白细胞介素-2治疗AFP持续升高的慢性HBV感染者39例
【摘要】 目的 为减少慢性乙型肝炎和乙肝后肝硬化进展为肝癌，对肝癌的前期病变和亚临床型肝癌患者实施免疫增强治疗。方法 采用白细胞介素-2小剂量、长疗程、阶段性用药，同时口服冬虫夏草制剂，对甲胎蛋白>200ng/ml持续1个月以上的慢性乙型肝炎、肝硬化39例，治疗3～4个月，随访1年。结果 近期显效率71.8%，有效率87.2%，可间歇多疗程治疗，对HBV的复制有抑制作用。结论 本疗法对HBV相关的肝癌前期病变和亚临床型肝癌有较好的防治作用。
关键词 乙型肝炎 甲胎蛋白 白细胞介素-2 冬虫夏草
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)06-0499-02
Interleukin-2in the treatment of39cases of chronic
hepatic disease with persistent highα-fetoprotein J
, 百拇医药
iang Yuyong，Wang Rongbing，Li Minghui，et al.
Beijing Ditan Hospital，Beijing100011.
【Abstract】 Objective To decrease the morbidity of hepatic cell carcinoma，we used the treatment of reinˉforcing immunity in the people who have high frequency of hepatic cell carcinoma and subclinical hepatic cell carcinoˉma.Methods We used small doses interleukin-2，long course of treatment and staging treatment.in the meantime used aweto orally.We treat39cases of chronic hepatitis B withα-fetoprotein persistency positive and more than200ng/ml，the course of treatment was3～4mouths.Results The marked effective rate is71.8%and the effective rate of the short-term is87.2%in the near future.The efficacy is credibility maintaining one year，it is effective to reˉtreat invasion again.There is certain effect to restrain HBV duplication.Conclusion This way can prevent and treat subclinical hepatic cell carcinoma concerned with HBV.
, 百拇医药
Key words hepatitis B α-fetoprotein interleukin-2 aweto
肝癌发病率近年呈上升趋势，其中约半数在我国。我国肝癌与乙型肝炎同步高发，90%以上肝癌患者HBV感染的血清标记物阳性，乙型肝炎、肝硬化患者的癌变率是普通人群的100～200倍。因此对乙型肝炎、肝硬化和(或)伴有肝癌家族史的病人在转氨酶无明显升高的情况下出现持续甲胎蛋白(AFP)显著升高，应视为肝癌前病变或亚临床型肝癌，须尽早阻断或干扰癌肿的形成和进展。为此我们采用白细胞介素-2(IL-2)增强机体免疫功能、活化细胞因子、遏制细胞恶变。细胞恶变是相对较长时间的生物学过程，因此治疗中采用小剂量、长疗程，取得较好疗效，报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 北京地坛医院1996～2002年收治的慢性HBV感染者39例，均为成年男性，年龄33～79岁，平均年龄47岁。其中乙型肝炎后肝硬化33例，慢性乙型肝炎1例，在B超或CT下确诊为肝癌5例，均因已为肝硬化、肝功能较差未能手术或化疗。肝炎诊断标准以1995年病毒性肝炎诊断标准为依据。
, 百拇医药
1.2 分析指标 所有患者治疗前后均检测AFP、肝功能、乙肝五项、HBV-DNA、腹部彩超，部分患者检测T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子。AFP、乙肝五项用美国Axsym仪器、微粒子发光法检测，肝功能用日立7170A仪器、速率法检测，HBV-DNA用斑点杂交法检测，T淋巴细胞亚群磁珠法检测，腹部彩超用东芝140型彩超机。
1.3 治疗方法 在使用一般保肝药同时，应用白细胞介素-2(沈阳三生制药股份有限公司生产)10万U，每日浅部肌肉注射一次，连续100天;同时口服中药冬虫夏草制剂(心肝宝胶囊)4粒，每日3次。若1个疗程结束时AFP仍显著升高，B超未见占位性病变，则休息2周后开始第2个疗程。
