三个潜在的精神病药物新目标
●p-物质受体拮抗剂 ●CRF受体拮抗剂 ●神经降压素激动剂
今年6月于法国巴黎召开的国际神经精神药理学大会(CINP)上，许多与会者认为，在过去40年中，尽管人们进行了大量的研究，但神经精神医学进展缓慢。今日在临床上占统治地位的非典型性药物只是早期抗精神病药小剂量使用的简单版本；治疗抑郁症和其它精神障碍的抗抑郁药，其机理也仅为提高神经突触中的复合胺和去甲肾上腺素水平──原理等同于20世纪50年代用于抗抑郁的单胺氧化酶抑制剂。
然而，资深专家指出，有三类潜在抗精神病药物其能量不可低估，或许可改变近年来精神病治疗上没有真正全新治疗方法的局面。这三类潜在药物即p-物质受体拮抗剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)受体拮抗剂和神经降压素激动剂。
p-物质受体拮抗剂
, http://www.100md.com
P物质是一种与抑郁症和焦虑症有关的神经肽物质，通过与神经激肽-1(NK-1)受体结合参与痛觉等生理过程。p-物质受体拮抗剂在20世纪90年代曾被誉为治疗抑郁症的一项重大突破。
该类药的早期开发并不尽如人意，业内人士认为，这种情况也许可随着具有更广泛作用新产品的出现而得到扭转。来自德国Freiburg大学医学院精神病学和精神治疗系的Klaus Lieb博士在座谈会上细致讲述了迄今为止对p-物质受体拮抗剂所开展的工作。
据报道，最早以P物质为目标用于治疗抑郁症的药物之一是美国默克公司的NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦 (aprepitant，MK-869，已获准用于化疗病人抗呕吐)。该品用于治疗抑郁症的试验从1998年开始，但临床研究并不顺利，后终因Ⅲ期临床数据显示无效于去年被撤回。其他不少公司也经历了类似的尴尬，如瑞士诺华、美国辉瑞和日本武田等公司都已因故中止了对NK-1 受体拮抗剂用于抑郁症的试验。
, 百拇医药
但临床试验的失败并没有阻止人们研究的步伐，瑞士罗氏公司的R-673和英国葛兰素史克公司的GW-597599正处在Ⅱ临床研究阶段。此外，葛兰素史克还有另外两个药物(GW-679769和 GW-823296)正在进行Ⅰ期临床研究。
Lieb博士指出，可能NK-2和NK-3在治疗忧郁和焦虑症的过程中也起到一定作用。法国赛诺菲圣德拉堡公司已瞄准这些物质，开发了正处于Ⅱ期临床研究的NK-2受体拮抗剂沙瑞度坦(saredutant，SR-489686)和正处于Ⅰ期临床研究的NK-3受体拮抗剂。
Lieb博士认为，理想的情况是能研制出同时作用于这3个受体的拮抗剂，并透露日本藤泽和Ortho-McNeil公司正在探讨这种可能性，但研究尚处于早期阶段并向外界保密。
CRF 受体拮抗剂
来自美国圣地亚哥神经分泌生物科学公司的药理学博士Dimitri Grigoriadis提出，第二个潜在神经精神医学的目标是CRF。CRF受体拮抗剂可拮抗其受体在遗传应激小鼠身上表现出来的翻转焦虑，并且较SSRI类抗抑郁药(选择性5-羟色胺重吸收抑制剂)有更多优势，包括无镇静作用、无神经功能的缺失、起效更快、疗效更好、更可能用于联合治疗等。
, http://www.100md.com
神经分泌生物科学公司在该领域的研究中处于领先地位，其主打药物NBI-34041正处于Ⅰ期临床研究阶段。Grigoriadis博士认为，在神经精神病和压迫症治疗领域，用CRF系统来评价新治疗方法有着巨大的潜力，但研究难度较大，神经分泌生物科学公司能走到今天这一步并不容易。该公司有三个化合物在临床前研究阶段被中止，但没有药物在临床Ⅱa期试验后被撤回。他们遇到的主要问题是CRF受体拮抗剂的低水可溶性和高亲脂性。Grigoriadis博士指出，CRF是一种极长的肽，小分子同它竞争非常困难，建议应用多维方法来克服这些难题。
目前，另有三个产品正在进行临床前研究，它们分别是神经分泌生物科学公司的NGD-98-2，诺华的AAG-561和赛诺菲圣德拉堡公司的SSR-125543A。
神经降压素激动剂
美国佛罗里达州梅奥诊所的Elliot Richelson医生认为，神经降压素受体激动剂可用于抗精神病的治疗。他研究了该类别中的NT69L，发现动物模型腹腔注射后能阻断可卡因引起的过度兴奋，而且产生了非典型抗精神病药的僵硬作用。
, 百拇医药
Richelson医生指出，NT69L能穿过灵长动物的血脑屏障，是一种有效的抗痛物质，并且具有低体温的效果。它的作用为非典型式，与礼来公司的非典型抗精神病药奥氮平(olanzapine，Zyprexa)具有相似的多巴胺翻转作用。然而，这只是一些早期的研究。据了解，犹他州的生物制药公司Cognetix正在开发神经降压素激动剂 contulakin-G(从蜗牛毒液中提取得到)。有报道显示，该药物已开始用于术后疼痛的一期临床研究。
开发神经降压素激动剂的其他公司还包括默克、辉瑞和伦德贝克，但是没有一家公司结束了临床前研究。Richelson医生表示，神经降压素扮演着“有益肽”的角色，这意味着该品与治疗精神病有着密切的关系，并且有可能在该适应症的治疗中成为新的目标。, http://www.100md.com(莫伟风 杨迎欣 丁鼎乐)
