江苏医药 2000年第9期第26卷 论著
作者：王虹 赵旺胜 杨正安 刘云霞 宗晓福 杨玉
单位：王虹 赵旺胜(210029 江苏省人民医院)；杨正安(南京卫生学校)；刘云霞 宗晓福(解放军八一医院)；杨玉(210029 江苏省人民医院)
关键词：肺结核；肝炎；肝功能异常；左旋氧氟沙星；帕星肼
【摘要】 目的 临床常见肺结核伴有肝功能异常而导致治疗困难，为此探索选用肝毒性最小的化疗方案。方法 采用2[左旋氧氟沙星(LOFX)·帕星肼(PSNZ)·乙胺丁醇(E)·链霉素(S)或阿米卡星(AMK)]/12～16[LOFX·PSNZ·E]方案治疗伴有肝功能异常的菌阳肺结核20例，自身对照，动态观察痰菌、X线胸片及肝功能变化。结果 20例皆较顺利地完成了预定疗程，肝功能好转或恢复正常，痰菌涂片均在2个月内阴转，原来X线胸片所见显著好转(12/20)，无恶化者，仅1例残留空洞，痰菌培养仍阳性，该菌株对异烟肼(H)、利福平(R)、PSNZ皆耐药。结论 (1)对处于乙型肝炎活动期或有乙型肝炎病史者选用抗结核药需要慎重。(2)以LOFX·PSNZ为主的治疗方案基本适用于伴有肝功能异常的肺结核。
Chemotherapy regimen for the pulmonary tuberculosis patients complicated with abnormal hepatic function
WANG Hong，ZHAO Wangshen，YANG Zhengan，et al
(Respiratory Department，People’s Hospital of Jiangsu Province，Nanjing 210029)
【Abstract】 Objective To evaluate a chemotherapy method of minimal hepatic toxicity for the pulmonary tuberculosis patients complicated with abnormal hepatic function.Methods Twenty patients of smear and cultural positive pulmonary tuberculosis，complicated with abnormal hepatic function，were treated with 2[LOFX.PSNZ.E.S(or AMK)]/12-16[LOFX.PSNZ.E] chemotherapy regimens to observe the changes of smear and cultural results，X-ray and hepatic functions before and after chemotherapy(self-control).Results All the 20 patients were treated smoothly with the chemotherapy regimens and their hepatic function were improved or recovered to normal with negative smear in 2 months after the chemotherapy.The X-ray resolutions were found clearly in 12 of 20 cases and there was not one case with worse X-ray when the chemotherapy regimens finished.There was only one case having residual pulmonary cavity，and the smear and cultural was still positive with the organism resistant to H.R.PSNZ after the chemotherapy.Conclusions (1)The antituberculosis drugs for treating the pulmonary tuberculosis patient in the period of hepatitis activity or with hepatitis history must be choosen carefully；(2)the chemotherapy regimen with LOFX.PSNZ is suitable for the pulmonary tuberculosis patients with abnormal hepatic function in this series.
【Key words】 Pulmonary tuberculosis Hepatitis Abnormal hepatic function Levofloxacin Pasiniazid
临床常见肺结核伴有肝功能异常，给抗结核治疗带来困难。1998年4月～2000年1月我们联合应用左旋氧氟沙星(LOFX)乳酸盐、帕星肼(PSNZ)、乙胺丁醇(E)、链霉素(S)或阿米卡星(AMK)治疗伴有肝功能异常的肺结核20例，现分析如下。
一、一般资料
