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编号:10448309
哮喘气道炎症的抗白三烯治疗
http://www.100md.com 《中华医学研究杂志》 2004年第6期
     【文献标识码】 B 【文章编号】 1680-6115(2004)06-0540-03

    支气管哮喘是当今世界上最常见的疾病,可发生在不同性别及各个年龄段,资料表明,全球哮喘患者已逾1.5亿,每年大约有18万人死于哮喘。在我国,哮喘的发病率约为1%,由于临床上对哮喘诊断的不确切及治疗的不合理、不彻底,致使目前哮喘已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题,普遍受到关注。哮喘严重发作可威胁生命,轻中度慢性持续哮喘则影响患者生活质量,但如处理得当,规范用药,哮喘的发作仍有可能预防。

    支气管哮喘是由多种细胞和细胞成份参与的气道慢性炎性疾病。此种慢性炎症导致了气道的高反应性,通常出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和/或清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗后缓解。哮喘反复发作是T淋巴细胞与某些基质细胞(如气道上皮细胞)释放细胞因子形成网络调控异常导致肥大细胞、嗜酸细胞炎症、上皮损伤及气道结构重建有关。在炎症发病机制中,也涉及免疫释放、粘附因子活化、基质细胞发挥作用等。在气道炎症中,尚包括神经元性炎症、胆碱能神经过强反应、非胆酸能非肾上腺素能神经失调等发病机理。目前的观点认为,气道慢性炎症是哮喘的本质,不论何种类型的哮喘、处于何阶段的哮喘(急性发作或慢性持续),都一致表现为多种炎症细胞在气道的浸润与聚集,此类细胞互相作用可分泌超过50种炎症介质及25种以上的细胞因子,此类介质、细胞因子与炎症细胞相互作用构成复杂的网络,使气道炎症持续存在及气道反应增高,气道收缩、血管渗出增多、粘液分泌物增加,临床上表现为症状持续难消。已知肥大细胞、嗜酸细胞、中性粒细胞、上皮细胞、巨噬细胞及内皮细胞都可产生炎性介质,根据介质产生的先后分为快速释放性介质(如组胺),继发产生的介质(如前列腺素、白三烯、血小板活化因子等)。白三烯是由体内普遍存在的花生四烯酸合成的重要介质,在哮喘发病中起至关重要的作用 [1] 。已有足够的根据说明哮喘患者体内的白三烯水平明显高于健康人。白三烯参与哮喘气道炎症的各个病理生理进程,如支气管痉挛、支气管粘膜的微血管渗漏、粘液分泌增加及气道粘膜嗜酸细胞浸润和聚集。根据临床表现,哮喘可分为急性发作期和缓解期。缓解期多指经过治疗或未经治疗,其症状、体征消失,肺功能恢复至急性发作前期水平,且维持4周以上。
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    1 哮喘治疗的目标

    (1)尽快控制症状至最轻,乃至无任何症状,包括夜间无症状;(2)使哮喘发作次数减至最少,甚至不发作;(3)β 2 受体激动剂量减至最少,甚至可以不用;(4)所用药物不良反应控制在最低限度;(5)患者的活动不受限制,可与正常人一样生活、工作。

    2 哮喘治疗中比较普遍存在的问题

    (1)没有充分认识到哮喘是和中慢性病,需要长期治疗与管理,大多数患者仅在急性发作时才寻求医生帮助,而在缓解期则缺乏医生指导。(2)大多数患者在急性发作时,乐于使用支气管扩张剂,满足于迅速缓解症状,而缺乏常规使用吸入激素或服用抗三烯药物进行系统抗炎治疗的理念。此种治标不治本的方式,不仅使哮喘难以得到有效控制,甚至能使病情进一步恶化。(3)哮喘患者对疾病本身缺乏足够的重视,自我管理意识淡薄。

    3 合理用药的基本概念
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    目前主张用阶梯式将哮喘按症状严重程度分级治疗,随症状加重,使用药物的剂量种类与频度亦相应增加(升级治疗);待症状控制后,应及时调整或减少药物的使用剂量(降级治疗)。当哮喘开始发作时应使用较大剂量的药物治疗,使症状能及时控制,而后再逐渐减量降级治疗。如症状未获得有效控制,治疗应予升级。通常用药后应在1个月内达到症状的改善。如症状已持续控制3个月或以上,应逐步减少用药,甚至仅需使用最少的药物即可控制哮喘的发作。一旦哮喘得到控制,原则上应每隔3~6个月进行复查。

