水蛭活血有效成分研究概况
水蛭用于治病，在国内外都有相当悠久的历史。在中国，水蛭始载于《神农本草经》，谓其能“逐恶血、瘀血”，破“血瘕积聚”，其临床应用已有两千多年的历史。中医临床，主要是让病人口服单味水蛭或含水蛭的复方。《贾谊新书》记载“楚王殆有积血之病，故食蛭而病愈也”。张仲景的大黄蛰虫丸和抵当汤，都含有大量的水蛭，它是我国活血化瘀中药中的经典。在国外，水蛭主要是用于吸血治病，早在公元前1500年左右，古埃及墓中就有水蛭吸血治病的图画；公元前500～200年间成书的一套古印度百科全书，对水蛭吸血治病也有记载。历史上有据可查的第一位用水蛭治病的学者，是公元前200～130年的尼勘多斯(Nicandros)。到公元18世纪末19世纪初，水蛭吸血治病法在欧洲更是风行一时，在古代英语中，水蛭(Leech)甚至与医生(Doctor)是同义语。现代，尤其是上世纪五十年代以后，欧美科学家将主要兴趣放在了研究水蛭的活性成分上，至今，研究得最深入，收效最大的是水蛭素(Hirudin)，它是由德国科学家F.Markwardt于上世纪五十年代从欧洲医蛭(Hirudo medicinails)中分离得到的。
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世界上蛭类有数百种，中国也有近百种，但搞清楚活性成分的很有限，不同种水蛭分离出来的活性成分是不相同的，大致可分为两大类：一类是直接作用于凝血系统的成分，包括凝血酶抑制剂，以及其它抑制血液凝固的物质，这或许就是水蛭活血化瘀的物质基础。另一类是其它蛋白酶抑制剂及其它活性成分。
现将已报道的各种水蛭的主要活性成分及其来源与功能介绍如下：
水蛭素(Hirudin)来自欧洲医蛭(Hiroudo medicinails)，可抑制凝血酶；菲牛蛭素(Bufrudin) 来自菲牛蛭(Hirudinaria manillensis)，可抑制凝血酶；森林山蛭素(Haemadin)来自森林山蛭(Haemadipsa sylvestris)，可抑制凝血酶；裂纤酶(Hementin)来自巨人水蛭(Haementeria ghitianii)，可降解纤维蛋白原和纤维蛋白；溶纤素(Hementerin)来自Haementeria Lutzi Pinto，1920，是纤维蛋白溶酶原前活化因子的活化剂；待可森(Decorsin)来自Macrobdella decora，可抑制血小板聚集；透明质酸酶来自欧洲医蛭和日本医蛭(Hirudo nipponia)，可促进药物的渗透，传递与扩散；凝血因子Xa抑制剂来自欧洲医蛭，可抑制凝血因子Xa；前列腺素(Prostaglandin)来自欧洲医蛭，可抗血栓，防止动脉硬化；胶原酶(Collagenase)来自欧洲医蛭，可抑制胶原引起的血小板聚集；失稳酶(Destabilase)来自欧洲医蛭，可水解纤维蛋白的ε-(γ-Clu)-lys的交联键，溶解血栓；博待啉(Bdellin)来自欧洲医蛭，是胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶的抑制剂；伊格啉(Eglin)来自欧洲医蛭，可抑制胰凝乳蛋白酶；伊里(Eli)来自欧洲医蛭，是粒细胞弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶G和胰凝乳蛋白酶抑制剂；奈啡啉(Nephelin)来自Nephelopsis obscura，可选择性地抑制粒细胞弹性硬蛋白酶；亥茅平I(Hemopin)来自Hemopis marmorata，是胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶和人血浆血管舒张素的抑制剂；亥茅平Ⅱ(Hemopin)来自Hemopis marmorata，是胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胰血管舒张素的抑制剂。
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其中，水蛭素、菲牛蛭素和森林山蛭素的活血作用机理都是抑制凝血酶。
