胰岛素与口服降糖药联合治疗2型糖尿病
从诞生至今的40年来，口服降糖药已成为2型糖尿病治疗的基石。现在应用的5类口服药包括磺脲类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、双胍类和α-葡萄糖苷酶抑制剂类。然而，无论最初采用哪类药物治疗，都不可避免地最终导致继发性失效，这主要是由于β细胞功能逐渐丧失，对葡萄糖的反应和胰岛素分泌能力降低。
口服药治疗最初通常为单药治疗，当血糖控制进行性恶化，则增加第2种药物联合治疗。报告的单药治疗失败率每年为5%～20%，提示单药治疗2型糖尿病的疗效只能持续大约5年。当多种口服药治疗失败后，将需要外源性胰岛素并通常加至1种或多种现有口服药治疗方案中。大量证据提示，胰岛素应在2型糖尿病治疗中早期应用，与口服药联合治疗对于恢复和保持血糖控制效果更好，且可减少糖尿病并发症的发生，保存β细胞功能。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果显示，单独应用胰岛素会不可避免地带来体重增加和低血糖事件的增多，很难持久维持血糖控制。但是，在几项口服药联合胰岛素治疗的效果评价中发现，口服药+胰岛素的联合治疗在保持长期良好血糖控制、降低胰岛素剂量、改善体重和血脂方面显示出优势。
, 百拇医药
磺脲类与胰岛素
尽管许多磺脲类药物都曾成功地与胰岛素联合使用，但目前只有格列美脲被美国FDA批准与胰岛素联合应用。在为期24周的多中心、随机、双盲、平行对照研究中，Riddke与同事评价了208例磺脲类药物继发失效的患者，随机分配在晚餐前接受70中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)/30(普通胰岛素)+每日2次8 mg格列美脲治疗组或单独应用70/30胰岛素组。在24周时，两组空腹血糖均达到<140 mg/dk(<7.8 mmok/L)的目标。然而，联合治疗组的血糖控制改善更快(2周时，P<0.001)，而且正如研究者所预期，联合治疗可显著减少胰岛素用量(P<0.001)。最近，有研究用长效胰岛素类似物甘精胰岛素代替预混胰岛素与格列美脲联合应用，显示降低血糖的作用相似。
二甲双胍与胰岛素
二甲双胍与胰岛素联合应用已证实有几点重要益处：改善血糖控制；提高胰岛素敏感性；改善血脂；较少的体重增加和低血糖事件明显减少。在一项24周随机、双盲、安慰剂对照研究中，Avikes-Santa与同事评价了在单独应用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中加用二甲双胍的效果。在这项研究中，二甲双胍+胰岛素组HbA1c下降2.5%，而单独胰岛素强化治疗组仅下降1.6%。联合组患者还显示出体重降低的倾向，而且胰岛素用量下降。
, http://www.100md.com
Bergenstak与同事随机双盲研究了51例2型糖尿病患者，评价其在标准治疗方案(每日3次胰岛素方案)中加用二甲双胍治疗和胰岛素单独治疗的效果。两个治疗组都改善了血糖控制，但是与胰岛素单独治疗组比较，添加二甲双胍的治疗组血总胆固醇(P<0.05)、LDL-C(P<0.01)和体重(P<0.05)降低，采用胰岛素单独治疗的患者需要额外注射胰岛素以保持良好血糖控制的剂量是联合治疗组的5倍。
噻唑烷二酮类与胰岛素
噻唑烷二酮类药物可以提高靶组织的胰岛素敏感性，从而改善内源性和外源性胰岛素的作用。其他的作用包括降压、改善内皮功能、降低血浆游离脂肪酸水平。Raskin 等评价了在2型糖尿病患者胰岛素治疗(每日注射两次但血糖控制不佳)中加用罗格列酮的效果。在8周胰岛素标准化治疗后，患者被随机分至4 mg或8 mg 罗格列酮+胰岛素组或安慰剂+胰岛素组，治疗26周。8 mg罗格列酮组的HbA1c从基线平均下降1.2%(P<0.001)并使胰岛素剂量平均减少12%。尽管这一结果令人鼓舞，但是报告的不良反应与那些接受过曲格列酮治疗者相似，如水肿、低血糖和充血性心衰。
, 百拇医药
Rosenstock等评价了吡格列酮与胰岛素联合治疗的效果，患者随机接受16周吡格列酮15 mg或30 mg+胰岛素或安慰剂+胰岛素治疗。该项研究的结论是，15 mg或30 mg吡格列酮联合胰岛素治疗使HbA1c较基线值显著降低 分别降1.0% 和1.3%，P<0.001，相当于血糖分别降低34.5 mg/dk和48 mg/dk。 在30 mg组，吡格列酮还显著降低甘油三酯水平，两种剂量都显著改善了HDL-C水平。同样，低血糖和水肿是主要的不良反应。
胰岛素类似物与口服制剂
随着胰岛素新制剂的研发，胰岛素治疗已可使患者体内胰岛素水平达到接近正常生理的分泌值。快速作用的胰岛素如赖脯胰岛素，在餐后可模拟正常内源性胰岛素的作用；长效胰岛素类似物甘精胰岛素，可作为基础胰岛素有效控制24小时血糖波动。胰岛素类似物与口服药联合应用的研究显示，联合治疗在降低HbA1c和血糖的同时还减少低血糖的发作。
结 论
口服降糖药与胰岛素联合治疗2型糖尿病已显示出良好的血糖控制作用。这些研究提供了强有力的证据：在口服药继发失效后，胰岛素与口服降糖药联合治疗可有效控制血糖，同时仍保持了口服药的优势。多种口服药能与胰岛素联合，可以根据患者的特殊情况进行选择，如是否需尽量避免体重增加、降低胰岛素抵抗或减少低血糖危险等。糖尿病治疗的目的是模拟正常血糖状况，显然，这一目的可以通过包括联合治疗在内的疾病处理方案达到。, 百拇医药(春江)
