重视进入体内的化学成分对药效的作用，从体内分子水平上对中药药效的合理解释已成为大势所趋，并有可能导致新化合物的发现和代替中药的有效成分组合新药的开发。中药体内直接作用物质基础研究的意义主要表现在:第一，大大缩小目标成分范围，避免探讨中药中原存的复杂多样的化学成分以及胃肠道的化学因素和生物因素对中药化学成分的影响;第二，在药理模型和药理指标确保无误的前提下，使药理研究结果的可信度增加，由此结果解释中药药效的产生更具客观性;第三，进入体内的目标成分在分离后，可采用剂量较小的肌注、静注等非经口给药形式进行药效学研究，这样体内实验才具有较好的可靠性。目前，中药体内直接作用物质基础在研究方法上还需不断地创新，不断完善，这是关系到中药药理研究在分子水平上能否突破的一个关键问题。此外，中药化学成分的可检性还受吸收与排泄的速度、分布容积以及与血浆蛋白结合等因素的影响，因此从中药化学成分的体内过程考虑，采用间接方式解决中药体内直接作用物质基础将可能成为一个新的突破口。
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5 中药化学成分的生物合成与生物转化
中药成分代谢化学的任务主要是研究中药化学成分在体内发生代谢反应的组织、器官部位以及该代谢反应发生的条件，然后提取、分离并鉴定代谢产物;进一步对代谢产物进行定量分析，发现原形成分和代谢产物在体内或某一组织器官内的动态变化规律，探讨代谢反应的机制及有效成分的代谢途径，对代谢产物进行药效评价，建立新的代谢化学研究方法，应用代谢化学研究结果设计创新新药。
对于口服中药而言，只有进入体内的化学成分才可能是药效的真正来源，这些成分有可能为中药的原形成分或其胃肠道代谢产物，或这两类成分吸收后在组织器官中的代谢产物，以这些成分为靶向成分进行药理研究才能真正解决中药药效产生的奥秘。研究中药化学成分的生物合成途径，阐明化学成分在生物体内的生源与合成过程，了解前体、中间体与终产物之间的关系，不仅可以有助于这些化学成分的仿生合成，还可以人为地对这些化学成分的合成进行生物调控，有利于定向合成所需要的化学成分。目前国际上对天然产物的生物合成途径研究正在逐步深入，很多 具有生理活性的天然产物的生物合成途径已被阐明。如莨菪烷类生物碱、长春花生物碱、紫杉烷类化合物、黄酮类化合物等。少数的化合物已实现应用基因工程技术调控其合成途径中的关键酶基因，控制它们在生物体内的产生与合成量，如将天仙子胺-6-羟基化酶基因转移到莨菪毛状根中，结果莨菪毛状根中莨菪胺的含量与对照相比增加了5倍。中药化学成分的生物转化，即生物体系中中药化学成分发生的化学反应，利用细菌、真菌、植物或动物组织培养系，或来自生物体系的酶制剂对中药化学成分进行结构修饰，其本质是生物体系的酶对外源性底物的酶催化反应。由于生物转化反应条件温和、选择性高、立体专一性强，可以完成化学方法通常不能进行的反应，因此可以合成一些结构独特或新颖的化合物以供筛选活性先导化合物。例如曼陀罗培养物具有很高的氢醌糖甙化能力，使氢醌转化成具有利尿和尿道杀菌作用的熊果甙;利用毛花洋地黄培养细胞，将β-甲基洋地黄毒甙转化为药用的β-甲基异羟基洋地黄毒甙。因此，利用生物转化技术，可以成为工业化生产天然药用成分的又一途径。目前国内尚未真正开展中药化学成分的生物合成与生物转化研究，开展这方面的研究，不仅对于加强中药的基础理论研究具有重要意义，而且有助于从中发现新的先导化合物，为开发新药奠定理论基础。
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参考文献
1 周俊.中药复方-天然组合化学库与多靶作用机理.中国中西医结合杂志，1998，(2):67.
2 刘明言，元英进，朱世斌.中药现代化进展.中草药，2002，33(3):193.
3 谢培山.中药现代化的取向与质量控制模式.中药新药与临床药理，2002，13(4):201.
4 刘屏，吴镭.当前我国中药基础研究的重要领域与热点.中国中药杂志，2002，27(7):489.