今年6月于法国巴黎召开的国际神经精神药理学大会(CINP)上，许多与会者认为，在过去40年中，尽管人们进行了大量的研究，但神经精神医学进展缓慢。今日在临床上占统治地位的非典型性药物只是早期抗精神病药小剂量使用的简单版本；治疗抑郁症和其它精神障碍的抗抑郁药，其机理也仅为提高神经突触中的复合胺和去甲肾上腺素水平──原理等同于20世纪50年代用于抗抑郁的单胺氧化酶抑制剂。
然而，资深专家指出，有三类潜在抗精神病药物其能量不可低估，或许可改变近年来精神病治疗上没有真正全新治疗方法的局面。这三类潜在药物即p-物质受体拮抗剂、CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)受体拮抗剂和神经降压素激动剂。
p-物质受体拮抗剂
, http://www.100md.com
P物质是一种与抑郁症和焦虑症有关的神经肽物质，通过与神经激肽-1(NK-1)受体结合参与痛觉等生理过程。p-物质受体拮抗剂在20世纪90年代曾被誉为治疗抑郁症的一项重大突破。
该类药的早期开发并不尽如人意，业内人士认为，这种情况也许可随着具有更广泛作用新产品的出现而得到扭转。来自德国Freiburg大学医学院精神病学和精神治疗系的Klaus Lieb博士在座谈会上细致讲述了迄今为止对p-物质受体拮抗剂所开展的工作。
据报道，最早以P物质为目标用于治疗抑郁症的药物之一是美国默克公司的NK-1受体拮抗剂阿瑞吡坦 (aprepitant，MK-869，已获准用于化疗病人抗呕吐)。该品用于治疗抑郁症的试验从1998年开始，但临床研究并不顺利，后终因Ⅲ期临床数据显示无效于去年被撤回。其他不少公司也经历了类似的尴尬，如瑞士诺华、美国辉瑞和日本武田等公司都已因故中止了对NK-1 受体拮抗剂用于抑郁症的试验。
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但临床试验的失败并没有阻止人们研究的步伐，瑞士罗氏公司的R-673和英国葛兰素史克公司的GW-597599正处在Ⅱ临床研究阶段。此外，葛兰素史克还有另外两个药物(GW-679769和 GW-823296)正在进行Ⅰ期临床研究。
Lieb博士指出，可能NK-2和NK-3在治疗忧郁和焦虑症的过程中也起到一定作用。法国赛诺菲圣德拉堡公司已瞄准这些物质，开发了正处于Ⅱ期临床研究的NK-2受体拮抗剂沙瑞度坦(saredutant，SR-489686)和正处于Ⅰ期临床研究的NK-3受体拮抗剂。
Lieb博士认为，理想的情况是能研制出同时作用于这3个受体的拮抗剂，并透露日本藤泽和Ortho-McNeil公司正在探讨这种可能性，但研究尚处于早期阶段并向外界保密。
CRF 受体拮抗剂
来自美国圣地亚哥神经分泌生物科学公司的药理学博士Dimitri Grigoriadis提出，第二个潜在神经精神医学的目标是CRF。CRF受体拮抗剂可拮抗其受体在遗传应激小鼠身上表现出来的翻转焦虑，并且较SSRI类抗抑郁药(选择性5-羟色胺重吸收抑制剂)有更多优势，包括无镇静作用、无神经功能的缺失、起效更快、疗效更好、更可能用于联合治疗等。
, http://www.100md.com
神经分泌生物科学公司在该领域的研究中处于领先地位，其主打药物NBI-34041正处于Ⅰ期临床研究阶段。Grigoriadis博士认为，在神经精神病和压迫症治疗领域，用CRF系统来评价新治疗方法有着巨大的潜力，但研究难度较大，神经分泌生物科学公司能走到今天这一步并不容易。该公司有三个化合物在临床前研究阶段被中止，但没有药物在临床Ⅱa期试验后被撤回。他们遇到的主要问题是CRF受体拮抗剂的低水可溶性和高亲脂性。Grigoriadis博士指出，CRF是一种极长的肽，小分子同它竞争非常困难，建议应用多维方法来克服这些难题。
目前，另有三个产品正在进行临床前研究，它们分别是神经分泌生物科学公司的NGD-98-2，诺华的AAG-561和赛诺菲圣德拉堡公司的SSR-125543A。
神经降压素激动剂
美国佛罗里达州梅奥诊所的Elliot Richelson医生认为，神经降压素受体激动剂可用于抗精神病的治疗。他研究了该类别中的NT69L，发现动物模型腹腔注射后能阻断可卡因引起的过度兴奋，而且产生了非典型抗精神病药的僵硬作用。
, 百拇医药
Richelson医生指出，NT69L能穿过灵长动物的血脑屏障，是一种有效的抗痛物质，并且具有低体温的效果。它的作用为非典型式，与礼来公司的非典型抗精神病药奥氮平(olanzapine，Zyprexa)具有相似的多巴胺翻转作用。然而，这只是一些早期的研究。据了解，犹他州的生物制药公司Cognetix正在开发神经降压素激动剂 contulakin-G(从蜗牛毒液中提取得到)。有报道显示，该药物已开始用于术后疼痛的一期临床研究。
开发神经降压素激动剂的其他公司还包括默克、辉瑞和伦德贝克，但是没有一家公司结束了临床前研究。Richelson医生表示，神经降压素扮演着“有益肽”的角色，这意味着该品与治疗精神病有着密切的关系，并且有可能在该适应症的治疗中成为新的目标。, http://www.100md.com(莫伟风 杨迎欣 丁鼎乐)