重复序列扩增：研究退行性疾病的窗口
近日，Tufts大学的一项研究为揭示一类遗传性疾病如亨廷顿综合症(Huntington症)和肌肉萎缩症在人体中的发展进程提供一些线索。
研究结果为发生DNA重复序列扩增(expansion of repetitive DNA)这种突变的细胞提前死亡给出了一个潜在的解释，Tufts大学艺术与科学学院的Catherine Freudenreich说。“我们或许能利用这个信息来中止或放缓一些退行性疾病的发展。”有关这个研究的文章发表在7月23日的Molecular Cell期刊上("Expanded CAG repeats activate the DNA damage checkpoint pathway")。
Freudenreich对人类基因组中不稳定的成份进行了研究，尤其是叫做“密码子重复序列”("trinucleotide repeat sequences,")的部分，这种重复序列的扩增导致各种的人类遗传疾病如Huntington症和肌强直性营养不良。其中超过15种重复扩增疾病都由一种非常特殊的DNA突变造成。在这种突变中一种重复性的DNA序列从很少数量的拷贝扩增到一个较大的数量，例如CGA从原来的20多个拷贝扩增到70—100个拷贝从而导致疾病如Huntington症和肌肉萎缩症。
Freudenreich的研究组研究了细胞中扩增片断的存在是否会被细胞确定为损伤；如果是这样，是否这个细胞会激活监督系统来进行修复——称为DNA损伤检查点通路(DNA damage checkpoint
pathway)。他们发现在细胞含有扩增的CAG重复序列时，发出DNA损伤信号的蛋白质会被激活。
“已知checkpoint蛋白缺失的细胞中，在扩增重复位点的染色体断裂(chromosome breakage)急剧增加。这意味着具有扩增重复序列的细胞尤其容易受到攻击，如果它们的监督机制失效可能就会死亡。这一点很重要，因为细胞死亡是大多数CAG扩增疾病(如Huntington症和肌肉萎缩症)的一个标志。”
尽管一些发生退化的原因已经知道了，但checkpoint途径的活化可能是另一个未知的原因。研究人员还发现当一些checkpoint蛋白缺失时，CAG重复就会变的很不稳定并且出现频率增加。这意味着细胞checkpoint情况能够影响重复的稳定性。
“这一点很有趣，因为我们一直无法知道在一些细胞类型中这种重复很稳定而在其它类型中则很不稳定的原因，”Freudenreich说。例如，在Huntington症中这种重复在精子发育过程中往往会扩增，从而导致其后代继承更长的重复，导致下一代中这种疾病恶化。CAG重复也会在病人的脑细胞中扩增，这或许能解释为什么这些病人的脑细胞会先死亡。因此，鉴别那些限制扩增的因素(例如checkpoint蛋白)将对控制这类疾病的遗传和严重性方面非常重要。
“Freudenreich的研究是Tufts大学进行的首项创新性遗传学研究，它将对了解基因组不稳定机制以及它们与某种疾病的关系产生深远的影响，”Tufts大学生物学教授Susan Ernst说。, http://www.100md.com
研究结果为发生DNA重复序列扩增(expansion of repetitive DNA)这种突变的细胞提前死亡给出了一个潜在的解释，Tufts大学艺术与科学学院的Catherine Freudenreich说。“我们或许能利用这个信息来中止或放缓一些退行性疾病的发展。”有关这个研究的文章发表在7月23日的Molecular Cell期刊上("Expanded CAG repeats activate the DNA damage checkpoint pathway")。
Freudenreich对人类基因组中不稳定的成份进行了研究，尤其是叫做“密码子重复序列”("trinucleotide repeat sequences,")的部分，这种重复序列的扩增导致各种的人类遗传疾病如Huntington症和肌强直性营养不良。其中超过15种重复扩增疾病都由一种非常特殊的DNA突变造成。在这种突变中一种重复性的DNA序列从很少数量的拷贝扩增到一个较大的数量，例如CGA从原来的20多个拷贝扩增到70—100个拷贝从而导致疾病如Huntington症和肌肉萎缩症。
Freudenreich的研究组研究了细胞中扩增片断的存在是否会被细胞确定为损伤；如果是这样，是否这个细胞会激活监督系统来进行修复——称为DNA损伤检查点通路(DNA damage checkpoint
pathway)。他们发现在细胞含有扩增的CAG重复序列时，发出DNA损伤信号的蛋白质会被激活。
“已知checkpoint蛋白缺失的细胞中，在扩增重复位点的染色体断裂(chromosome breakage)急剧增加。这意味着具有扩增重复序列的细胞尤其容易受到攻击，如果它们的监督机制失效可能就会死亡。这一点很重要，因为细胞死亡是大多数CAG扩增疾病(如Huntington症和肌肉萎缩症)的一个标志。”
尽管一些发生退化的原因已经知道了，但checkpoint途径的活化可能是另一个未知的原因。研究人员还发现当一些checkpoint蛋白缺失时，CAG重复就会变的很不稳定并且出现频率增加。这意味着细胞checkpoint情况能够影响重复的稳定性。
“这一点很有趣，因为我们一直无法知道在一些细胞类型中这种重复很稳定而在其它类型中则很不稳定的原因，”Freudenreich说。例如，在Huntington症中这种重复在精子发育过程中往往会扩增，从而导致其后代继承更长的重复，导致下一代中这种疾病恶化。CAG重复也会在病人的脑细胞中扩增，这或许能解释为什么这些病人的脑细胞会先死亡。因此，鉴别那些限制扩增的因素(例如checkpoint蛋白)将对控制这类疾病的遗传和严重性方面非常重要。
“Freudenreich的研究是Tufts大学进行的首项创新性遗传学研究，它将对了解基因组不稳定机制以及它们与某种疾病的关系产生深远的影响，”Tufts大学生物学教授Susan Ernst说。, http://www.100md.com