20例皆为痰菌涂片阳性或(和)培养阳性的浸润型肺结核患者。其中初治5例，复治15例；男性14例，女性6例。年龄10～64岁(43.2±10.7岁)。病程1～18年(4.5±3.6年)。X线胸片(包括CT)所见病变除1例位于左下肺外，其余均见于上、中肺野(右7例，左5例，两侧6例)；4例病灶中有空洞，内径1.0～2.5cm。痰结核菌培养阳性者18例。18株结核菌药物敏感试验证明其中耐异烟肼(H)1株，最低抑菌浓度(MIC>1mg/L)，耐利福平(R)1株(MIC>80mg)，耐H、R3株，耐H、R和PSNZ1株(MIC>1mg/L)。未见有对吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)及LOFX的耐药者。
本组中3例初治患者有慢性肝炎或肝硬化病史，未用药前肝功能即不正常。其余17例系在用H、R、Z、E或H、R、E抗结核药疗程中发生肝功能异常，谷丙转氨酶(ALT)均超过正常上界2倍以上，后经血清学检查证实其中2例肯定伴有活动性慢性乙型肝炎(HBV-DNA、HBsAg、HBeAb、HBc均阳性)，另有5例HBsAg阳性。
二、治疗方案
除适当给多种维生素及水飞蓟素，还原型谷胱甘肽等保肝药外，统一采用如下方案，总疗程14～18个月。
2[LOFX·PSNZ·E·S(或AMK)]/12-16[LOFX·PSNZ·E]
LOFX(左旋氧氟沙星乳酸盐，Levofloxacin lactate，商品名来立信，浙江新昌制药厂生产，批号：980220，990174)日剂量0.3g，早晨顿服。
PSNZ(帕星肼，Pasiniazid，商品名力克肺疾，重庆华帮制药公司生产，批号：980403，990401)，日剂量0.8～1.0g，分2～3次服。
E(乙胺丁醇，Ethambulol，上海信谊，批号：980105)日剂量0.75～1.0g，早晨顿服。
S(链霉素，Streptomycin，山东鲁抗，批号：980312，990111)0.75g，每日肌注1次或AMK(阿米卡星、上海旭东，批号：9808208，990105)0.4g，每日肌注1次，只用于疗程的前2个月。
三、疗效
本组所有病例接受治疗后自觉症状均明显改善。痰菌涂片检查均于2个月内阴转。在疗程的第3个月和第6个月X线胸片(包括CT)所见病变大多好转，其中显著吸收12/20，病灶无变化1/20。原有空洞的4例中，2例消失，1例缩小，另1例用药1年后复查，仍残留空洞，大小与疗程前相同，该例痰菌培养仍阳性，分离的菌株对H、R、PSNZ均示耐药。
每2周复查肝功能(ALT、AST、GGT)1次，20例在改用本方案后2个月内均有所改善，18例恢复正常。唯有2例的ALT徘徊于70IU/L上下，遂将LOFX和PSNZ的口服剂量分别减至0.2g/d和0.6g/d，并嘱加强休息，积极给予保肝药物治疗，其中1例在2周后ALT降至正常；另1例ALT仍经常波动于40～60IU/L范围，但皆未停用既定方案的抗结核药，终于完成14个月疗程。
讨论
肺结核伴有肝功能异常，可大致归纳为四种情况：(1)病情较重的肺结核可伴有肝结核和(或)结核病中毒症，而致肝功能异常；(2)同时或先后患有肺结核和病毒性肝炎；(3)抗结核药物导致的药物性肝炎；(4)原有肝胆系统基础病(如肝硬化)，又染肺结核。
早在1958年～1960年全国结核病流行情况较严重之际，杨玉[1]观察了156例病情较重的肺结核患者的肝功能状况，发现未用抗结核药与正在应用抗结核药两组的肝功能异常发生率无明显差异，作者推论肺结核患者的肝功能异常除由于药物副作用外，不能排除并发传染性肝炎和结核病本身(包括肝结核)的因素，认为对这类病人不可轻易放弃抗结核药物治疗，但应在疗程中密切注意病人对药物的反应及肝功能的变化。
近半个世纪以来病毒性肝炎广泛传播，人们一旦感染，其对损肝药物的耐受性必然降低。本组中3例初治患者肯定原有肝脏基础病，其余17例只是在应用第一线常规抗结核药物后，才出现肝功能异常，当然应该考虑为药物性肝炎所致，然而乙型肝炎血清学检查的结果提示其中7例可能与乙型肝炎的活动或感染有关。由此可见对处于乙型肝炎活动期或有乙型肝炎病史者，应用抗结核药不可不慎。
众所周知，抗结核药都可能引起肝脏的损伤，只是程度不同而已。就第一线抗结核药损肝频率而言，一般认为S(或AMK)、E最低，Z、R和H较高，本组多数患者的肝功能异常正是应用后三者而发生的，改用肝毒性低的其它抗结核药实是迫不得已。本文治疗方案中采用了S(或AMK)，它们虽对肝脏几无损伤，但长期应用可致耳、肾毒性，故限用于疗程的强化阶段2个月。关于乙硫异烟胺、丙硫异烟胺等抗结核药也具有较大的肝毒性，皆未敢贸然选用。
PSNZ是异烟肼的对氨水杨酸盐，它与其母体异烟肼迥然不同，在肝脏内乙酰化缓慢、半减期为10～11h，对肝脏的损伤程度较轻[2]，而对结核菌的杀灭活性更优，即使是耐H菌株它仍可能对之有效，未必有交叉耐药性。从本组分离出的5株耐H结核菌，其中只有1株也兼耐PSNZ，其余对PSNZ仍相当敏感，可资佐证。
LOFX乳酸盐是氧氟沙星(OFX)的左旋异构体，与OFX相比，毒、副作用较轻。LOFX抗结核菌活性相当于OFX的2倍[3，4]。我院近年来临床分离的结核菌株进行药物敏感试验，证实其范围为MIC<0.25mg/L～4.0mg/L，表明LOFX列为第二线抗结核药是很有前途的；联合药敏试验发现LOFX与PSNZ之间有明显的协同作用，故同时将LOFX与PSNZ列入本组常规用药当是合理的。
按本文方案的抗结核药治疗，20例伴有肝功能异常的肺结核顺利完成预定疗程，肺结核病情得到控制；在配合保肝治疗下，肝功能也未见恶化，且绝大多数有明显改善。必要时可适当减低PSNZ和LOFX的剂量并定期检查肝功能，严密观察之。
最后还必须指出，本组15/20属复治肺结核病例，他们过去用药很不正规，有的就是因为肝功能异常而反复停药或中途换药的。不正规用药可导致继发的耐药性甚至多耐药性的产生，可见肝功能异常也是间接引起耐药性结核病的重要因素。我们对这个问题不能不予以足够的重视。
参考文献
1，杨玉.肝功能障碍是不是应用异烟肼等抗痨药的禁忌症?中国防痨杂志，1965，6：144-146.