口服药治疗最初通常为单药治疗，当血糖控制进行性恶化，则增加第2种药物联合治疗。报告的单药治疗失败率每年为5%～20%，提示单药治疗2型糖尿病的疗效只能持续大约5年。当多种口服药治疗失败后，将需要外源性胰岛素并通常加至1种或多种现有口服药治疗方案中。大量证据提示，胰岛素应在2型糖尿病治疗中早期应用，与口服药联合治疗对于恢复和保持血糖控制效果更好，且可减少糖尿病并发症的发生，保存β细胞功能。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)结果显示，单独应用胰岛素会不可避免地带来体重增加和低血糖事件的增多，很难持久维持血糖控制。但是，在几项口服药联合胰岛素治疗的效果评价中发现，口服药+胰岛素的联合治疗在保持长期良好血糖控制、降低胰岛素剂量、改善体重和血脂方面显示出优势。
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磺脲类与胰岛素
尽管许多磺脲类药物都曾成功地与胰岛素联合使用，但目前只有格列美脲被美国FDA批准与胰岛素联合应用。在为期24周的多中心、随机、双盲、平行对照研究中，Riddke与同事评价了208例磺脲类药物继发失效的患者，随机分配在晚餐前接受70中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)/30(普通胰岛素)+每日2次8 mg格列美脲治疗组或单独应用70/30胰岛素组。在24周时，两组空腹血糖均达到<140 mg/dk(<7.8 mmok/L)的目标。然而，联合治疗组的血糖控制改善更快(2周时，P<0.001)，而且正如研究者所预期，联合治疗可显著减少胰岛素用量(P<0.001)。最近，有研究用长效胰岛素类似物甘精胰岛素代替预混胰岛素与格列美脲联合应用，显示降低血糖的作用相似。
二甲双胍与胰岛素
二甲双胍与胰岛素联合应用已证实有几点重要益处：改善血糖控制；提高胰岛素敏感性；改善血脂；较少的体重增加和低血糖事件明显减少。在一项24周随机、双盲、安慰剂对照研究中，Avikes-Santa与同事评价了在单独应用胰岛素控制不佳的2型糖尿病患者中加用二甲双胍的效果。在这项研究中，二甲双胍+胰岛素组HbA1c下降2.5%，而单独胰岛素强化治疗组仅下降1.6%。联合组患者还显示出体重降低的倾向，而且胰岛素用量下降。
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Bergenstak与同事随机双盲研究了51例2型糖尿病患者，评价其在标准治疗方案(每日3次胰岛素方案)中加用二甲双胍治疗和胰岛素单独治疗的效果。两个治疗组都改善了血糖控制，但是与胰岛素单独治疗组比较，添加二甲双胍的治疗组血总胆固醇(P<0.05)、LDL-C(P<0.01)和体重(P<0.05)降低，采用胰岛素单独治疗的患者需要额外注射胰岛素以保持良好血糖控制的剂量是联合治疗组的5倍。
噻唑烷二酮类与胰岛素
噻唑烷二酮类药物可以提高靶组织的胰岛素敏感性，从而改善内源性和外源性胰岛素的作用。其他的作用包括降压、改善内皮功能、降低血浆游离脂肪酸水平。Raskin 等评价了在2型糖尿病患者胰岛素治疗(每日注射两次但血糖控制不佳)中加用罗格列酮的效果。在8周胰岛素标准化治疗后，患者被随机分至4 mg或8 mg 罗格列酮+胰岛素组或安慰剂+胰岛素组，治疗26周。8 mg罗格列酮组的HbA1c从基线平均下降1.2%(P<0.001)并使胰岛素剂量平均减少12%。尽管这一结果令人鼓舞，但是报告的不良反应与那些接受过曲格列酮治疗者相似，如水肿、低血糖和充血性心衰。
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Rosenstock等评价了吡格列酮与胰岛素联合治疗的效果，患者随机接受16周吡格列酮15 mg或30 mg+胰岛素或安慰剂+胰岛素治疗。该项研究的结论是，15 mg或30 mg吡格列酮联合胰岛素治疗使HbA1c较基线值显著降低 分别降1.0% 和1.3%，P<0.001，相当于血糖分别降低34.5 mg/dk和48 mg/dk。 在30 mg组，吡格列酮还显著降低甘油三酯水平，两种剂量都显著改善了HDL-C水平。同样，低血糖和水肿是主要的不良反应。
胰岛素类似物与口服制剂
随着胰岛素新制剂的研发，胰岛素治疗已可使患者体内胰岛素水平达到接近正常生理的分泌值。快速作用的胰岛素如赖脯胰岛素，在餐后可模拟正常内源性胰岛素的作用；长效胰岛素类似物甘精胰岛素，可作为基础胰岛素有效控制24小时血糖波动。胰岛素类似物与口服药联合应用的研究显示，联合治疗在降低HbA1c和血糖的同时还减少低血糖的发作。
结 论
口服降糖药与胰岛素联合治疗2型糖尿病已显示出良好的血糖控制作用。这些研究提供了强有力的证据：在口服药继发失效后，胰岛素与口服降糖药联合治疗可有效控制血糖，同时仍保持了口服药的优势。多种口服药能与胰岛素联合，可以根据患者的特殊情况进行选择，如是否需尽量避免体重增加、降低胰岛素抵抗或减少低血糖危险等。糖尿病治疗的目的是模拟正常血糖状况，显然，这一目的可以通过包括联合治疗在内的疾病处理方案达到。, 百拇医药(春江)