氨甲喋呤肌注治疗异位妊娠血hCG曲线变化规律的临床研究
【摘要】 目的 研究单次肌注氨甲喋呤(MTX)后血绒毛膜促性腺激素β-hCG水平的动态变化规律，探讨用药后β-hCG曲线分型与临床疗效。方法 选择50例血hCG<5000mIU/ml、附件包块<5cm的输卵管妊娠患者，观察单次肌注MTX后静脉血绒毛膜促性腺激素β-hCG水平的变化规律的临床疗效。结果 肌注MTX后静脉血hCG动态变化分为四型:稳降型(43%)、缓降型(13%)、反弹型(35%)、持续型(9%)，其中缓降型、持续型须重复用药MTX1次以上;单次大剂量肌注MTX100mg治疗输卵管妊娠总成功率为88%，单次用药成功率为68%，重复用药率为12%，副反应发生率为18%。结论 稳降型、反弹型单次用药成功率高，重复用药率小;缓解型、持续型重复用药率高。单次大剂量肌注MTX100mg治疗输卵管妊娠总成功率高、副反应小、重复用药率小。
关键词 输卵管 妊娠 氨甲喋呤 绒毛膜促性腺激素
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)07-0969-03
, http://www.100md.com
A clinical reserch of hCG patterns after a single high dose of MTX intramuscular injection for tubal pregnancy
Zou Huizhen，Li Juan
Department of Obstertrics and Gynecology，The People’s Hospital of Chibi City，Hubei437300.
【Abstract】 Objective To observe the serum hCG curves after a single high dose of methotrexate(MTX)and its clinical result for tubal pregnancy. Methods 50patients with serum human chorionic gonadontropin(hCG)<5，000mIU/ml and diameter of hematosalpinx<5cmwere injected intramuscularly with100mg of MTX for tubal pregnancy. Through which different patterns of hCG after a single-dose of MTX injection were described. Results hCG curves after a single high dose of methotrexate can be devided into four types: steady resolution type(43%)，slow resolution type(13%)，rebounding type(25%)and persistent pathological type(19%).Patients with slow resolution and persistent pathological type needed a second dose of MTX.The success rate was88%，among those68%received a single-dose of MTX，the side effect rate was18%.Conclusion Patients with steady resolution type and rebounding type has the lowest rate of repeated injection，while those with slow resolution type and persistent pathlolgical type has much higher rate of repeated injection.MTX100mg for single intramascular injection for tubal pregnancy is a safe regime with high success rate，low side effect and chance to receive repeated injection.