    4 哮喘气道炎症的抗炎治疗

    哮喘治疗药物根据其作用机理,大体分为具有抗炎作用的抗炎药物与缓解症状的支气管扩张药物两大类,某些药物可兼具以上两种作用。哮喘的传统治疗是以应用支气管扩张剂为主,直至1992年美国国家卫生研究院发表哮喘诊断和治疗的国际共识报告后,才改变了对哮喘的认识,明确地将哮喘定义为一种慢性气道炎症疾病,确立了抗炎治疗在哮喘治疗中的主导地位,强调用吸入糖皮质激素作为一线治疗药物,1993年WHO和美国心肺血液研究院共同制定了全球哮喘防治创议(GINA),进一步推动和普及吸入激素的应用。目前,吸入激素已成为重要的哮喘抗炎治疗药物,但随着经验的不断积累,人们对吸入激素的疗效、不良反应及推广的可能性产生了质疑,不少学者仍强调抗炎治疗应个体化,不同地区,不同年龄层次、不同病情的哮喘患者,必须采取不同的切合实际的治疗方案。
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    4.1 吸入激素 激素是最有效的抗变态反应炎症药物,其主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢,减少白三烯和前列腺素的合成,抑制嗜酸细胞的趋化和激活,抑制细胞因子的合成,减少微血管渗漏,增加细胞膜上β 2 受体的合成等。吸入激素的局部抗炎作用强,通过吸气过程给药,药物直接作用于呼吸道,所需剂量小。经消化道和呼吸道进入血液,药物大部分被肝脏灭活,因此全身不良反应较少。但口、咽部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染仍可能发生。吸入糖皮质激素后全身不良反应的大小与药物剂量、药物的生物利用度、在肠道的吸收、肝脏首过代谢率及人身吸收药物的半衰期等因素有关。目前上市的药物中,丙酸氟替卡松和布奈德的全身不良反应较少。吸入型糖皮质激素被认为是长期治疗持续性哮喘的首选药物。长期吸入激素治疗的指导思想是既可控制症状,又可防止发生不可逆转的气道阻塞,即所谓发生气道的结构重建。长期治疗的目标在于争取尽可能达到控制哮喘。鉴于目前认为哮喘仍是一种难予治愈的慢性炎症,因此治疗的目标也仅能达到“临床控制”,GINA提出的所谓“控制哮喘”的标准为:哮喘症状得到控制;防止哮喘发作;无急诊就诊;最低限度地需要使用β 2 受体激动剂;对身体活动包括运动无影响;维持尽可能接近正常的肺功能;最低程度(或无)不良反应。 吸入激素虽然只在支气管粘膜表面起局部作用,吸收入血的量极少,长期使用也不至于引起严重的不良反应,但长期使用的安全性究竟如何仍备受关注,特别是吸入激素对肾上腺皮质轴的抑制和影响儿童及青少年的发育。一些短期(小于1年)作用吸入激素的报道认为,哮喘儿童使用吸入激素大于400μg/d可能影响患儿成骨,致使生长延迟。但也有观察并不支持该观点,成人吸入大剂量激素可以产生对肾上腺皮质轴一定的抑制,故长期使用吸入激素的原则之一,是尽可能使用最小剂量来控制哮喘症状。长期吸入激素虽然目前普遍被推荐为治疗持续性哮喘的首选方法,但在实践中会逐渐发现治疗效果的优劣与患者的依从性及吸药技术密切相关。吸入激素治疗的依从性较低,显然与多种因素有关,包括使用不方便、吸入技术难以掌握、治疗方案复杂、在公共场所不便使用吸入器、恐惧药物的不良反应等。正因为如此,在中国仅有6%的哮喘患者使用吸入激素,而在美国有86%的中度哮喘患者和77%的轻度哮喘患者经常使用吸入疗法,相差十分悬殊。结合我国防治哮喘的实际,在今后较长时间里,普遍应用吸入激素治疗轻、中、重度哮喘必然会有诸多技术障碍,寻求更方便、更切合实际、能行之有效的口服药物已势在必行。
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    4.2 抗白三烯药物 白三烯是哮喘气道炎症的一类关键性介质,LTC 4 、LTD 4 、LTF 4 统称为半胱氨酰白三烯,通过受体介导发挥作用。半胱氨酰白三烯对人体气道的主要作用是由C YS LT 1 受体介导的,这些介质作用于C YS LT 1 受体可刺激气道粘液生成,降低纤毛活动,导致纤毛的清除作用受损,便致敏原容易进入气道,增加血管能透性致使气道水肿和小分子渗出,使气道炎症加剧;强化嗜酸细胞的趋化作用,其引起支气管痉挛的作用较组胺更强。白三烯受体拮抗剂(LTRA)是近25年来开发的一种新型抗哮喘药。研究表明LTRA对吸入性变变应原诱发的速度和迟发性变态反应均有抑制作用,可减少气道内嗜酸细胞浸润。研究还发现,LTRA可使哮喘患者血液、支气管肺泡灌洗液、痰液和支气管粘膜中的嗜酸细胞数量减少,从而降低哮喘患者呼出气中的一氧化氮水平、血液和痰中嗜酸细胞阳离子蛋白等间接气道炎症。