1.4 疗效判定 以B超和AFP变化为主。治疗结束时B超未见肝内占位现象，AFP下降至50ng/ml以下为显效，下降原值50%为有效，否则为无效。随访1年。
2 结果
, 百拇医药
2.1 治疗前患者临床资料 见表1，包括家族史、AFP及肝功能，AFP持续升高时间>1月，且肝功能轻度异常，可排除AFP升高是肝炎活动或肝坏死所致。
表1 治疗前临床资料
2.2 治疗后AFP的变化 见表2。在观察期间经腹部CT确诊肝癌1例，其治疗前AFP>350ng/ml，用IL-22个月后AFP降至<100ng/ml，患者自行停药，8月后诊为肝癌，死于肝肾综合征。还有2例治前确诊为肝癌者，分别在2个月、6个月时死于肝衰竭。3例荷瘤生存患者肿瘤进展缓慢，2例进行介入治疗，1例未进行介入治疗，AFP均稳定在较低水平。其余33例在1年中未发现肝内占位。5例患者在治疗第一疗程结束8个月以后AFP再次逐渐升高，依原方案治疗仍然有效。以AFP评价疗效，1年时显效率达71.8%，有效率87.2%。
表2 治疗后AFP的变化 (例)
, 百拇医药
2.3 治疗后乙肝标记物的变化 见表3。治疗后HBeAg阴转率为31%，HBVDNA阴转率为20%，本疗法对HBV复制有一定抑制作用。
表3 治疗后乙肝标记物的变化
2.4 治疗前后T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子的变化 本组13例患者治疗前后检测了T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子，反应细胞免疫功能的T淋巴细胞亚群均有不同程度上升，而肿瘤坏死因子较治疗前下降。
2.5 不良反应 大多数病人在用药初3天有发热，体温38℃左右，症状轻微，自行缓解。1例在注射白细胞介素-260支后血小板下降，停药10天后恢复，可坚持完成1个疗程。部分病例注射部位疼痛，轮换位置耐受良好。
3 讨论
甲胎蛋白(AFP)是诊断肝癌特异性强而较敏感的标记物，AFP>500ng/ml持续4周，或AFP>200ng/ml持续8周，除外妊娠、生殖系统胚胎瘤或肝转移瘤，可诊断肝癌。动态观察AFP可以作为肝癌疗效和预后的指标 [1，2] 。我们体会 对慢性HBV感染者特别是有肝癌家族史的人群，应把定期检测血清AFP作为重要常规项目，以早期发现没有临床症状的亚临床肝癌，争取治疗时间，提高疗效。一般认为AFP的异常升高可早于临床症状及影像学检查的8～11个月，也就是说，在AFP持续升高8～11个月后有可能出现临床肝癌。白细胞介素-2可诱导和增强杀伤细胞(NK细胞)活力，诱导及增强依赖IL-2而获得对自身肿瘤具有细胞毒样活力的杀伤细胞(淋巴因子活化的杀伤细胞，即LAK细胞)，增加依赖抗体细胞毒杀能力。我们应用极低剂量的白细胞介素-2长疗程、多疗程的方法治疗慢性乙型肝炎肝功能稳定而持续AFP升高的病人，观察到在治疗后患者的AFP得到迅速的稳定的下降，绝大多数病人在随访期内都未出现临床肝癌，仅1例患者在观察期内诊为肝癌。对肝癌合并慢性肝炎、肝硬化，无外科手术条件的部分病人，也起到了延缓病程，延长生存期的作用。白细胞介素-2还能够增强肝癌细胞的免疫原性，激活特异性细胞毒T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，抑制肝癌细胞的聚集能力，进一步抑制肝癌细胞的转移 [3] 。国外有人应用小剂量长时间的白细胞介素-2治疗已无手术时机的肝癌，取得了较好效果 [4] 。中药冬虫夏草具有补精益气、滋肺补肾作用，现代药理表明有抗癌作用 [5] 。对慢性乙型肝炎它能够在免疫调节、保肝、抗病毒三方面发挥作用 [6] ，显著提高肝硬化患者外周血CD4/CD8比值、NK细胞活性，促进白细胞介素-2及γ干扰素的生成 [7] 。故我们联合冬虫夏草与白细胞介素-2，提高了调节免疫与抗肿瘤的效果。
, 百拇医药
参考文献
1 王华梁，殷建华，吉强，等.不同病理分型肝癌组织甲胎蛋白分泌能力的研究.中华医学杂志，2003，83(1):58-59.
2 何卫平，韩白己拉，朱传琳，等.230例甲胎蛋白阳性原发性肝癌病人血清HBV抗原抗体模式分析.中华实验和临床病毒学杂志，2000，14(3):222.
3 彭贵勇，庞政.白细胞介素-2对人肝癌细胞侵袭力及转移力的调节作用.中华肝脏病杂志，2001，9(5):303-305.
4 Palmieri G，Montella L，Milo M，et al.Ultra-low-dose interleukin-2in unresectable hepatocellular carcinoma.Am J Clin Oncol，2002，25(3):224-226.
, 百拇医药
5 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草，上海:上海科学技术出版社，164-168.
6 邱德凯，曾民德，沈敏，等.冬虫夏草多糖脂质体治疗慢性乙型肝炎的研究.中华消化杂志，1991，11(2):69.
