前哨淋巴结检测的临床意义
【文献标识码】 A 【文章编号】 1680-6115(2004)06-0524-03
目前前哨淋巴结在临床的研究越来越多，也日渐成熟，随着前哨淋巴结研究的进展，必将对恶性肿瘤外科术式改进和个体化治疗产生深远的影响。
1 概念及简史
前哨淋巴结(Sentinel lymph node，SLN)是指首先接受区域淋巴引流的那一组淋巴结(可以是一个或者多个淋巴结)，在恶性肿瘤是指肿瘤细胞到达的第1站淋巴结，如果SLN不发生转移，则其他淋巴结发生转移的可能性<1‰ [1] 。前哨淋巴结(SLN)的概念始于1977年，Cabahas对阴茎癌患者进行阴茎背侧淋巴造影时发现一组特殊淋巴结，临床结果表明这组淋巴结常常首先受累。Cabanas将最先接受肿瘤原发灶淋巴引流的淋巴结定义为SLN。1992年Morˉton首先将SLN概念扩大应用于皮肤黑色素瘤治疗中，应用放射性同位素标记方法成功地检出皮肤黑色素瘤的SLN，之后被广泛应用。1993年Krag率先将SLN引入乳腺癌的外科治疗中。开创了乳腺癌SLN检测的先河 [2] 。
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2 SLN检测方法
2.1 生物染料着色技术 将3～5ml淋巴结着色剂(常用制剂包括亚甲蓝、isosulfan blue、patent blue等)注射入肿瘤周围组织，经过一定时间后，解剖显露着色的淋巴管，沿着色淋巴管找到蓝染淋巴结，并取出行病理检查。此方法价廉，不需要复杂昂贵的仪器，但不能体表定位，比较费时，手术医生需要经过系统培训和经验积累方能达到较高SLN检出率。Giuliano报道中，将其工作分为前期、后期两个阶段，174例患者中，前87例SLN检出率为58.6%，而后87例为72.4%。近期SLN检出率达到94%。
2.2 放射性同位素标记示踪技术 常用同位素为 99 碍( 99m Tc)，常用的制剂有 99m Tc-硫胶体( 99m Tc-sulfur colˉloid)、 99m Tc-右旋糖酐( 99m TcDX) 99m Tc-白蛋胶体( 99m Tc-colloidal albumin)。同位素选择至关重要，同位素颗粒大小将影响SLN检测。颗粒太小，将引起同位素外溢，甚至引流至非SLN;颗粒太大，则影响同位素迁移速度，不易迅速浓聚而难以标记SLN。Albertini采用3200nm过滤的 99m Tc硫胶体，Veronesi用50～200nm的 99m Tc胶体白蛋行SLN检测取得了良好结果。将放射性同位素约11.1～37MBq行肿瘤周围组织内注射，2～4h后手术，术中用手持式γ探头寻找腋窝内“热结节”，并在γ探头引导下行“热结节”切除。切除淋巴结后局部射线计数应降低4倍以上，而切除的淋巴结仍保持着高的射线计数。该方法可通过手持式γ探头行SLN定位，手术操作简单，损伤小，但需要昂贵的仪器和小剂量同位素受照。
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2.3 联合应用 即将上述2种方法联合应用于肿瘤SLN的检测。生物染料着色和同位素标记示踪双定位切除SLN，有助于提高SLN检出的准确性。3 SLN检测技术的评价方法SLN检测技术的评价方法多采用美国Louisivlle大学标准:(1)检出率=SLN检出例数/实施SLN检测所有例数×100%;(2)敏感度=SLN转移阳性例数/腋窝淋巴结转移阳性例数×100%;(3)准确率=(SLN转移真阳性+真阴性例数)/SLN活检总例数×100%;(4)假阴性率=SLN假阴性例数/腋窝淋巴结转移阳性例数×100%。
SLN检测经历了十余年的过程，无论是生物染料着色、放射性同位素标记方法或两者联合应用检测技术已趋于成熟。SLN检出率经历了由低到高的发展。除了手术操作者技术因素外，影响SLN检出率的其他因素还与肿瘤分期有关。随着肿瘤直径的增加，SLN检出率下降。O′Hea报道当肿瘤<10mm时，SLN检出率100%;而T 1 c、T 2 ～T 3 期乳癌SLN检出率降为96%、82% [3] 。年龄也是影响SLN检出率的因素之一 [4] 。Veronesi分析较大肿瘤SLN检出率下降的原因主要是因为淋巴管阻塞影响SLN着色或放射性同位素浓集所致，淋巴管阻塞的同时导致淋巴引流途径改变可能是SLN假阴性的原因之一。SLN的敏感性、准确率、假阴性率的高低直接影响到SLN检测的价值和临床应用前景。
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4 SLN的病理组织学检查方法的准确性和实用性