2，杨玉，敖忠芳，陈家伟.新药临床应用指南.南京：东南大学出版社，1997，88-90.
3，Satio H，Sato H，Tomiode H，et al.In Vitro antimycobacterial activity of a new quinolone，Levofloxacin.Tuberc Lung Dis，1995，76：377-380.
4，Mor N，Vanderkolk J，Heifets L.Inhibitory and Bactericidal activities of levofloxacin aganst Mycobacterium tuberculosis in vitro and in human macrophage.Antimicrob Agents Chemother，1994，38：1161-1164.
作者：王虹 赵旺胜 杨正安 刘云霞 宗晓福 杨玉
单位：王虹 赵旺胜(210029 江苏省人民医院)；杨正安(南京卫生学校)；刘云霞 宗晓福(解放军八一医院)；杨玉(210029 江苏省人民医院)
关键词：肺结核；肝炎；肝功能异常；左旋氧氟沙星；帕星肼
【摘要】 目的 临床常见肺结核伴有肝功能异常而导致治疗困难，为此探索选用肝毒性最小的化疗方案。方法 采用2[左旋氧氟沙星(LOFX)·帕星肼(PSNZ)·乙胺丁醇(E)·链霉素(S)或阿米卡星(AMK)]/12～16[LOFX·PSNZ·E]方案治疗伴有肝功能异常的菌阳肺结核20例，自身对照，动态观察痰菌、X线胸片及肝功能变化。结果 20例皆较顺利地完成了预定疗程，肝功能好转或恢复正常，痰菌涂片均在2个月内阴转，原来X线胸片所见显著好转(12/20)，无恶化者，仅1例残留空洞，痰菌培养仍阳性，该菌株对异烟肼(H)、利福平(R)、PSNZ皆耐药。结论 (1)对处于乙型肝炎活动期或有乙型肝炎病史者选用抗结核药需要慎重。(2)以LOFX·PSNZ为主的治疗方案基本适用于伴有肝功能异常的肺结核。
Chemotherapy regimen for the pulmonary tuberculosis patients complicated with abnormal hepatic function
WANG Hong，ZHAO Wangshen，YANG Zhengan，et al
(Respiratory Department，People’s Hospital of Jiangsu Province，Nanjing 210029)
【Abstract】 Objective To evaluate a chemotherapy method of minimal hepatic toxicity for the pulmonary tuberculosis patients complicated with abnormal hepatic function.Methods Twenty patients of smear and cultural positive pulmonary tuberculosis，complicated with abnormal hepatic function，were treated with 2[LOFX.PSNZ.E.S(or AMK)]/12-16[LOFX.PSNZ.E] chemotherapy regimens to observe the changes of smear and cultural results，X-ray and hepatic functions before and after chemotherapy(self-control).Results All the 20 patients were treated smoothly with the chemotherapy regimens and their hepatic function were improved or recovered to normal with negative smear in 2 months after the chemotherapy.The X-ray resolutions were found clearly in 12 of 20 cases and there was not one case with worse X-ray when the chemotherapy regimens finished.There was only one case having residual pulmonary cavity，and the smear and cultural was still positive with the organism resistant to H.R.PSNZ after the chemotherapy.Conclusions (1)The antituberculosis drugs for treating the pulmonary tuberculosis patient in the period of hepatitis activity or with hepatitis history must be choosen carefully；(2)the chemotherapy regimen with LOFX.PSNZ is suitable for the pulmonary tuberculosis patients with abnormal hepatic function in this series.
