血瘀证研究现状及展望 二
二 血瘀证的临床研究
(一)血瘀证诊断
血瘀证临床研究欲求质的变化提高，必须先有规范的诊断标准，以往的国内、国际诊断标准已比较陈旧，且不统一，临床可操作性也有待完善。近年来许多新技术的应用，更为血瘀证诊断量化提供了新的基础。有学者提出从血液流变学角度，可分为血液高黏高凝、高纤维蛋白原血症、高血栓素水平或高血管反应和血栓栓塞性疾病倾向的血瘀证I型，以及血黏度低、红细胞压积低，或血小板总数/聚集力偏低，血浆蛋白等有形成分不足，凝血功能某一环节不良等血瘀证II型的现代分类(即血瘀证的高流变型及低流变型)。也有提出血液黏滞综合征(BVS)者。中医八纲辨证与此证现代分型关系密切，对临床诊断、辨证有指导意义。
采用多元线性回归法研制的记分标准比日本学者所提血瘀证标准的记分标准更为具体、明确，可惜未能很好推广应用。另外对血瘀证体征的研究也较集中。还有人运用“数字化舌诊诊断系统”探讨了血瘀证舌像的量化诊断，发现血瘀证病人以淡紫舌、紫暗、紫红、青紫比例显著多于非血瘀证组。进一步观察血瘀证舌下络脉，结果表明血瘀证舌下络脉颜色以青紫、紫暗多见，舌下络脉颜色、粗细、结节、分枝、弯曲的变化与舌质RGB量值密切相关，各组差异多有显著性(P<0.01)。因此，中医舌诊专家系统对血瘀证的量化诊断具有重要意义。另外有研究发现血瘀证病人舌质颜色的变化，即暗紫舌的形成机制与血浆中分子物质(MMS)的含量有一定关系。舌质紫色越深，血浆MMS含量越高，以瘀紫舌患者血浆MMS含量最高。
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我们以多普勒血流超声测定血瘀证涩脉的流量、流速以及寸口脉脉道的幅度，紫暗舌以激光多普勒的血流定量测定，还有对瘀血腹证以红外热图仪的测定，部分得到不同地区的重复验证。此外结合具体病种，如马晓昌等对冠心病中医辨证分型与冠状动脉造影所见相关性比较研究中，73例冠心病患者均有不同程度的血瘀表现，表明寒凝血瘀和阳脱血瘀为血瘀重症，血瘀证候积分值越大，血瘀程度越重，冠状动脉血管病变支数越多，狭窄程度越重。杜金行以TCD、微栓子(MES)检测技术定量观察了急性脑梗死血瘀证患者MES的定量变化。
总的来看，血瘀证诊断研究目前不够系统、深入，单一客观的“金指标”尚不切实际，但结合现有的检测技术，从不同层面提出一个可重复性更强、实用、便于操作的规范应该是可行的。
(二)血瘀证的治疗
血瘀证广泛见于各系统病种，应用日益扩大，但在诊断规范、标准化基础上应避免过于泛化。任何有效的疗法、治则都有其严格的适应证及其局限、不良的方面，活血化瘀也不例外。其次应着眼于现代医学尚难以全面突破的临床危急、疑难病证。有鉴于此，以下仅就心脑血管疾病方面进行初步述评。
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脑血管病在我国发病率超过心血管疾病。每年约有近100万新患病者，且致死致残率高。其中急性缺血性脑血管病(脑梗死)约占60%，现代医学尚无特效疗法。溶栓治疗由于出血倾向等并发症尚难推广。中医从微观或宏观辨证属血瘀证(或兼挟血瘀证)者占大多数。中药治疗有一定优势。有人观察了疏血通注射液治疗缺血性脑梗死急性期痰瘀阻络证，发现该治疗可明显改善缺血性脑血管病急性期患者的临床症状及血瘀证证候状态。还有人进行了脑泰方治疗气虚血瘀证脑梗死临床研究，发现在改善临床症状、临床神经功能减少百分率及血液流变学方面亦优于对照组尼莫地平。进一步的研究发现该疗效与具有降低患者血清中增高的TNF-a含量及调节血管内皮/血小板功能平衡有关。有学者在观察丹参注射液对脑梗死急性期血浆中一氧化氮(NO)、内皮素(ET)的影响中发现，治疗组ET降低、NO升高均较对照组显著(P<0.05)，由此认为脑梗死急性期应用活血化瘀中药有助于改善梗死灶局部的血液供应，有助于抢救梗死灶的半暗带。采用赤芍注射液穴位注射加针刺治疗脑梗死，结果发现患者功能积分较治疗前有极显著改善，并且推断调整PLT、MPV，抑制PAG是其活血化瘀、调整虚实的机理之一。