, 百拇医药
Key words fallopian tube tubal pregnancy mcthotrexate(MTX) human chorionic gonandotropin(hCG)
本文探讨氨甲喋呤肌注治疗异位妊娠的血β-hCG曲线变化规律。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2001年7月～2002年8月，我院妇科住院病房收治的非破裂型输卵管妊娠患者共50例，平均年龄(29.7±5.7)岁，平均孕次(2.16±1.04)次，平均产次(1.51±0.71)次。
1.2 异位妊娠的保守治疗纳入标准 血β-hCG定量<5000mIU/ml，附件包块直径<3.5cm;生命体征平稳，无休克、昏厥史，无剧烈腹痛和腹膜刺激症状;经腹B超未见肝肾间隙积液。
, 百拇医药 1.3 异位妊娠保守治疗成功的标准 (1)血β-hCG降至正常(<10mIU/ml);(2)治疗过程中无包块破裂;(3)包块消失、月经复潮。
1.4 临床操作程序 50例输卵管妊娠患者进行MTX100mg单次肌注(臀大肌注射)，用药后第3、4、7天，以后每周1次查血hCG直至正常，描绘hCG变化曲线并统计分析需要重复用药病例的曲线特点和临床特点。所有病例均监测1周，如第7天hCG比第4天下降<15%或仍上升，则于第7天给予MTX50mg肌注1次。密切监测患者副反应情况。
1.5 监测指标及仪器
1.5.1 血清β-hCG 采用放免法测定，使用美国RAYER公司ACS-180全自动免疫分析发光仪。监测时间为治疗后第3、4、7天。
1.5.2 包块消失天数 美日G-E公司RT-2800黑白实时线阵B超仪。监测时间:2周1次直到包块消失。
, 百拇医药
1.5.3 成功率 副反应如口腔溃疡、恶心、呕吐、脱发随时监测;血常规与hCG同步进行;肝肾功能每周1次;出院后随访月经复潮天数、hCG转阴天数、住院天数。
1.6 统计学方法 采用SPSS10.0软件包分析。计量资料用单因素方差分析，多样本均数间两两比较采用q检验。
2 结果
2.1 疗效和单次肌注后hCG曲线情况 对50例患者治疗后hCG曲线进行观察，其中4例因破裂致腹腔内出血手术治疗，2例患者因强烈要求手术或腹腔镜治疗内中止保守治疗，故保守成功者44例。总成功率为88%，单次用药成功率为78%。其7天内曲线分以下4型(图1):(1)稳降型占43%(19/44)，其hCG曲线自注射MTX日起，一直呈下降趋势，且第3天较0天下降幅度>25%，占100%(19/19);(2)缓降型占13%(6/44)，其hCG曲线自注射日起1周呈下降趋势，但第3天较0天下降幅度<25%者占100%(6/6)，1周内hCG下降幅度<15%者占83%(5/6);(3)反弹型占35%(15/44)，其hCG曲线在第3日出现上升趋势，上升幅度>30%者占87%(13/15)，但在第3天后hCG迅速下降， 第7天hCG较第0天下降>60%者占100%(15/15);(4)持续型占9%(4/44)，其hCG在第3天、第7天仍呈缓升趋势或居高不下，第3天上升幅度<20%者占100%，至第7天上升幅度仍<30%者占100%。缓降型6例和持续型4例均在1周内因第7天hCG较第4天仍下降<15%或上升而在第7天重复用药。重复用药率为12%，低于Limpcomb[8]等报道的50mg/d的20%。副反应仅见轻度恶心，口腔溃疡2例;转氨酶一过性升高和白细胞下降6例，均发生在第2次用药后，未经处理1周内恢复。故单次用药副反应发生率为6%(2/34)，重复用药后副反应发生率大大提高，为60%(6/10)。
, 百拇医药
图1 单次肌注MTX后血hCG的变化曲线(略)
2.2 需重复用药患者hCG曲线的特点 标准监测方案规定，如第7天对血hCG与第4天比较，下降<15%或持续上升，则需在第7天时重复用药。根据该条件，对比2.1结果中各类曲线，发现符合条件的有两型:缓降型和持续型。对比各型曲线特点，发现第3天曲线变化幅度，治疗前血β-hCG水平在需要与不需要重复用药，组间差异有显著性(P<0.05);需重复用药组β-hCG上升、下降幅度小于不需重复用药组(见表1)。
表1 不同曲线特点治疗前评分、治疗前hCG水平、第3天曲线变化幅度对比 (x±s)(略)注:(-)表示下降，(+)表示上升; ˇ 与 ˇˇ P>0.05; ˇˇˇ 与 ˇˇˇˇ P>0.05; ˇˇ 与 ˇˇˇ P<0.05; ˇ 与 ˇˇˇˇ P<0.05