4.1 术中SLN快速病理组织学检查 Creager [5] 报道SLN细胞印片检查的敏感度、特异性与冰冻切片相近。多切面 SLN细胞印片有助于快速明确SLN转移状态，Veronesi将SLN术中常规冰冻切片苏木精-伊红染色检查与最终石蜡切片苏木精-伊红染色病理检查结果对照，符合率83%(89/107)，假阴性率达17%。由于无法检查到微小转移灶，使常规冰冻切片检出判断SLN有无转移的准确性受到质疑。但冰冻切片快速细胞角蛋白免疫组化检查对确定SLN转移状态是可靠的。
4.2 石蜡切片苏木精-伊红染色和免疫组化染色检查 常规石蜡切片是确定SLN转移状态的病理组织学检查方法。但Giuliano报道，连续石蜡切片和细胞角蛋白免疫组化检查将进一步提高微小转移灶的检出率。68例转移阳性的SLN中，26例仅为微小转移，但其中11例常规石蜡切片检查漏诊，认为连续石蜡切片加细胞角蛋白免疫组化检查是准确判断SLN转移状态的可靠方法。Motomura [6] 报道152例患者中常规石蜡切片检出44例SLN转移阳性，连续石蜡切片检查再发现5例，进一步的连续石蜡切片加免疫组化检查又检出20例转移阳性的SLN，支持Giuliano的观点，即连续石蜡切片苏木精-伊红染色检查对SLN转移状态判断的准确率高于常规石蜡切片检查;连续石蜡切片加免疫组化检查将进一步提高对SLN转移状态判断的准确性。
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4.3 RT-PCR技术 应用RT-PCR技术检测SLN微小转移灶较连续石蜡切片免疫组化方法更为敏感。Noguchi报道9例免疫组化检查阳性的SLN，MUC1RT-PCR检测均呈阳性，而41例免疫组化阴性的SLN中6例MUC1RT-PCR检测阳性。虽然RT-PCR检查的敏感性高，但无法区别SLN中其检测到的上皮细胞的良恶性，且无法做术中检测。是否一定要用RT-PCR方法来确定SLN转移状态，尚有待于经验的积累和进一步研究。SLN的检出数量一般在2枚左右，是否提高SLN检出数量可以提高发现阳性转移率?Schrenk [7] 报道263例SLN活检结果，第1个被检出的SLN预测腋窝淋巴结转移状态的准确性达91.4%，第1个加第2个被检出的SLN预测腋窝淋巴结转移状态的准确性已达99%。因此认为，增加SLN检出数量对预测腋窝淋巴结转移状态的准确性意义不大。
5 SLN活检的临床应用
Schrenk [8] 报道247例乳腺癌患者227例检出SLN，其中145例为SLN转移阴性;SLN阴性患者中83例仅行SLN活检，未行全腋窝淋巴结清扫，随访22个月未见腋窝复发。Mejjer [9] 报道，对100例乳腺癌SLN阴性患者未行腋窝淋巴结清扫，随访中位时间47个月，1例出现腋窝复发，3例出现远处转移，3年存活率为98%。Chung [10] 报道206例，中位年龄56岁，中位肿瘤直径1.2cm，因SLN阴性而未行全腋窝淋巴结清扫，随访26个月，仅3例腋窝淋巴结复发(1.4%)。Hansen [11] 同时报道238例乳腺癌SLN阴性仅行SLN切除，其中位年龄58.4岁，85%为T 1 期肿瘤，15%为T 2 期，随访38.9(6～69)个月，无腋窝淋巴结复发。98.3%无病生存，4例出现远处转移。现美国正在进行多中心临床试验进一步论证其可行性。仅行SLN活检在患者自主感觉、恢复速度、并发症发生率及程度等方面明显优于全腋窝淋巴结清扫 [12，13] 。陈君雪等报道 [14] 71例乳腺癌患者中，60例成功确定前哨淋巴结，检出率84.5%，其中行乳腺癌改良根治术62例，根治术8例，保乳手术1例。Terada [15] 在1998年首次联合应用同位素和生物染料的方法对5例早期外阴癌患者进行SLN活检，1例腹股沟淋巴结阳性者出现对侧复发而再行对侧的淋巴结清扫术外，其余4例无淋巴结转移者均无复发。
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6 前哨淋巴结活检意义
SLN的检测已广泛的应用于乳腺癌、大肠癌、胃癌、皮肤癌等恶性肿瘤的治疗。越来越多的资料提示，SLN的检测对肿瘤外科术式和个体化治疗选择越来越重要。随着SLN研究的成熟，必将对肿瘤治疗产生深远的影响。
参考文献
1 袁颂华.前哨淋巴结在妇科恶性肿瘤中的研究进展.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(3):233.