7 邱德凯，靖大道，萧树东，等.冬虫夏草多糖脂质体对肝炎后肝硬化患者T细胞免疫调节作用的研究.中华消化杂志，1995，15(50):265-268.
作者单位:100011北京地坛医院
(收稿日期:2004-02-18)
(编辑子 萱), 百拇医药
关键词 乙型肝炎 甲胎蛋白 白细胞介素-2 冬虫夏草
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-077X(2004)06-0499-02
Interleukin-2in the treatment of39cases of chronic
hepatic disease with persistent highα-fetoprotein J
, 百拇医药
iang Yuyong，Wang Rongbing，Li Minghui，et al.
Beijing Ditan Hospital，Beijing100011.
【Abstract】 Objective To decrease the morbidity of hepatic cell carcinoma，we used the treatment of reinˉforcing immunity in the people who have high frequency of hepatic cell carcinoma and subclinical hepatic cell carcinoˉma.Methods We used small doses interleukin-2，long course of treatment and staging treatment.in the meantime used aweto orally.We treat39cases of chronic hepatitis B withα-fetoprotein persistency positive and more than200ng/ml，the course of treatment was3～4mouths.Results The marked effective rate is71.8%and the effective rate of the short-term is87.2%in the near future.The efficacy is credibility maintaining one year，it is effective to reˉtreat invasion again.There is certain effect to restrain HBV duplication.Conclusion This way can prevent and treat subclinical hepatic cell carcinoma concerned with HBV.
, 百拇医药
Key words hepatitis B α-fetoprotein interleukin-2 aweto
肝癌发病率近年呈上升趋势，其中约半数在我国。我国肝癌与乙型肝炎同步高发，90%以上肝癌患者HBV感染的血清标记物阳性，乙型肝炎、肝硬化患者的癌变率是普通人群的100～200倍。因此对乙型肝炎、肝硬化和(或)伴有肝癌家族史的病人在转氨酶无明显升高的情况下出现持续甲胎蛋白(AFP)显著升高，应视为肝癌前病变或亚临床型肝癌，须尽早阻断或干扰癌肿的形成和进展。为此我们采用白细胞介素-2(IL-2)增强机体免疫功能、活化细胞因子、遏制细胞恶变。细胞恶变是相对较长时间的生物学过程，因此治疗中采用小剂量、长疗程，取得较好疗效，报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 北京地坛医院1996～2002年收治的慢性HBV感染者39例，均为成年男性，年龄33～79岁，平均年龄47岁。其中乙型肝炎后肝硬化33例，慢性乙型肝炎1例，在B超或CT下确诊为肝癌5例，均因已为肝硬化、肝功能较差未能手术或化疗。肝炎诊断标准以1995年病毒性肝炎诊断标准为依据。
, 百拇医药
1.2 分析指标 所有患者治疗前后均检测AFP、肝功能、乙肝五项、HBV-DNA、腹部彩超，部分患者检测T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子。AFP、乙肝五项用美国Axsym仪器、微粒子发光法检测，肝功能用日立7170A仪器、速率法检测，HBV-DNA用斑点杂交法检测，T淋巴细胞亚群磁珠法检测，腹部彩超用东芝140型彩超机。
1.3 治疗方法 在使用一般保肝药同时，应用白细胞介素-2(沈阳三生制药股份有限公司生产)10万U，每日浅部肌肉注射一次，连续100天;同时口服中药冬虫夏草制剂(心肝宝胶囊)4粒，每日3次。若1个疗程结束时AFP仍显著升高，B超未见占位性病变，则休息2周后开始第2个疗程。
1.4 疗效判定 以B超和AFP变化为主。治疗结束时B超未见肝内占位现象，AFP下降至50ng/ml以下为显效，下降原值50%为有效，否则为无效。随访1年。