水蛭素 是自欧洲医蛭中分出来的—种多肽，分子量7000多，天然产物有20多种异构体，一般含65个氨基酸，也有些异构体含64～69个氨基酸。目前，水蛭素的平面结构与立体结构都已测定清楚。它是迄今为止世界上最强的、天然的特效凝血酶抑制剂，它与凝血酶结合，形成极其稳定的非共价复合物，解离常数为10-12。水蛭素和肝素相比，引起出血的副作用小，抗栓作用不需AT-Ⅲ参与，不消耗AT-Ⅲ。急性毒性试验结果表明，LD50>250mg/Kg。
随着生物合成技术的发展，现已能获得较大量的重组水蛭素以适应临床试验的需要。从国外报道的材料看，其适应症可能有以下几个方面：①动、静脉血管内溶栓后，或血管再造后，防止其再形成血栓；②预防动脉血栓，尤其是心脏手术时，防止冠脉旁路的血栓形成；③阻断急性或慢性DIC；④预防短期术后血栓形成，治疗外科手术的静脉血栓；⑤在血透析和体外循环中起抗凝作用；⑥用于心肌梗塞、不稳定心绞痛的抗凝治疗。
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菲牛蛭素
自菲牛蛭中分出的一种多肽，其抗凝活性与水蛭素相似，抑制凝血酶，也是由60多个氨基酸组成，分子量7000多，序列分析表明，其中
50%～60%的氨基酸残基与水蛭素相同。其立体结构和构型有待进一步研究。它的免疫抑制活性与水蛭素不同。
森林山蛭素
自印度产的森林山蛭中分出的一种多肽，分子量5000多，是分子量最小的凝血酶特效抑制剂，其结构尚未弄清，从已知的N端45个氨基酸残基来看，其组成与水蛭素不同，动力学研究也表明，它与凝血酶作用机制不同于水蛭素。
裂纤酶
自南美巨人蛭中分出来的一种中性金属蛋白酶，分子量120，000，它能降解纤维蛋白原和纤维蛋白，断裂其中肽键，使之不再与凝血酶作用而凝固，起到抗凝作用。其作用效果与某些蛇毒相似，但机理不同。
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溶纤素
自巴西一种吸血水蛭中分出，其抗凝作用与链激酶相似，可活化纤维蛋白原前活化因子，是纤维蛋白溶酶前活化因子的活化剂。
待可森 自北美一种水蛭中分出，由39个氨基酸组成，分子量4000多。它能拮抗糖蛋白ⅡbⅢa(GPⅡbⅢa)血小板膜上的纤维蛋白原受体，抑制血小板聚集，抑制ADP诱导的人血小板聚集IC50＝500nmole，当其浓度达到lmmol时，则血小板聚集完全被抑制。
凝血因子Xa抑制剂 自欧洲医蛭中分出，只抑制XA，不抑制凝血酶。作用温和，对血液凝固起调节作用。
目前，世界上对水蛭有效成分的研究方兴未艾。除水蛭素外，许多水蛭科学家及生化专家，还继续在从各种水蛭中探索新成分。吸血水蛭的唾腺里，都含有抗凝物质，阻止宿主血液凝固，便于吸血，同时维持吸入的血液在肠道内不致凝固。广泛研究水蛭中的抗凝物质，就有可能获得活血作用的新成分。我国在水蛭的药理试验和临床应用方面做了大量的工作，但对其有效成分的研究与国际水平尚相差甚远，有待同行们的共同努力。(欧兴长中国中医研究院基础理论研究所), 百拇医药
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世界上蛭类有数百种，中国也有近百种，但搞清楚活性成分的很有限，不同种水蛭分离出来的活性成分是不相同的，大致可分为两大类：一类是直接作用于凝血系统的成分，包括凝血酶抑制剂，以及其它抑制血液凝固的物质，这或许就是水蛭活血化瘀的物质基础。另一类是其它蛋白酶抑制剂及其它活性成分。
现将已报道的各种水蛭的主要活性成分及其来源与功能介绍如下：
水蛭素(Hirudin)来自欧洲医蛭(Hiroudo medicinails)，可抑制凝血酶；菲牛蛭素(Bufrudin) 来自菲牛蛭(Hirudinaria manillensis)，可抑制凝血酶；森林山蛭素(Haemadin)来自森林山蛭(Haemadipsa sylvestris)，可抑制凝血酶；裂纤酶(Hementin)来自巨人水蛭(Haementeria ghitianii)，可降解纤维蛋白原和纤维蛋白；溶纤素(Hementerin)来自Haementeria Lutzi Pinto，1920，是纤维蛋白溶酶原前活化因子的活化剂；待可森(Decorsin)来自Macrobdella decora，可抑制血小板聚集；透明质酸酶来自欧洲医蛭和日本医蛭(Hirudo