医疗界对脑出血急性期是否应该使用活血化瘀药一直存在争议。有人指出，瘀阻脑络是出血性中风的病理基础，血溢脉外是出血性中风发病之关键，血蓄于脑是出血性中风的病理中心。脑出血之病理重点表现为瘀血滞留于脑内，故出血性中风重点在于尽可能快速清除脑中瘀血。也有人提出脑出血急性期存在着瘀血这一基本病理改变，早期应用活血化瘀药物可明显改善出血灶周围的血液循环，加速血肿吸收，解除脑组织受压，促进神经功能恢复，改善预后，降低致残率。有对早期使用活血化瘀药丹参注射液静滴治疗高血压脑出血的疗效观察，结果疗效及神经功能缺损积分均较对照组有显著性差异。也有学者观察到复方丹参注射液治疗急性高血压性脑出血的总有效率、血肿平均吸收率均优于对照组，这提示早期使用活血化瘀药对高血压脑出血具有良好的治疗作用、并且安全有效。应用云南灯盏花活血化瘀治疗脑出血，治疗组总有效73例(91.25%)，对照组总有效63例(78.75%)。笔者以花蕊石、三七、大黄等活血止血中药加熄风化痰为主治疗高血压急性脑出血57例，与单纯西药组67例比较，总有效率89.5%，优于对照组76.1%，证实化瘀通腑加熄风化痰可进一步提高高血压急性脑出血疗效。另外有人对活血化瘀中药及复方治疗急性脑出血的Meta分析，他们根据循证医学的方法，全面收集活血化瘀中药及复方的治疗急性脑出血的临床试验，在严格质量评价的基础上，利用RevMan4.1软件进行Meta分析，对纳入的文献进行活血化瘀中药的筛选，经Meta分析治疗后的死亡率在活血化瘀中药及复方组(治疗组)和对照组中分别为10.6%和25.7%，(P<0.01)，治疗组的病死、严重致残率明显低于对照组，分别为41.3%和65.9%，(P<0.01)，表明活血化瘀疗法治疗急性脑出血可能有效，有降低脑出血患者病死、严重致残率的趋势。大黄、水蛭和三七是治疗急性脑出血的主要药物，今后如按照国际中风研究的标准设计临床方案，进行严格的、多中心、大样本的随机双盲对照试验，有望提供更具说服力的证据。
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20世纪70年代活血化瘀为主中西医结合治疗急性心肌梗死(AMI)可使当时死亡率下降至13%～16%，曾明显优于单纯西药组。但20世纪90年代以来介入治疗、再灌注时代到来，已使AMI死亡率下降至5%左右，中西医结合活血化瘀治疗的优势已风光不再。但介入、血运重建治疗的普及应用也出现新的困惑，一是30%～50%介入治疗患者半年后再狭窄，另有10%因血管弥漫性病变、心功能不全等严重合并症无法施行介入治疗。中国中医研究院西苑医院率先以特制血府逐瘀胶囊防治再狭窄，从实验到临床得以初步证实，中药的这种疗效在芎芍胶囊防治再狭窄的工作中得到进一步扩大验证。笔者提出从气滞血瘀与损伤局部瘀热互结认识，另辟清解通瘀治则，中药小复方“安替瑞丝”(大黄、水蛭)等实验证实其可减轻血管内膜增生程度，抑制狭窄部位ET-mRNA表达，临床观察20例也得到验证。有观察冠心病人支架术后本虚标实证是主要病机时，舒心饮可显著改善术后病人的本虚症状和血瘀征象，心绞痛复发率及造影证实的支架内再狭窄率均较对照组下降。还有临床研究结果发现2l例冠心病患者行冠状动脉支架术前5天开始常规口服抵克力得、巴米尔、阿司匹林等，同时配合活血化瘀中药祛瘀宁心片和中药化痰通络方，服药l～3个月，随访6～18个月，结果21例患者均未出现支架术后冠状动脉再狭窄及心绞痛、心肌梗死等事件。这进一步证实了中西医结合是防治冠脉支架术后再狭窄的有效方法。最近有人用血浆蛋白包被支架携带大蒜素植入犬冠状动脉，观察到大蒜素涂层支架具有良好的生物相溶性，可完全有效地抑制支架植入术后的内膜增生，预防管腔狭窄。上述工作已充分看到活血化瘀在防治再狭窄方面有坚实潜力和光明前景，如能与已知雷帕霉素涂层支架加以对照，将更具说服力，对此尚有待积累。
