王建枝 2004-8-2 16:25:41 中华神经科杂志1999年第32卷第3期

    Alzheimer病(AD)是成人痴呆症中最常见的一种。神经细胞内的神经原纤维缠结(NFT)是其特征性脑损伤之一。NFT的主要组成成分是异常过度磷酸化的微管相关蛋白tau,这种tau蛋白以聚集的双螺旋丝(PHF)存在。越来越多的实验证明:NFT引起的神经原纤维退化在AD发病中起重要作用。本文将近年来对AD神经原纤维退化的分子机制以及抑制这种退变的可能性方面的研究作一综述。

    一、 AD神经元微管相关蛋白tau的异常修饰

    正常tau蛋白是一种含磷蛋白质,每克分子tau蛋白中磷酸含量为2～3克分子。在AD患者,tau蛋白被异常过度磷酸化,从而使每克分子tau蛋白的磷酸含量增高至5～9克分子[1](注：1M=1mol/L)。AD脑中微管相关蛋白tau的含量显著高于对照者,而升高的tau蛋白中以异常过度磷酸化的形式为主[2]。异常过度磷酸化促使tau聚集形成PHF。已发现PHF-tau至少在21个位点发生了异常磷酸化。有趣的是:PHF-tau中的这些异常磷酸化位点大部分都存在于大鼠及人类胎脑tau蛋白中[3]。据此有人推测:AD脑中tau蛋白异常磷酸化可能与大脑发育过程中控制tau磷酸化的途径激活或在发育过程中特异性蛋白磷酸酯酶的失活有关。其确切机理有待更进一步的探讨。除异常过度磷酸化外,AD脑中tau蛋白还被异常糖化/糖基化[4，5]。糖基化和糖化分别代表两种完全不同的生化过程[4]。

    用不同生化分离技术可将AD-tau蛋白分成三个级分:(1)胞浆非异常修饰tau(C-tau)；(2)异常修饰易溶型tau(AD P-tau)；(3)异常修饰并聚集为PHF的tau蛋白(PHF-tau)[1]。根据PHF-tau在2%十二烷基硫酸钠(SDS)中的溶解性质差异,又可将其分为PHF Ⅰ-tau和PHF Ⅱ-tau两种。从病理学意义上,AD脑中tau蛋白的上述不同存在状态可能反映了神经原纤维退化的不同发展阶段,即正常tau(C-tau)首先被异常磷酸化成AD P-tau,然后再通过一个目前尚不完全了解的机制聚集成PHF-tau。PHF Ⅱ-tau蛋白被部分泛素化修饰[6]，因为泛素是一种蛋白水解酶，PHF Ⅱ-tau的泛素化可能是机体试图对其进行水解清除的一种代偿反应。异常修饰的AD tau对Ca2+激活的中性蛋白水解酶抗性增加[7]。

    二、 蛋白磷酸酯酶在tau蛋白异常磷酸化中的作用

    AD脑中蛋白磷酸酯酶(PP)-2A,PP-2B, PP-1的活性均比年龄匹配的对照者低[8] ......