2 结果
, 百拇医药
2.1 治疗前患者临床资料 见表1，包括家族史、AFP及肝功能，AFP持续升高时间>1月，且肝功能轻度异常，可排除AFP升高是肝炎活动或肝坏死所致。
表1 治疗前临床资料
2.2 治疗后AFP的变化 见表2。在观察期间经腹部CT确诊肝癌1例，其治疗前AFP>350ng/ml，用IL-22个月后AFP降至<100ng/ml，患者自行停药，8月后诊为肝癌，死于肝肾综合征。还有2例治前确诊为肝癌者，分别在2个月、6个月时死于肝衰竭。3例荷瘤生存患者肿瘤进展缓慢，2例进行介入治疗，1例未进行介入治疗，AFP均稳定在较低水平。其余33例在1年中未发现肝内占位。5例患者在治疗第一疗程结束8个月以后AFP再次逐渐升高，依原方案治疗仍然有效。以AFP评价疗效，1年时显效率达71.8%，有效率87.2%。
表2 治疗后AFP的变化 (例)
, 百拇医药
2.3 治疗后乙肝标记物的变化 见表3。治疗后HBeAg阴转率为31%，HBVDNA阴转率为20%，本疗法对HBV复制有一定抑制作用。
表3 治疗后乙肝标记物的变化
2.4 治疗前后T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子的变化 本组13例患者治疗前后检测了T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子，反应细胞免疫功能的T淋巴细胞亚群均有不同程度上升，而肿瘤坏死因子较治疗前下降。
2.5 不良反应 大多数病人在用药初3天有发热，体温38℃左右，症状轻微，自行缓解。1例在注射白细胞介素-260支后血小板下降，停药10天后恢复，可坚持完成1个疗程。部分病例注射部位疼痛，轮换位置耐受良好。
3 讨论
甲胎蛋白(AFP)是诊断肝癌特异性强而较敏感的标记物，AFP>500ng/ml持续4周，或AFP>200ng/ml持续8周，除外妊娠、生殖系统胚胎瘤或肝转移瘤，可诊断肝癌。动态观察AFP可以作为肝癌疗效和预后的指标 [1，2] 。我们体会 对慢性HBV感染者特别是有肝癌家族史的人群，应把定期检测血清AFP作为重要常规项目，以早期发现没有临床症状的亚临床肝癌，争取治疗时间，提高疗效。一般认为AFP的异常升高可早于临床症状及影像学检查的8～11个月，也就是说，在AFP持续升高8～11个月后有可能出现临床肝癌。白细胞介素-2可诱导和增强杀伤细胞(NK细胞)活力，诱导及增强依赖IL-2而获得对自身肿瘤具有细胞毒样活力的杀伤细胞(淋巴因子活化的杀伤细胞，即LAK细胞)，增加依赖抗体细胞毒杀能力。我们应用极低剂量的白细胞介素-2长疗程、多疗程的方法治疗慢性乙型肝炎肝功能稳定而持续AFP升高的病人，观察到在治疗后患者的AFP得到迅速的稳定的下降，绝大多数病人在随访期内都未出现临床肝癌，仅1例患者在观察期内诊为肝癌。对肝癌合并慢性肝炎、肝硬化，无外科手术条件的部分病人，也起到了延缓病程，延长生存期的作用。白细胞介素-2还能够增强肝癌细胞的免疫原性，激活特异性细胞毒T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，抑制肝癌细胞的聚集能力，进一步抑制肝癌细胞的转移 [3] 。国外有人应用小剂量长时间的白细胞介素-2治疗已无手术时机的肝癌，取得了较好效果 [4] 。中药冬虫夏草具有补精益气、滋肺补肾作用，现代药理表明有抗癌作用 [5] 。对慢性乙型肝炎它能够在免疫调节、保肝、抗病毒三方面发挥作用 [6] ，显著提高肝硬化患者外周血CD4/CD8比值、NK细胞活性，促进白细胞介素-2及γ干扰素的生成 [7] 。故我们联合冬虫夏草与白细胞介素-2，提高了调节免疫与抗肿瘤的效果。
, 百拇医药
参考文献
1 王华梁，殷建华，吉强，等.不同病理分型肝癌组织甲胎蛋白分泌能力的研究.中华医学杂志，2003，83(1):58-59.
2 何卫平，韩白己拉，朱传琳，等.230例甲胎蛋白阳性原发性肝癌病人血清HBV抗原抗体模式分析.中华实验和临床病毒学杂志，2000，14(3):222.
3 彭贵勇，庞政.白细胞介素-2对人肝癌细胞侵袭力及转移力的调节作用.中华肝脏病杂志，2001，9(5):303-305.
4 Palmieri G，Montella L，Milo M，et al.Ultra-low-dose interleukin-2in unresectable hepatocellular carcinoma.Am J Clin Oncol，2002，25(3):224-226.
, 百拇医药
5 国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草，上海:上海科学技术出版社，164-168.
6 邱德凯，曾民德，沈敏，等.冬虫夏草多糖脂质体治疗慢性乙型肝炎的研究.中华消化杂志，1991，11(2):69.
7 邱德凯，靖大道，萧树东，等.冬虫夏草多糖脂质体对肝炎后肝硬化患者T细胞免疫调节作用的研究.中华消化杂志，1995，15(50):265-268.
作者单位:100011北京地坛医院
(收稿日期:2004-02-18)
(编辑子 萱), 百拇医药