作者单位:610072成都中医药大学附属医院
(收稿日期:2004-04-19)
(编辑一 坤), http://www.100md.com
中药现代化是在继承发扬我国中医药优势和特色的基础上，充分利用现代科学技术的理论、方法和手段，借鉴国际认可的医药标准和规范，研究、开发、管理和生产出以“现代化”和“高技术”为特征的“安全、高效、稳定、可控”的现代中药产品，使中药产业成为具有国际竞争力的现产业和国民经济新的增长点，扩大我国中药在国际市场上的份额。中药现代化是一个系统工程，涉及许多行业和研究内容，根据日、韩等国的经验，在实现中药现代化的过程中，应加强学科间的交叉、合作，组成研发和产业体系，尤其要充分重视现代先进科学技术与中药研发和产业化的有机结合，这是实现中药现代化的关键途径和方法，这种结合应贯穿于中药应用基础研究、中试开发及产业化三个发展阶段。中药现代化研究要将现代生命科学技术与传统中医理论相结合。中药的应用有上千年的历史，是我国在自然科学领域中最具特色的学科之一，药效物质基础不明确是中药现代化的主要障碍。
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我国现有中药资源种类达12807种，其中药用植物11146种，动物1581种，矿物89种，“七五”和“八五”期间对200种常用中药进行了系统的品种整理和质量研究，对每味中药都进行了系统的本草考证、药源调查、分类学鉴定、生药鉴定、理化分析、化学成分、采收加工、药理和毒理等研究。在中药的化学成分和药效物质基础研究方面，已对300余种中药进行过系统的化学成分研究，发现了600余种活性成分，大多数为生物碱、黄酮、萜类等低极性的化学成分，近年来对极性较大的和水溶性的成分如皂甙、鞣质、多糖等也有较深入的研究。但由于缺乏合适的药理筛选模型，加上未能按生物活性导向进行分离，致使绝大多数中药和复方的药效物质基础尚未阐明，因此对单味中药和复方有效成分的研究还未取得真正突破性的进展。
2 研究中药应综合分析其物质基础，体现中药的特色
中药复方是天然组合化学库，中药多种有效成分以其低于某一单体成分治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于与某种疾病有关的多个直接靶点或间接靶点，从而达到治疗疾病的目的。与中药复方比较 [1] ，合成药的作用靶点较少。例如，银杏制剂的靶点有血小板活化因子(PAF)、α 2 -肾上腺素受体等;治疗心脑血管疾病的中药复方常用丹参、三七、红花等30余味中药组方，其作用靶点有:离子通道(Ca 2+ 、K + 、Na + )、肾上腺素α、β受体、血小板活化因子(PAF)、血管紧张素转化酶(ACE)、3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMG CoA)还原酶、内皮细胞舒张因子(EDRF)等。
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因此对中药化学成分研究包括单味中药和复方药效物质基础的研究，而方剂的化学、药理及其相关性研究已成为研究的热点。以中医组方理论为指导，君药为重点，功能、 主治为依据，药理效应及效应成分为核心，并结合现代科技手段，对古方的不同配伍与药效物质基础及药理效应变化之间的内在联系、以及与药效和毒性之间的内在联系进行研究，通过对物质基础变化与不同配伍的内在规律的研究，阐明古方配伍的科学内涵。
3 药效物质研究在中药开发应用中的重要性
中药的制剂相对落后、作用机制不明、质量难控制等因素严重影响了中药现代化的发展[2，3] ，最根本的原因是中药药效物质基础不明确，因此中药药效物质基础研究是中药现代化研究中的重中之重，开发中药创新药物首先应从中药中寻找和发现先导化合物，应用能够反映中药药效的药理模型来筛选中药的药效活性成分，根据中药临床应用，选择多个反映不同药理作用和不同作用机制的药理模型为检测手段，开展系统深入的活性导向分离，以得到具有不同药理作用的化合物;其次应扩大活性范围，增加一些与示踪不同的技术指标，如体内研究方法，最终明确其作用机制。在研究中应注意中药水溶性成分的研究，因中药长期来是以水煎剂应用的，大多数有效成分都是水溶性的。同时中药品种的亲缘关系密切，同科或同属植物化学成分非常相似，但其临床应用却大不相同，也有的品种亲缘关系疏远，中医临床应用有很大区别，但却有相同或相似的化学成分。选择多个能够反映这种临床应用差异的药理模型系统，比较这些药物的药理作用和化学成分，尤其注意对一些含量低的化学成分进行比较，可能发现一些新的活性物质，有利于阐明中药的药效物质基础。