2 尉承泽.乳腺癌前哨淋巴结检测.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(2):104.
3 O′Hea BJ，Hill AD，ELShirbiny AM，et al.Sentinel lymph node biopsy in brest cancer:initial experience at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.JAM Coll Surg，1998，186(4):423-427.
, http://www.100md.com
4 Cox CE，Dupont E，Whitehead GF，et al.Age and body mass index may increasethe change of failure in sentinel lymph node biopsy for women with breast cancer.Breast J，2002，8(2):88-91.
5 Creager AJ，Geisinger KR.Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodesfor breast carcinoma:current methodologies.Adv Anat Pathol，2002，9(4):233-243.
6 Motomura K，Komoike Y，Inaji H，et al.Multiple sectioning and imˉmunohistochemical staining of sentinel nodes in patients with breast canˉcer.Br J Surg，2002，89(8):1032-1034.
, 百拇医药
7 SchrenkP，Rehberger W，Shamiyeh A，et al.Sentinel node biopsy for breast cancer:does the number of sentinel nodes removed have an impact on the accuracy of finding a positive node.J Surg Oncol，2002，80(3):130-136.
8 Schrenk P，Hatzl Griesenhofer M，Shamiyeh A，et al.Follow-up of senˉtinelnode negative breast cancer patients without axillary lymph node dissection.J Surg Oncol，2001，77(3):165-170.
9 Meijer S，Torrenga H，van der Sijp JR.Negative sentinel node in breast cancer patients a good indicator for continued absence of axil-lary metastases.Ned Tijdschr Geneeskd，2002，146(20):942-946.
, 百拇医药
10 Chung MA.Steinhoff MM，Cady B.Clinical axillary recurrence in breast cancer patients after a negative sentinel node biopsy.Am J Surg，2002，184(4):310-314.
11 Hansen NM，Grube BJ，Giuliano AE.The time has come to change the algorithm for the surgical management of early breast cancer.Arch Surg，2002，137(10):1131-1135.
12 Baron RH，Fey，JV，Raboy S，et al.Eighteen sensations after breast surgery:a comparison of sentinel lymph node biopsy and ax-illary lymph node dissection.Oncol Nurs Forum，2002，29(2):615-659.
, http://www.100md.com
13 Burak WE，Hollenbeek ST，Zervos KL，et al.Sentinel lymph node biopˉsy results in less postoperaitve morbidity compare with ax-illary lymph node dissection for breast cancer.Am J Surg，2002，183(1):17-23.
14 陈君雪.乳腺癌前哨淋巴结活检技术.中华外科杂志，2002，40(3):164.
15 Terada KY，Coel MN，Ko P，et al.Combined use of intraoperative lymˉphatic mapping and lymphoscintigraphy in the management of squaˉmous cell cancer of the vulva.Gynecol Oncol，1998，70(1):65-69.