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AMI溶栓或介入治疗后另一并发症是“无复流现象”(non-reflowphenomenon)，发生率约5%～12%，是指在靶病变部位无夹层、血栓、痉挛或高度残余狭窄存在情况下，冠状动脉血流急剧减少(T1M1血流1级)。当冠状动脉血流受损程度较轻时(T1Ml血流2级)通常称为血流减慢(slow-flow)，有人将此也归入“无复流”范围。如及时配合声学造影筛查，在充分反映心肌微血管灌注技术支持下无复流现象发生率可高达20%左右。目前向冠脉内注射硝酸甘油或钙拮抗剂，或主动脉内球囊反搏(IABP)效果不理想。基于“无复流”发生机理多元复杂，如血管痉挛、远端血栓栓塞、氧自由基介导的内皮损伤、红细胞中性粒细胞造成的毛细血管堵塞及细胞内或间质水肿伴内出血等多种血瘀证病生表现，而这些在以往按血瘀证选用的活血化瘀药如大蒜素、川芎嗪、丹参等都有多层面、多靶点的作用。梗死相关动脉完全闭塞患者尽管经介入治疗外冠状动脉再通，产生“无复流”，微血管功能严重失调，心肌细胞仍无血流灌注，中西医结合从血瘀证认识，并在改善微循环方面有显著优势。心脑血管病治疗进入“再灌注”时代，已产生革命性变化，使死亡率大幅度下降，患者预后有了显著改观。但与此同时也产生了新的治疗难点及闲惑，如“再狭窄”及“无复流”以及心肌缺血再灌注损伤，急性心肌梗塞后心室重构、心肌顿抑等。现代医学尽管采取许多干预手段，药物如阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷，血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂以及上述冠脉内药物注射、IABP等，效果仍不显著。笔者提出处此“后再灌注时代”中西医结合应有所作为，从血瘀证认识入于，活血化瘀治疗在“后灌注时代”有望再创辉煌。
最近有人提出作为心脑血管疾病，动脉硬化的重要始动病因应着重对易损斑块、易损血管、易损血液、易损心肌加以探索及防治，而这与基于整体观念的血瘀证认识是有许多近同的，血瘀证的研究深入也正是在宏观与微观相结合、中西医结合中从一个高度走向一个更高的高度。, http://www.100md.com(史载祥 卫生部中日友好医院)
(一)血瘀证诊断
血瘀证临床研究欲求质的变化提高，必须先有规范的诊断标准，以往的国内、国际诊断标准已比较陈旧，且不统一，临床可操作性也有待完善。近年来许多新技术的应用，更为血瘀证诊断量化提供了新的基础。有学者提出从血液流变学角度，可分为血液高黏高凝、高纤维蛋白原血症、高血栓素水平或高血管反应和血栓栓塞性疾病倾向的血瘀证I型，以及血黏度低、红细胞压积低，或血小板总数/聚集力偏低，血浆蛋白等有形成分不足，凝血功能某一环节不良等血瘀证II型的现代分类(即血瘀证的高流变型及低流变型)。也有提出血液黏滞综合征(BVS)者。中医八纲辨证与此证现代分型关系密切，对临床诊断、辨证有指导意义。
采用多元线性回归法研制的记分标准比日本学者所提血瘀证标准的记分标准更为具体、明确，可惜未能很好推广应用。另外对血瘀证体征的研究也较集中。还有人运用“数字化舌诊诊断系统”探讨了血瘀证舌像的量化诊断，发现血瘀证病人以淡紫舌、紫暗、紫红、青紫比例显著多于非血瘀证组。进一步观察血瘀证舌下络脉，结果表明血瘀证舌下络脉颜色以青紫、紫暗多见，舌下络脉颜色、粗细、结节、分枝、弯曲的变化与舌质RGB量值密切相关，各组差异多有显著性(P<0.01)。因此，中医舌诊专家系统对血瘀证的量化诊断具有重要意义。另外有研究发现血瘀证病人舌质颜色的变化，即暗紫舌的形成机制与血浆中分子物质(MMS)的含量有一定关系。舌质紫色越深，血浆MMS含量越高，以瘀紫舌患者血浆MMS含量最高。
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我们以多普勒血流超声测定血瘀证涩脉的流量、流速以及寸口脉脉道的幅度，紫暗舌以激光多普勒的血流定量测定，还有对瘀血腹证以红外热图仪的测定，部分得到不同地区的重复验证。此外结合具体病种，如马晓昌等对冠心病中医辨证分型与冠状动脉造影所见相关性比较研究中，73例冠心病患者均有不同程度的血瘀表现，表明寒凝血瘀和阳脱血瘀为血瘀重症，血瘀证候积分值越大，血瘀程度越重，冠状动脉血管病变支数越多，狭窄程度越重。杜金行以TCD、微栓子(MES)检测技术定量观察了急性脑梗死血瘀证患者MES的定量变化。
