徐克成 吴建文 2004-8-1 16:05:18 世界华人消化杂志 1999年第8期第7卷 编委论坛

    Subject headings digestive system neoplasms/therapy; suicide gene; gene therapy

    在恶性肿瘤的各种基因治疗中，自杀基因(suicide gene)/前药(prodrug)系统备受关注. 目前已在多种肿瘤进行大量临床前研究，有的已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验. 该疗法对消化系肿瘤的治疗作用，业已得到证明[1]. 不管哪一种自杀基因/前药系统，均需有下列3个成分：①能编码一种酶的自杀基因：该基因通常来源于病毒或真核细胞，其编码的酶能将无毒的前药转变为活性毒物，引起靶细胞死亡；在缺乏前药的条件下，该种基因的表达对机体无害；该基因编码的酶对基质(前药)应具有高度催化效能(高Kcat)[2]. ②基因转移载体(gene-transfer Vectors)：为了转移自杀基因至靶细胞，一般采用基因工程改造的逆转录病毒(retroviruses)、腺病毒(adenoviruses)和腺病毒相关性病毒(adenovirus-associated viruses)作为载体[3]. 也有人采用阳离子脂质体作为载体，发现其对内皮细胞有高度亲和力[4]. 基因转移的关键是其靶向性(targeting)[5]. 如将甲胎蛋白(AFP)启动子和清蛋白增强子(Alb)TRS连接自杀基因，则后者便仅于表达AFP的肝癌细胞中表达，而不影响正常肝细胞[6]. ③能被自杀基因编码的酶作用的前药(prodrug)：这种前药在自杀基因不存在时，对机体无毒或仅有微小毒性，而在自杀基因编码的酶特异性作用下，前药转化为活性药物，后者的细胞毒性较无活性的前药至少强100倍.

    1 自杀基因/前药系统

    1.1 单纯疱疹病毒1型胸腺嘧啶激酶/戊环鸟苷(HSV-tk/GCV)系统 表达单纯疱疹病毒1型胸腺嘧啶激酶(herpes simplex virus-1 thymidine kinase, HSV-tk)的小鼠成纤维细胞，对戊环鸟苷(ganciclovir, GCV)的敏感性较野生型细胞强1000倍，在BALB/c小鼠，给予GCV，可使表达HSV-tk的肉瘤和Abelson白血病病毒性淋巴瘤完全退缩. 上述发现奠定了HSV-tk/GCV系统的基础. GCV本身无毒性，在HSV-tk作用下，变成GCV单磷酸盐(GCV-MP)，再经内源性细胞激酶作用，迅速转化为其二磷酸-(GCV-DP)和三磷酸盐(GCV-TP) ......