作者单位:625000四川省雅安卫生学校外科
(收稿日期:2004-02-22)
(编辑刘 静), http://www.100md.com
目前前哨淋巴结在临床的研究越来越多，也日渐成熟，随着前哨淋巴结研究的进展，必将对恶性肿瘤外科术式改进和个体化治疗产生深远的影响。
1 概念及简史
前哨淋巴结(Sentinel lymph node，SLN)是指首先接受区域淋巴引流的那一组淋巴结(可以是一个或者多个淋巴结)，在恶性肿瘤是指肿瘤细胞到达的第1站淋巴结，如果SLN不发生转移，则其他淋巴结发生转移的可能性<1‰ [1] 。前哨淋巴结(SLN)的概念始于1977年，Cabahas对阴茎癌患者进行阴茎背侧淋巴造影时发现一组特殊淋巴结，临床结果表明这组淋巴结常常首先受累。Cabanas将最先接受肿瘤原发灶淋巴引流的淋巴结定义为SLN。1992年Morˉton首先将SLN概念扩大应用于皮肤黑色素瘤治疗中，应用放射性同位素标记方法成功地检出皮肤黑色素瘤的SLN，之后被广泛应用。1993年Krag率先将SLN引入乳腺癌的外科治疗中。开创了乳腺癌SLN检测的先河 [2] 。
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2 SLN检测方法
2.1 生物染料着色技术 将3～5ml淋巴结着色剂(常用制剂包括亚甲蓝、isosulfan blue、patent blue等)注射入肿瘤周围组织，经过一定时间后，解剖显露着色的淋巴管，沿着色淋巴管找到蓝染淋巴结，并取出行病理检查。此方法价廉，不需要复杂昂贵的仪器，但不能体表定位，比较费时，手术医生需要经过系统培训和经验积累方能达到较高SLN检出率。Giuliano报道中，将其工作分为前期、后期两个阶段，174例患者中，前87例SLN检出率为58.6%，而后87例为72.4%。近期SLN检出率达到94%。
2.2 放射性同位素标记示踪技术 常用同位素为 99 碍( 99m Tc)，常用的制剂有 99m Tc-硫胶体( 99m Tc-sulfur colˉloid)、 99m Tc-右旋糖酐( 99m TcDX) 99m Tc-白蛋胶体( 99m Tc-colloidal albumin)。同位素选择至关重要，同位素颗粒大小将影响SLN检测。颗粒太小，将引起同位素外溢，甚至引流至非SLN;颗粒太大，则影响同位素迁移速度，不易迅速浓聚而难以标记SLN。Albertini采用3200nm过滤的 99m Tc硫胶体，Veronesi用50～200nm的 99m Tc胶体白蛋行SLN检测取得了良好结果。将放射性同位素约11.1～37MBq行肿瘤周围组织内注射，2～4h后手术，术中用手持式γ探头寻找腋窝内“热结节”，并在γ探头引导下行“热结节”切除。切除淋巴结后局部射线计数应降低4倍以上，而切除的淋巴结仍保持着高的射线计数。该方法可通过手持式γ探头行SLN定位，手术操作简单，损伤小，但需要昂贵的仪器和小剂量同位素受照。
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2.3 联合应用 即将上述2种方法联合应用于肿瘤SLN的检测。生物染料着色和同位素标记示踪双定位切除SLN，有助于提高SLN检出的准确性。3 SLN检测技术的评价方法SLN检测技术的评价方法多采用美国Louisivlle大学标准:(1)检出率=SLN检出例数/实施SLN检测所有例数×100%;(2)敏感度=SLN转移阳性例数/腋窝淋巴结转移阳性例数×100%;(3)准确率=(SLN转移真阳性+真阴性例数)/SLN活检总例数×100%;(4)假阴性率=SLN假阴性例数/腋窝淋巴结转移阳性例数×100%。
SLN检测经历了十余年的过程，无论是生物染料着色、放射性同位素标记方法或两者联合应用检测技术已趋于成熟。SLN检出率经历了由低到高的发展。除了手术操作者技术因素外，影响SLN检出率的其他因素还与肿瘤分期有关。随着肿瘤直径的增加，SLN检出率下降。O′Hea报道当肿瘤<10mm时，SLN检出率100%;而T 1 c、T 2 ～T 3 期乳癌SLN检出率降为96%、82% [3] 。年龄也是影响SLN检出率的因素之一 [4] 。Veronesi分析较大肿瘤SLN检出率下降的原因主要是因为淋巴管阻塞影响SLN着色或放射性同位素浓集所致，淋巴管阻塞的同时导致淋巴引流途径改变可能是SLN假阴性的原因之一。SLN的敏感性、准确率、假阴性率的高低直接影响到SLN检测的价值和临床应用前景。
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4 SLN的病理组织学检查方法的准确性和实用性
4.1 术中SLN快速病理组织学检查 Creager [5] 报道SLN细胞印片检查的敏感度、特异性与冰冻切片相近。多切面 SLN细胞印片有助于快速明确SLN转移状态，Veronesi将SLN术中常规冰冻切片苏木精-伊红染色检查与最终石蜡切片苏木精-伊红染色病理检查结果对照，符合率83%(89/107)，假阴性率达17%。由于无法检查到微小转移灶，使常规冰冻切片检出判断SLN有无转移的准确性受到质疑。但冰冻切片快速细胞角蛋白免疫组化检查对确定SLN转移状态是可靠的。