nipponia)，可促进药物的渗透，传递与扩散；凝血因子Xa抑制剂来自欧洲医蛭，可抑制凝血因子Xa；前列腺素(Prostaglandin)来自欧洲医蛭，可抗血栓，防止动脉硬化；胶原酶(Collagenase)来自欧洲医蛭，可抑制胶原引起的血小板聚集；失稳酶(Destabilase)来自欧洲医蛭，可水解纤维蛋白的ε-(γ-Clu)-lys的交联键，溶解血栓；博待啉(Bdellin)来自欧洲医蛭，是胰蛋白酶和纤维蛋白溶酶的抑制剂；伊格啉(Eglin)来自欧洲医蛭，可抑制胰凝乳蛋白酶；伊里(Eli)来自欧洲医蛭，是粒细胞弹性硬蛋白酶、组织蛋白酶G和胰凝乳蛋白酶抑制剂；奈啡啉(Nephelin)来自Nephelopsis obscura，可选择性地抑制粒细胞弹性硬蛋白酶；亥茅平I(Hemopin)来自Hemopis marmorata，是胰蛋白酶、纤维蛋白溶酶和人血浆血管舒张素的抑制剂；亥茅平Ⅱ(Hemopin)来自Hemopis marmorata，是胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和胰血管舒张素的抑制剂。
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其中，水蛭素、菲牛蛭素和森林山蛭素的活血作用机理都是抑制凝血酶。
水蛭素 是自欧洲医蛭中分出来的—种多肽，分子量7000多，天然产物有20多种异构体，一般含65个氨基酸，也有些异构体含64～69个氨基酸。目前，水蛭素的平面结构与立体结构都已测定清楚。它是迄今为止世界上最强的、天然的特效凝血酶抑制剂，它与凝血酶结合，形成极其稳定的非共价复合物，解离常数为10-12。水蛭素和肝素相比，引起出血的副作用小，抗栓作用不需AT-Ⅲ参与，不消耗AT-Ⅲ。急性毒性试验结果表明，LD50>250mg/Kg。
随着生物合成技术的发展，现已能获得较大量的重组水蛭素以适应临床试验的需要。从国外报道的材料看，其适应症可能有以下几个方面：①动、静脉血管内溶栓后，或血管再造后，防止其再形成血栓；②预防动脉血栓，尤其是心脏手术时，防止冠脉旁路的血栓形成；③阻断急性或慢性DIC；④预防短期术后血栓形成，治疗外科手术的静脉血栓；⑤在血透析和体外循环中起抗凝作用；⑥用于心肌梗塞、不稳定心绞痛的抗凝治疗。
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菲牛蛭素
自菲牛蛭中分出的一种多肽，其抗凝活性与水蛭素相似，抑制凝血酶，也是由60多个氨基酸组成，分子量7000多，序列分析表明，其中
50%～60%的氨基酸残基与水蛭素相同。其立体结构和构型有待进一步研究。它的免疫抑制活性与水蛭素不同。
森林山蛭素
自印度产的森林山蛭中分出的一种多肽，分子量5000多，是分子量最小的凝血酶特效抑制剂，其结构尚未弄清，从已知的N端45个氨基酸残基来看，其组成与水蛭素不同，动力学研究也表明，它与凝血酶作用机制不同于水蛭素。
裂纤酶
自南美巨人蛭中分出来的一种中性金属蛋白酶，分子量120，000，它能降解纤维蛋白原和纤维蛋白，断裂其中肽键，使之不再与凝血酶作用而凝固，起到抗凝作用。其作用效果与某些蛇毒相似，但机理不同。
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溶纤素
自巴西一种吸血水蛭中分出，其抗凝作用与链激酶相似，可活化纤维蛋白原前活化因子，是纤维蛋白溶酶前活化因子的活化剂。
待可森 自北美一种水蛭中分出，由39个氨基酸组成，分子量4000多。它能拮抗糖蛋白ⅡbⅢa(GPⅡbⅢa)血小板膜上的纤维蛋白原受体，抑制血小板聚集，抑制ADP诱导的人血小板聚集IC50＝500nmole，当其浓度达到lmmol时，则血小板聚集完全被抑制。
凝血因子Xa抑制剂 自欧洲医蛭中分出，只抑制XA，不抑制凝血酶。作用温和，对血液凝固起调节作用。
目前，世界上对水蛭有效成分的研究方兴未艾。除水蛭素外，许多水蛭科学家及生化专家，还继续在从各种水蛭中探索新成分。吸血水蛭的唾腺里，都含有抗凝物质，阻止宿主血液凝固，便于吸血，同时维持吸入的血液在肠道内不致凝固。广泛研究水蛭中的抗凝物质，就有可能获得活血作用的新成分。我国在水蛭的药理试验和临床应用方面做了大量的工作，但对其有效成分的研究与国际水平尚相差甚远，有待同行们的共同努力。(欧兴长中国中医研究院基础理论研究所), 百拇医药
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