    抗白三烯药物是上个世纪90年代中期才开始上市的新一类抗哮喘药,可分为白三烯拮抗剂(LTAA)和白三烯抑制剂,根据几年使用的经验和市场推广情况,目前仅一种强效选择性LTRA孟鲁斯特仍被推崇,疗效比较确 [2] 。切孟鲁斯特可与人体气道中的半胱胺受体高度选择性结合,有效阻断白三烯的病理作用 [3] 。LTRA通过对气道平滑肌与其它细胞表面白三烯受体的拮抗,抑制肥大细胞和嗜酸细胞释放出的半胱胺酰白三烯的致喘和致炎作用,产生扩张支气管和减轻变应原、运动和SO 2 诱发的支气管痉挛等作用,并具有一定的抗炎作用。
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    抗白三烯的优点在于具有较强的抗炎活性,能较好地控制哮喘症状,不良反应少,孟鲁斯特仅需每晚服用一次,使用尤为方便,患者作用的依从性显然较吸入激素更好。最近报道的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验 [4] ,观察3000多例哮喘患者使用孟鲁斯特情况,在最长达4年的治疗时间,服用孟鲁斯特的不良反应发生率与安慰剂相比,差异无显著性。部份患者使用常规剂量20倍的孟鲁斯特治疗5个月,亦未发现有与剂量相关的不良反应,表明孟鲁斯特具有较好的安全性。临床观察到抗白三烯药物可减轻哮喘症状,改善肺功能,减少哮喘恶化。作为联合治疗中的一种药物,抗白三烯药物可减少中、重度哮喘患者每日吸入激素剂量,并可提高吸入激素治疗的临床疗效,尤其适用于阿斯匹林过敏性哮喘和运动诱发的哮喘,专家们亦认为由于抗白三烯药物具的较好的抗炎和控制症状的作用,可将其作为一线药物吸入激素的代替治疗,适用于轻度哮喘的单药治疗。抗白三烯药物单独使用,多用于部份使用吸入激素有顾虑或不能正确使用吸入激素的轻、中度患者。鉴于此类药物有良好的安全性,尤多适合于儿童哮喘患者,以避免因吸入激素对儿童和青少年的潜在影响。
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    糖皮质激素并非白三烯抑制剂,在体外气道组织中,地塞米松并不抑制人体组织释放白三烯或抑制从肺组织中分离的肥大细胞合成白三烯,而在正常人体或具有特应性病史的哮喘患者,活体细胞的巨噬细胞中,糖皮质激素对由刺激产生的白三烯的生成,仅有较弱的和不稳定的抑制作用,吸入的激素并不抑制其释放白三烯。众多的临床研究表明,孟鲁斯特对运动诱发的支气管痉挛有确切的疗效;对持续性哮喘,可以首选抗白三烯药物(孟鲁斯特)作为一线药物用于控制症状及气道炎症,疗效肯定,安全性高,患者依从性好 [5] 。对于中度持续性哮喘,孟鲁斯特联合激素可以进一步减轻气道炎症,改善症状,减 少哮喘恶化。联合使用孟鲁斯特与吸入激素,可减少部份患者吸入激素的用量,减少因长期使用激素而可能引起的诸多不良反应。孟鲁斯特由默沙东公司首次开发生产,一日用药一次,是目前世界上畅销的哮喘治疗药物。1997年获FDA批准首次在美国上市,用于预防和长期治疗12岁以上的哮喘患者。2000年FDA批准孟鲁斯特用于预防和长期治疗2~5岁儿童哮喘患者,这是近15年来第一个批准临床用于2岁患者的哮喘治疗药物。剂型包括4mg咀嚼片、供6~12岁儿童服用的5mg咀嚼片,以及12岁以上成人服用的10mg片剂。
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    参考文献

    1 王曾礼.白三烯受体拮抗剂在支气管哮喘中的应用前景.中华结核和呼吸杂志,1999,22(6):379-381.

    2 王增礼.新型白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特.哮喘杂志,2000,6:38-42.

    3 洪建国.孟鲁斯特在儿童哮喘中的应用.哮喘杂志,2000,6:43-46.

    4 朱元钰,许文兵,林耀广,等.白三烯受体拮抗剂治疗轻、中度哮喘疗效和安全性评价.哮喘杂志,2000,6:1-4.

    5 曹玲.孟鲁斯特用于儿童哮喘及过敏性鼻炎.世界临床药物,2003,24:416-420.

    作者单位:674200云南省永胜县人民医院

    (收稿日期:2004-04-18)

    (编辑李 木), 百拇医药