2.3 各型曲线间疗效、预后因素对比 对比各型曲线，我们发现稳降型与反弹型、缓降型与持续型曲线患者治疗前β-hCG差异无显著性。治疗后，月经恢复天数、β-hCG转阴时间无显著差异，住院天数差异亦无显著性(P>0.05);但稳降型与缓降型，反弹型与持续型之间各指标差异均有显著性，需要重复用药组的住院天数明显延长(见表1)。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 单次肌注后hCG变化曲线不同的原因 本实验有44%患者(反弹型35%、持续型9%)在第3天出现血hCG高峰，与Stovall[1]报道的86%出入较大。但其中79%(反弹型)勿须任何处理，第4～7天可迅速下降，仅21%(持续型)因1周后hCG下降不理想而须重复用药。第3天出现血hCG高峰的原因尚不清楚，可能与以下因素有关:(1)hCG半衰期长，有早晚两个半衰期，早期半衰期(0～48h)与血中hCG浓度有关，而晚期半衰期(2～7天)与血中hCG浓度无关;(2)滋养细胞遭破坏，释放出储存的hCG;(3)MTX自身衍生物在细胞内的谷氨酸聚合反应。
本实验发现，单次肌注MTX后血hCG变化呈现出4型不同曲线，其原因可能与以下因素有关:(1)个体对四氢叶酸代谢的差异。Hajenius等[2]曾发现在多次用药配合四氢叶酸(CF)解毒方案中，不同患者表现出不同hCG变化曲线，测定其二氢叶酸还原酶活性亦有很大差异，而且不同的 CF用药方案亦引起hCG曲线的不同改变，这表明四氢叶酸的用量与代谢会明显影响hCG的变化模式。(2)个体对MTX敏感性的差异。肿瘤的基础研究已发现滋养细胞肿瘤细胞和正常滋养细胞对MTX敏感性不一样，近年来又发现宫内妊娠与异位妊娠滋养细胞对MTX敏感性亦不相同。不同个体滋养细胞的MTX受体分布差异很大，这可能是不同hCG曲线表达的重要原因。(3)异位妊娠灶生命力和自然转归不同。异位妊娠临床表现多样，可有停经、腹痛、阴道出血等典型症状，但25%可无明显停经史，也可无任何症状。治疗前患者hCG、P等水平各不相同，其转归结局有破裂、自行消融、流产、血肿、和胎块形成[3]。Pittaway等[4]发现，异位妊娠的期待疗法中hCG的自然转归曲线有以下三型:正常上升型、缓慢上升型和缓慢下降型。正常上升型其hCG曲线与正常宫内妊娠相同者达64%，临床上多于早期无症状的异位妊娠患者;缓慢上升型其血hCG呈上升趋势但48h上升幅度小于66%者占70%～90%，临床上多为伴腹痛和阴道出血的异位妊娠患者;缓慢下降型其hCG呈缓慢下降趋势，该型为“无活力型异位妊娠(Novaiableecˉtopicpregnancy)，临床上多为流产型异位妊娠患者。其中部分患者期待疗法有望成功。本实验治疗前未将患者进一步分类，故不同临床表现和转归方向的病例可能参与了hCG曲线的不同表达过程。(4)着床部位:宏观上看，输卵管狭部管壁薄，多在6周发生破裂;间质部血供丰富，胚胎生命力较强，破裂时间也较晚，常为3～4个月。微观上看，受精卵如种植在输卵管粘膜皱襞内，囊胚在发育时易向管腔膨出而致流产;受精卵如种植在输卵管粘膜皱襞间，囊胚在发育时易向管壁方向膨出而致破裂。以上因素均可引起病程和血β-hCG变化的差异[5]。
, http://www.100md.com
3.2 不同类型曲线患者的特点及预后 分析稳降型、反弹型曲线，发现其患者在治疗前hCG水平、治疗前评分、治疗后β-hCG转阴时间、月经恢复天数和住院天数上差异均无显著性，提示个体差异是这两型曲线差别产生的主要原因。分析缓降型、持续型曲线于稳降型、反弹型曲线，发现前两型曲线患者的治疗前评分、治疗前β-hCG水平明显高于后两者，治疗后hCG转阴时间、月经恢复天数明显长于后两 者，提示诊断时间过迟、胚胎生命力过强是前两型曲线产生的主要原因。
参考文献
1 Stovall TG，Ling FW，Gray LA.Single-dose methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy.Am J Obstet Gynecol，1993，168:1759.
2 Hajenius PT，Voigt RR，Englsbels，et al.Serum hcg curves in patients with interstitial pregnancy treated with systemic MTX.Fertile Steril，1996，66(5):723.