总的来看，血瘀证诊断研究目前不够系统、深入，单一客观的“金指标”尚不切实际，但结合现有的检测技术，从不同层面提出一个可重复性更强、实用、便于操作的规范应该是可行的。
(二)血瘀证的治疗
血瘀证广泛见于各系统病种，应用日益扩大，但在诊断规范、标准化基础上应避免过于泛化。任何有效的疗法、治则都有其严格的适应证及其局限、不良的方面，活血化瘀也不例外。其次应着眼于现代医学尚难以全面突破的临床危急、疑难病证。有鉴于此，以下仅就心脑血管疾病方面进行初步述评。
, 百拇医药
脑血管病在我国发病率超过心血管疾病。每年约有近100万新患病者，且致死致残率高。其中急性缺血性脑血管病(脑梗死)约占60%，现代医学尚无特效疗法。溶栓治疗由于出血倾向等并发症尚难推广。中医从微观或宏观辨证属血瘀证(或兼挟血瘀证)者占大多数。中药治疗有一定优势。有人观察了疏血通注射液治疗缺血性脑梗死急性期痰瘀阻络证，发现该治疗可明显改善缺血性脑血管病急性期患者的临床症状及血瘀证证候状态。还有人进行了脑泰方治疗气虚血瘀证脑梗死临床研究，发现在改善临床症状、临床神经功能减少百分率及血液流变学方面亦优于对照组尼莫地平。进一步的研究发现该疗效与具有降低患者血清中增高的TNF-a含量及调节血管内皮/血小板功能平衡有关。有学者在观察丹参注射液对脑梗死急性期血浆中一氧化氮(NO)、内皮素(ET)的影响中发现，治疗组ET降低、NO升高均较对照组显著(P<0.05)，由此认为脑梗死急性期应用活血化瘀中药有助于改善梗死灶局部的血液供应，有助于抢救梗死灶的半暗带。采用赤芍注射液穴位注射加针刺治疗脑梗死，结果发现患者功能积分较治疗前有极显著改善，并且推断调整PLT、MPV，抑制PAG是其活血化瘀、调整虚实的机理之一。医疗界对脑出血急性期是否应该使用活血化瘀药一直存在争议。有人指出，瘀阻脑络是出血性中风的病理基础，血溢脉外是出血性中风发病之关键，血蓄于脑是出血性中风的病理中心。脑出血之病理重点表现为瘀血滞留于脑内，故出血性中风重点在于尽可能快速清除脑中瘀血。也有人提出脑出血急性期存在着瘀血这一基本病理改变，早期应用活血化瘀药物可明显改善出血灶周围的血液循环，加速血肿吸收，解除脑组织受压，促进神经功能恢复，改善预后，降低致残率。有对早期使用活血化瘀药丹参注射液静滴治疗高血压脑出血的疗效观察，结果疗效及神经功能缺损积分均较对照组有显著性差异。也有学者观察到复方丹参注射液治疗急性高血压性脑出血的总有效率、血肿平均吸收率均优于对照组，这提示早期使用活血化瘀药对高血压脑出血具有良好的治疗作用、并且安全有效。应用云南灯盏花活血化瘀治疗脑出血，治疗组总有效73例(91.25%)，对照组总有效63例(78.75%)。笔者以花蕊石、三七、大黄等活血止血中药加熄风化痰为主治疗高血压急性脑出血57例，与单纯西药组67例比较，总有效率89.5%，优于对照组76.1%，证实化瘀通腑加熄风化痰可进一步提高高血压急性脑出血疗效。另外有人对活血化瘀中药及复方治疗急性脑出血的Meta分析，他们根据循证医学的方法，全面收集活血化瘀中药及复方的治疗急性脑出血的临床试验，在严格质量评价的基础上，利用RevMan4.1软件进行Meta分析，对纳入的文献进行活血化瘀中药的筛选，经Meta分析治疗后的死亡率在活血化瘀中药及复方组(治疗组)和对照组中分别为10.6%和25.7%，(P<0.01)，治疗组的病死、严重致残率明显低于对照组，分别为41.3%和65.9%，(P<0.01)，表明活血化瘀疗法治疗急性脑出血可能有效，有降低脑出血患者病死、严重致残率的趋势。大黄、水蛭和三七是治疗急性脑出血的主要药物，今后如按照国际中风研究的标准设计临床方案，进行严格的、多中心、大样本的随机双盲对照试验，有望提供更具说服力的证据。