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在西方发达国家天然药物研究中，是以活性先导分离技术获得具有显著生物活性的新颖骨架结构化合物，进而进行结构修饰，探求构效关系，获得更好的化合物后，进行半合成或全合成，并最终开发为创新药物。例如，黄皮酰胺是天然促智活性成分，以此化合物为先导，设计了一系列活性更强的吡咯烷酮类药物脑复康、阿尼西坦等。我们应当以当前重大疾病为重点研究，如肿瘤、心脑血管疾病、爱滋病等，在单味中药研究的基础上，开展中药复方的有效成分研究，尤其应针对那些复方配伍后新产生的活性物质的研究，选择细胞与分子水平的生物活性测试模型，从粗提取物开始，进行活性导向分离，最终分离鉴定活性先导化合物，并开展结构修饰和构效关系研究。
4 中药体内直接作用物质的研究
以往中药研究较注重化学物质基础研究 [4] ，但较少注意中药药效产生的体内直接物质基础，大多数口服中药应考虑化学成分在胃肠道及体内组织器官中的变化，特别要重视进入体内的化学成分对药效的作用，从体内分子水平上对中药药效的合理解释已成为大势所趋，并有可能导致新化合物的发现和代替中药的有效成分组合新药的开发。中药体内直接作用物质基础研究的意义主要表现在:第一，大大缩小目标成分范围，避免探讨中药中原存的复杂多样的化学成分以及胃肠道的化学因素和生物因素对中药化学成分的影响;第二，在药理模型和药理指标确保无误的前提下，使药理研究结果的可信度增加，由此结果解释中药药效的产生更具客观性;第三，进入体内的目标成分在分离后，可采用剂量较小的肌注、静注等非经口给药形式进行药效学研究，这样体内实验才具有较好的可靠性。目前，中药体内直接作用物质基础在研究方法上还需不断地创新，不断完善，这是关系到中药药理研究在分子水平上能否突破的一个关键问题。此外，中药化学成分的可检性还受吸收与排泄的速度、分布容积以及与血浆蛋白结合等因素的影响，因此从中药化学成分的体内过程考虑，采用间接方式解决中药体内直接作用物质基础将可能成为一个新的突破口。
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5 中药化学成分的生物合成与生物转化
中药成分代谢化学的任务主要是研究中药化学成分在体内发生代谢反应的组织、器官部位以及该代谢反应发生的条件，然后提取、分离并鉴定代谢产物;进一步对代谢产物进行定量分析，发现原形成分和代谢产物在体内或某一组织器官内的动态变化规律，探讨代谢反应的机制及有效成分的代谢途径，对代谢产物进行药效评价，建立新的代谢化学研究方法，应用代谢化学研究结果设计创新新药。
对于口服中药而言，只有进入体内的化学成分才可能是药效的真正来源，这些成分有可能为中药的原形成分或其胃肠道代谢产物，或这两类成分吸收后在组织器官中的代谢产物，以这些成分为靶向成分进行药理研究才能真正解决中药药效产生的奥秘。研究中药化学成分的生物合成途径，阐明化学成分在生物体内的生源与合成过程，了解前体、中间体与终产物之间的关系，不仅可以有助于这些化学成分的仿生合成，还可以人为地对这些化学成分的合成进行生物调控，有利于定向合成所需要的化学成分。目前国际上对天然产物的生物合成途径研究正在逐步深入，很多 具有生理活性的天然产物的生物合成途径已被阐明。如莨菪烷类生物碱、长春花生物碱、紫杉烷类化合物、黄酮类化合物等。少数的化合物已实现应用基因工程技术调控其合成途径中的关键酶基因，控制它们在生物体内的产生与合成量，如将天仙子胺-6-羟基化酶基因转移到莨菪毛状根中，结果莨菪毛状根中莨菪胺的含量与对照相比增加了5倍。中药化学成分的生物转化，即生物体系中中药化学成分发生的化学反应，利用细菌、真菌、植物或动物组织培养系，或来自生物体系的酶制剂对中药化学成分进行结构修饰，其本质是生物体系的酶对外源性底物的酶催化反应。由于生物转化反应条件温和、选择性高、立体专一性强，可以完成化学方法通常不能进行的反应，因此可以合成一些结构独特或新颖的化合物以供筛选活性先导化合物。例如曼陀罗培养物具有很高的氢醌糖甙化能力，使氢醌转化成具有利尿和尿道杀菌作用的熊果甙;利用毛花洋地黄培养细胞，将β-甲基洋地黄毒甙转化为药用的β-甲基异羟基洋地黄毒甙。因此，利用生物转化技术，可以成为工业化生产天然药用成分的又一途径。目前国内尚未真正开展中药化学成分的生物合成与生物转化研究，开展这方面的研究，不仅对于加强中药的基础理论研究具有重要意义，而且有助于从中发现新的先导化合物，为开发新药奠定理论基础。
, 百拇医药
参考文献
1 周俊.中药复方-天然组合化学库与多靶作用机理.中国中西医结合杂志，1998，(2):67.
2 刘明言，元英进，朱世斌.中药现代化进展.中草药，2002，33(3):193.
3 谢培山.中药现代化的取向与质量控制模式.中药新药与临床药理，2002，13(4):201.
4 刘屏，吴镭.当前我国中药基础研究的重要领域与热点.中国中药杂志，2002，27(7):489.
作者单位:610072成都中医药大学附属医院
(收稿日期:2004-04-19)
(编辑一 坤), http://www.100md.com