3 林俊.异位妊娠.北京:人民卫生出版社，2001，49.
4 Pittawa.hCG dynamics in ectopic pregnancy.Clin Obstet Gynecol，1987，30(1):132.
5 郑怀美.妇产科学.第三版.北京:人民卫生出版社，1993，102-103.
作者单位:437300湖北省赤壁市人民医院妇产科
(收稿日期:2004-05-12) (编辑 李阳), http://www.100md.com
关键词 输卵管 妊娠 氨甲喋呤 绒毛膜促性腺激素
【文献标识码】 A 【文章编号】 1726-7587(2004)07-0969-03
, http://www.100md.com
A clinical reserch of hCG patterns after a single high dose of MTX intramuscular injection for tubal pregnancy
Zou Huizhen，Li Juan
Department of Obstertrics and Gynecology，The People’s Hospital of Chibi City，Hubei437300.
【Abstract】 Objective To observe the serum hCG curves after a single high dose of methotrexate(MTX)and its clinical result for tubal pregnancy. Methods 50patients with serum human chorionic gonadontropin(hCG)<5，000mIU/ml and diameter of hematosalpinx<5cmwere injected intramuscularly with100mg of MTX for tubal pregnancy. Through which different patterns of hCG after a single-dose of MTX injection were described. Results hCG curves after a single high dose of methotrexate can be devided into four types: steady resolution type(43%)，slow resolution type(13%)，rebounding type(25%)and persistent pathological type(19%).Patients with slow resolution and persistent pathological type needed a second dose of MTX.The success rate was88%，among those68%received a single-dose of MTX，the side effect rate was18%.Conclusion Patients with steady resolution type and rebounding type has the lowest rate of repeated injection，while those with slow resolution type and persistent pathlolgical type has much higher rate of repeated injection.MTX100mg for single intramascular injection for tubal pregnancy is a safe regime with high success rate，low side effect and chance to receive repeated injection.
, 百拇医药
Key words fallopian tube tubal pregnancy mcthotrexate(MTX) human chorionic gonandotropin(hCG)
本文探讨氨甲喋呤肌注治疗异位妊娠的血β-hCG曲线变化规律。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2001年7月～2002年8月，我院妇科住院病房收治的非破裂型输卵管妊娠患者共50例，平均年龄(29.7±5.7)岁，平均孕次(2.16±1.04)次，平均产次(1.51±0.71)次。
