冯新格 吴银根 2004-8-1 17:12:28 中国新药与临床杂志 2000年第6期第19卷 综述

    [摘要] 激素抵抗型哮喘是对较大剂量的糖皮质激素治疗反应很差的哮喘。综述了近5 a来国内外对激素抵抗型哮喘分类，重点从细胞功能、细胞因子、转录调节、热休克蛋白基因调节、自身调节的角度探讨了继发性激素抵抗型哮喘的发病机制。

    [中图分类号] R977.1;R562.25

    [文献标识码] A

    [文章编号] 1007-7669(2000)06-0489-03

    随着对哮喘本质认识的深入，治疗的重点转变为预防和控制气道炎症和气道高反应(AHR)[1]。糖皮质激素(简称激素)是强有力的抗炎药物[2]。如何充分发挥激素的治疗效应，减少激素的副作用，是临床医生十分重视的问题。激素对哮喘的治疗作用存在很大差异。临床上有一部分哮喘病人对激素治疗产生抵抗，使其治疗比较困难或导致严重的副作用。

    激素抵抗型(steriod-resistant, SR)哮喘，是指那些用大剂量激素(一般为口服泼尼松40 mg·d-1)治疗1 wk(一般为7～14 d)后，其1 s用力呼气容积( FEV1)的改善率(实测值/预计值)不超过15 %的哮喘。如FEV1改善率超过25 %则为激素敏感型( steriod-sensitive， SS)哮喘。其余为激素依赖性哮喘。与SS哮喘相比较，SR哮喘具有年龄较大、哮喘史长、气道反应性明显增高及夜间发作等特点。研究表明，激素抵抗只限于激素抗炎和免疫调节方面，而与其药物动力学无关，故可能与糖皮质激素受体(GR)异常有关。现一般从发病机制上将SR哮喘分为原发性和继发性2种。

    原发性SR哮喘 原发性SR哮喘是由原发性GR亲和力异常造成的，为激素受体病，因GR缺陷常造成胎儿流产、死亡，故较少见，常有家族史。Diana等[3]对1例6 a男病儿的单核淋巴细胞激素受体脱氧核糖核酸(DNA)序列研究表明，其染色体2317位点第729个氨基酸上A突变为D，氨基酸代码ATT变为DTT。在分别转染野生型人GR与人GR-I1e729的COS-1细胞株上，其GR解离平衡常数(Kd)各是(0.799±0.068) nmol·L-1和(1.54± 0.06) nmol·L-1(P<0.01)。说明GR激素结合区的突变可能是原发性SR哮喘的发病原因之一。

    继发性SR哮喘 继发性SR哮喘是由于继发性GR缺陷，使GR与激素或(和)特异性DNA结合部位的亲和力下降等异常所致。其病人易出现柯兴氏综合征的迹象和症状，其清晨血浆皮质醇浓度下降 ......