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20世纪70年代活血化瘀为主中西医结合治疗急性心肌梗死(AMI)可使当时死亡率下降至13%～16%，曾明显优于单纯西药组。但20世纪90年代以来介入治疗、再灌注时代到来，已使AMI死亡率下降至5%左右，中西医结合活血化瘀治疗的优势已风光不再。但介入、血运重建治疗的普及应用也出现新的困惑，一是30%～50%介入治疗患者半年后再狭窄，另有10%因血管弥漫性病变、心功能不全等严重合并症无法施行介入治疗。中国中医研究院西苑医院率先以特制血府逐瘀胶囊防治再狭窄，从实验到临床得以初步证实，中药的这种疗效在芎芍胶囊防治再狭窄的工作中得到进一步扩大验证。笔者提出从气滞血瘀与损伤局部瘀热互结认识，另辟清解通瘀治则，中药小复方“安替瑞丝”(大黄、水蛭)等实验证实其可减轻血管内膜增生程度，抑制狭窄部位ET-mRNA表达，临床观察20例也得到验证。有观察冠心病人支架术后本虚标实证是主要病机时，舒心饮可显著改善术后病人的本虚症状和血瘀征象，心绞痛复发率及造影证实的支架内再狭窄率均较对照组下降。还有临床研究结果发现2l例冠心病患者行冠状动脉支架术前5天开始常规口服抵克力得、巴米尔、阿司匹林等，同时配合活血化瘀中药祛瘀宁心片和中药化痰通络方，服药l～3个月，随访6～18个月，结果21例患者均未出现支架术后冠状动脉再狭窄及心绞痛、心肌梗死等事件。这进一步证实了中西医结合是防治冠脉支架术后再狭窄的有效方法。最近有人用血浆蛋白包被支架携带大蒜素植入犬冠状动脉，观察到大蒜素涂层支架具有良好的生物相溶性，可完全有效地抑制支架植入术后的内膜增生，预防管腔狭窄。上述工作已充分看到活血化瘀在防治再狭窄方面有坚实潜力和光明前景，如能与已知雷帕霉素涂层支架加以对照，将更具说服力，对此尚有待积累。
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AMI溶栓或介入治疗后另一并发症是“无复流现象”(non-reflowphenomenon)，发生率约5%～12%，是指在靶病变部位无夹层、血栓、痉挛或高度残余狭窄存在情况下，冠状动脉血流急剧减少(T1M1血流1级)。当冠状动脉血流受损程度较轻时(T1Ml血流2级)通常称为血流减慢(slow-flow)，有人将此也归入“无复流”范围。如及时配合声学造影筛查，在充分反映心肌微血管灌注技术支持下无复流现象发生率可高达20%左右。目前向冠脉内注射硝酸甘油或钙拮抗剂，或主动脉内球囊反搏(IABP)效果不理想。基于“无复流”发生机理多元复杂，如血管痉挛、远端血栓栓塞、氧自由基介导的内皮损伤、红细胞中性粒细胞造成的毛细血管堵塞及细胞内或间质水肿伴内出血等多种血瘀证病生表现，而这些在以往按血瘀证选用的活血化瘀药如大蒜素、川芎嗪、丹参等都有多层面、多靶点的作用。梗死相关动脉完全闭塞患者尽管经介入治疗外冠状动脉再通，产生“无复流”，微血管功能严重失调，心肌细胞仍无血流灌注，中西医结合从血瘀证认识，并在改善微循环方面有显著优势。心脑血管病治疗进入“再灌注”时代，已产生革命性变化，使死亡率大幅度下降，患者预后有了显著改观。但与此同时也产生了新的治疗难点及闲惑，如“再狭窄”及“无复流”以及心肌缺血再灌注损伤，急性心肌梗塞后心室重构、心肌顿抑等。现代医学尽管采取许多干预手段，药物如阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷，血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂以及上述冠脉内药物注射、IABP等，效果仍不显著。笔者提出处此“后再灌注时代”中西医结合应有所作为，从血瘀证认识入于，活血化瘀治疗在“后灌注时代”有望再创辉煌。
最近有人提出作为心脑血管疾病，动脉硬化的重要始动病因应着重对易损斑块、易损血管、易损血液、易损心肌加以探索及防治，而这与基于整体观念的血瘀证认识是有许多近同的，血瘀证的研究深入也正是在宏观与微观相结合、中西医结合中从一个高度走向一个更高的高度。, http://www.100md.com(史载祥 卫生部中日友好医院)
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