1.2 异位妊娠的保守治疗纳入标准 血β-hCG定量<5000mIU/ml，附件包块直径<3.5cm;生命体征平稳，无休克、昏厥史，无剧烈腹痛和腹膜刺激症状;经腹B超未见肝肾间隙积液。
, 百拇医药 1.3 异位妊娠保守治疗成功的标准 (1)血β-hCG降至正常(<10mIU/ml);(2)治疗过程中无包块破裂;(3)包块消失、月经复潮。
1.4 临床操作程序 50例输卵管妊娠患者进行MTX100mg单次肌注(臀大肌注射)，用药后第3、4、7天，以后每周1次查血hCG直至正常，描绘hCG变化曲线并统计分析需要重复用药病例的曲线特点和临床特点。所有病例均监测1周，如第7天hCG比第4天下降<15%或仍上升，则于第7天给予MTX50mg肌注1次。密切监测患者副反应情况。
1.5 监测指标及仪器
1.5.1 血清β-hCG 采用放免法测定，使用美国RAYER公司ACS-180全自动免疫分析发光仪。监测时间为治疗后第3、4、7天。
1.5.2 包块消失天数 美日G-E公司RT-2800黑白实时线阵B超仪。监测时间:2周1次直到包块消失。
, 百拇医药
1.5.3 成功率 副反应如口腔溃疡、恶心、呕吐、脱发随时监测;血常规与hCG同步进行;肝肾功能每周1次;出院后随访月经复潮天数、hCG转阴天数、住院天数。
1.6 统计学方法 采用SPSS10.0软件包分析。计量资料用单因素方差分析，多样本均数间两两比较采用q检验。
2 结果
2.1 疗效和单次肌注后hCG曲线情况 对50例患者治疗后hCG曲线进行观察，其中4例因破裂致腹腔内出血手术治疗，2例患者因强烈要求手术或腹腔镜治疗内中止保守治疗，故保守成功者44例。总成功率为88%，单次用药成功率为78%。其7天内曲线分以下4型(图1):(1)稳降型占43%(19/44)，其hCG曲线自注射MTX日起，一直呈下降趋势，且第3天较0天下降幅度>25%，占100%(19/19);(2)缓降型占13%(6/44)，其hCG曲线自注射日起1周呈下降趋势，但第3天较0天下降幅度<25%者占100%(6/6)，1周内hCG下降幅度<15%者占83%(5/6);(3)反弹型占35%(15/44)，其hCG曲线在第3日出现上升趋势，上升幅度>30%者占87%(13/15)，但在第3天后hCG迅速下降， 第7天hCG较第0天下降>60%者占100%(15/15);(4)持续型占9%(4/44)，其hCG在第3天、第7天仍呈缓升趋势或居高不下，第3天上升幅度<20%者占100%，至第7天上升幅度仍<30%者占100%。缓降型6例和持续型4例均在1周内因第7天hCG较第4天仍下降<15%或上升而在第7天重复用药。重复用药率为12%，低于Limpcomb[8]等报道的50mg/d的20%。副反应仅见轻度恶心，口腔溃疡2例;转氨酶一过性升高和白细胞下降6例，均发生在第2次用药后，未经处理1周内恢复。故单次用药副反应发生率为6%(2/34)，重复用药后副反应发生率大大提高，为60%(6/10)。
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图1 单次肌注MTX后血hCG的变化曲线(略)
2.2 需重复用药患者hCG曲线的特点 标准监测方案规定，如第7天对血hCG与第4天比较，下降<15%或持续上升，则需在第7天时重复用药。根据该条件，对比2.1结果中各类曲线，发现符合条件的有两型:缓降型和持续型。对比各型曲线特点，发现第3天曲线变化幅度，治疗前血β-hCG水平在需要与不需要重复用药，组间差异有显著性(P<0.05);需重复用药组β-hCG上升、下降幅度小于不需重复用药组(见表1)。
表1 不同曲线特点治疗前评分、治疗前hCG水平、第3天曲线变化幅度对比 (x±s)(略)注:(-)表示下降，(+)表示上升; ˇ 与 ˇˇ P>0.05; ˇˇˇ 与 ˇˇˇˇ P>0.05; ˇˇ 与 ˇˇˇ P<0.05; ˇ 与 ˇˇˇˇ P<0.05
2.3 各型曲线间疗效、预后因素对比 对比各型曲线，我们发现稳降型与反弹型、缓降型与持续型曲线患者治疗前β-hCG差异无显著性。治疗后，月经恢复天数、β-hCG转阴时间无显著差异，住院天数差异亦无显著性(P>0.05);但稳降型与缓降型，反弹型与持续型之间各指标差异均有显著性，需要重复用药组的住院天数明显延长(见表1)。
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3 讨论