4.2 石蜡切片苏木精-伊红染色和免疫组化染色检查 常规石蜡切片是确定SLN转移状态的病理组织学检查方法。但Giuliano报道，连续石蜡切片和细胞角蛋白免疫组化检查将进一步提高微小转移灶的检出率。68例转移阳性的SLN中，26例仅为微小转移，但其中11例常规石蜡切片检查漏诊，认为连续石蜡切片加细胞角蛋白免疫组化检查是准确判断SLN转移状态的可靠方法。Motomura [6] 报道152例患者中常规石蜡切片检出44例SLN转移阳性，连续石蜡切片检查再发现5例，进一步的连续石蜡切片加免疫组化检查又检出20例转移阳性的SLN，支持Giuliano的观点，即连续石蜡切片苏木精-伊红染色检查对SLN转移状态判断的准确率高于常规石蜡切片检查;连续石蜡切片加免疫组化检查将进一步提高对SLN转移状态判断的准确性。
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4.3 RT-PCR技术 应用RT-PCR技术检测SLN微小转移灶较连续石蜡切片免疫组化方法更为敏感。Noguchi报道9例免疫组化检查阳性的SLN，MUC1RT-PCR检测均呈阳性，而41例免疫组化阴性的SLN中6例MUC1RT-PCR检测阳性。虽然RT-PCR检查的敏感性高，但无法区别SLN中其检测到的上皮细胞的良恶性，且无法做术中检测。是否一定要用RT-PCR方法来确定SLN转移状态，尚有待于经验的积累和进一步研究。SLN的检出数量一般在2枚左右，是否提高SLN检出数量可以提高发现阳性转移率?Schrenk [7] 报道263例SLN活检结果，第1个被检出的SLN预测腋窝淋巴结转移状态的准确性达91.4%，第1个加第2个被检出的SLN预测腋窝淋巴结转移状态的准确性已达99%。因此认为，增加SLN检出数量对预测腋窝淋巴结转移状态的准确性意义不大。
5 SLN活检的临床应用
Schrenk [8] 报道247例乳腺癌患者227例检出SLN，其中145例为SLN转移阴性;SLN阴性患者中83例仅行SLN活检，未行全腋窝淋巴结清扫，随访22个月未见腋窝复发。Mejjer [9] 报道，对100例乳腺癌SLN阴性患者未行腋窝淋巴结清扫，随访中位时间47个月，1例出现腋窝复发，3例出现远处转移，3年存活率为98%。Chung [10] 报道206例，中位年龄56岁，中位肿瘤直径1.2cm，因SLN阴性而未行全腋窝淋巴结清扫，随访26个月，仅3例腋窝淋巴结复发(1.4%)。Hansen [11] 同时报道238例乳腺癌SLN阴性仅行SLN切除，其中位年龄58.4岁，85%为T 1 期肿瘤，15%为T 2 期，随访38.9(6～69)个月，无腋窝淋巴结复发。98.3%无病生存，4例出现远处转移。现美国正在进行多中心临床试验进一步论证其可行性。仅行SLN活检在患者自主感觉、恢复速度、并发症发生率及程度等方面明显优于全腋窝淋巴结清扫 [12，13] 。陈君雪等报道 [14] 71例乳腺癌患者中，60例成功确定前哨淋巴结，检出率84.5%，其中行乳腺癌改良根治术62例，根治术8例，保乳手术1例。Terada [15] 在1998年首次联合应用同位素和生物染料的方法对5例早期外阴癌患者进行SLN活检，1例腹股沟淋巴结阳性者出现对侧复发而再行对侧的淋巴结清扫术外，其余4例无淋巴结转移者均无复发。
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6 前哨淋巴结活检意义
SLN的检测已广泛的应用于乳腺癌、大肠癌、胃癌、皮肤癌等恶性肿瘤的治疗。越来越多的资料提示，SLN的检测对肿瘤外科术式和个体化治疗选择越来越重要。随着SLN研究的成熟，必将对肿瘤治疗产生深远的影响。
参考文献
1 袁颂华.前哨淋巴结在妇科恶性肿瘤中的研究进展.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(3):233.
2 尉承泽.乳腺癌前哨淋巴结检测.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(2):104.
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5 Creager AJ，Geisinger KR.Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodesfor breast carcinoma:current methodologies.Adv Anat Pathol，2002，9(4):233-243.
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14 陈君雪.乳腺癌前哨淋巴结活检技术.中华外科杂志，2002，40(3):164.
15 Terada KY，Coel MN，Ko P，et al.Combined use of intraoperative lymˉphatic mapping and lymphoscintigraphy in the management of squaˉmous cell cancer of the vulva.Gynecol Oncol，1998，70(1):65-69.
作者单位:625000四川省雅安卫生学校外科
(收稿日期:2004-02-22)
(编辑刘 静), http://www.100md.com