3.1 单次肌注后hCG变化曲线不同的原因 本实验有44%患者(反弹型35%、持续型9%)在第3天出现血hCG高峰，与Stovall[1]报道的86%出入较大。但其中79%(反弹型)勿须任何处理，第4～7天可迅速下降，仅21%(持续型)因1周后hCG下降不理想而须重复用药。第3天出现血hCG高峰的原因尚不清楚，可能与以下因素有关:(1)hCG半衰期长，有早晚两个半衰期，早期半衰期(0～48h)与血中hCG浓度有关，而晚期半衰期(2～7天)与血中hCG浓度无关;(2)滋养细胞遭破坏，释放出储存的hCG;(3)MTX自身衍生物在细胞内的谷氨酸聚合反应。
本实验发现，单次肌注MTX后血hCG变化呈现出4型不同曲线，其原因可能与以下因素有关:(1)个体对四氢叶酸代谢的差异。Hajenius等[2]曾发现在多次用药配合四氢叶酸(CF)解毒方案中，不同患者表现出不同hCG变化曲线，测定其二氢叶酸还原酶活性亦有很大差异，而且不同的 CF用药方案亦引起hCG曲线的不同改变，这表明四氢叶酸的用量与代谢会明显影响hCG的变化模式。(2)个体对MTX敏感性的差异。肿瘤的基础研究已发现滋养细胞肿瘤细胞和正常滋养细胞对MTX敏感性不一样，近年来又发现宫内妊娠与异位妊娠滋养细胞对MTX敏感性亦不相同。不同个体滋养细胞的MTX受体分布差异很大，这可能是不同hCG曲线表达的重要原因。(3)异位妊娠灶生命力和自然转归不同。异位妊娠临床表现多样，可有停经、腹痛、阴道出血等典型症状，但25%可无明显停经史，也可无任何症状。治疗前患者hCG、P等水平各不相同，其转归结局有破裂、自行消融、流产、血肿、和胎块形成[3]。Pittaway等[4]发现，异位妊娠的期待疗法中hCG的自然转归曲线有以下三型:正常上升型、缓慢上升型和缓慢下降型。正常上升型其hCG曲线与正常宫内妊娠相同者达64%，临床上多于早期无症状的异位妊娠患者;缓慢上升型其血hCG呈上升趋势但48h上升幅度小于66%者占70%～90%，临床上多为伴腹痛和阴道出血的异位妊娠患者;缓慢下降型其hCG呈缓慢下降趋势，该型为“无活力型异位妊娠(Novaiableecˉtopicpregnancy)，临床上多为流产型异位妊娠患者。其中部分患者期待疗法有望成功。本实验治疗前未将患者进一步分类，故不同临床表现和转归方向的病例可能参与了hCG曲线的不同表达过程。(4)着床部位:宏观上看，输卵管狭部管壁薄，多在6周发生破裂;间质部血供丰富，胚胎生命力较强，破裂时间也较晚，常为3～4个月。微观上看，受精卵如种植在输卵管粘膜皱襞内，囊胚在发育时易向管腔膨出而致流产;受精卵如种植在输卵管粘膜皱襞间，囊胚在发育时易向管壁方向膨出而致破裂。以上因素均可引起病程和血β-hCG变化的差异[5]。
, http://www.100md.com
3.2 不同类型曲线患者的特点及预后 分析稳降型、反弹型曲线，发现其患者在治疗前hCG水平、治疗前评分、治疗后β-hCG转阴时间、月经恢复天数和住院天数上差异均无显著性，提示个体差异是这两型曲线差别产生的主要原因。分析缓降型、持续型曲线于稳降型、反弹型曲线，发现前两型曲线患者的治疗前评分、治疗前β-hCG水平明显高于后两者，治疗后hCG转阴时间、月经恢复天数明显长于后两 者，提示诊断时间过迟、胚胎生命力过强是前两型曲线产生的主要原因。
参考文献
1 Stovall TG，Ling FW，Gray LA.Single-dose methotrexate for the treatment of ectopic pregnancy.Am J Obstet Gynecol，1993，168:1759.
2 Hajenius PT，Voigt RR，Englsbels，et al.Serum hcg curves in patients with interstitial pregnancy treated with systemic MTX.Fertile Steril，1996，66(5):723.
3 林俊.异位妊娠.北京:人民卫生出版社，2001，49.
4 Pittawa.hCG dynamics in ectopic pregnancy.Clin Obstet Gynecol，1987，30(1):132.
5 郑怀美.妇产科学.第三版.北京:人民卫生出版社，1993，102-103.
作者单位:437300湖北省赤壁市人民医院妇产科
(收稿日期:2004-05-12) (编辑 李阳), http://www.100md.com