【Key words】 Pulmonary tuberculosis Hepatitis Abnormal hepatic function Levofloxacin Pasiniazid
临床常见肺结核伴有肝功能异常，给抗结核治疗带来困难。1998年4月～2000年1月我们联合应用左旋氧氟沙星(LOFX)乳酸盐、帕星肼(PSNZ)、乙胺丁醇(E)、链霉素(S)或阿米卡星(AMK)治疗伴有肝功能异常的肺结核20例，现分析如下。
一、一般资料
20例皆为痰菌涂片阳性或(和)培养阳性的浸润型肺结核患者。其中初治5例，复治15例；男性14例，女性6例。年龄10～64岁(43.2±10.7岁)。病程1～18年(4.5±3.6年)。X线胸片(包括CT)所见病变除1例位于左下肺外，其余均见于上、中肺野(右7例，左5例，两侧6例)；4例病灶中有空洞，内径1.0～2.5cm。痰结核菌培养阳性者18例。18株结核菌药物敏感试验证明其中耐异烟肼(H)1株，最低抑菌浓度(MIC>1mg/L)，耐利福平(R)1株(MIC>80mg)，耐H、R3株，耐H、R和PSNZ1株(MIC>1mg/L)。未见有对吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)及LOFX的耐药者。
本组中3例初治患者有慢性肝炎或肝硬化病史，未用药前肝功能即不正常。其余17例系在用H、R、Z、E或H、R、E抗结核药疗程中发生肝功能异常，谷丙转氨酶(ALT)均超过正常上界2倍以上，后经血清学检查证实其中2例肯定伴有活动性慢性乙型肝炎(HBV-DNA、HBsAg、HBeAb、HBc均阳性)，另有5例HBsAg阳性。
二、治疗方案
除适当给多种维生素及水飞蓟素，还原型谷胱甘肽等保肝药外，统一采用如下方案，总疗程14～18个月。
2[LOFX·PSNZ·E·S(或AMK)]/12-16[LOFX·PSNZ·E]
LOFX(左旋氧氟沙星乳酸盐，Levofloxacin lactate，商品名来立信，浙江新昌制药厂生产，批号：980220，990174)日剂量0.3g，早晨顿服。
PSNZ(帕星肼，Pasiniazid，商品名力克肺疾，重庆华帮制药公司生产，批号：980403，990401)，日剂量0.8～1.0g，分2～3次服。
E(乙胺丁醇，Ethambulol，上海信谊，批号：980105)日剂量0.75～1.0g，早晨顿服。
S(链霉素，Streptomycin，山东鲁抗，批号：980312，990111)0.75g，每日肌注1次或AMK(阿米卡星、上海旭东，批号：9808208，990105)0.4g，每日肌注1次，只用于疗程的前2个月。
三、疗效
本组所有病例接受治疗后自觉症状均明显改善。痰菌涂片检查均于2个月内阴转。在疗程的第3个月和第6个月X线胸片(包括CT)所见病变大多好转，其中显著吸收12/20，病灶无变化1/20。原有空洞的4例中，2例消失，1例缩小，另1例用药1年后复查，仍残留空洞，大小与疗程前相同，该例痰菌培养仍阳性，分离的菌株对H、R、PSNZ均示耐药。
每2周复查肝功能(ALT、AST、GGT)1次，20例在改用本方案后2个月内均有所改善，18例恢复正常。唯有2例的ALT徘徊于70IU/L上下，遂将LOFX和PSNZ的口服剂量分别减至0.2g/d和0.6g/d，并嘱加强休息，积极给予保肝药物治疗，其中1例在2周后ALT降至正常；另1例ALT仍经常波动于40～60IU/L范围，但皆未停用既定方案的抗结核药，终于完成14个月疗程。
讨论
肺结核伴有肝功能异常，可大致归纳为四种情况：(1)病情较重的肺结核可伴有肝结核和(或)结核病中毒症，而致肝功能异常；(2)同时或先后患有肺结核和病毒性肝炎；(3)抗结核药物导致的药物性肝炎；(4)原有肝胆系统基础病(如肝硬化)，又染肺结核。
早在1958年～1960年全国结核病流行情况较严重之际，杨玉[1]观察了156例病情较重的肺结核患者的肝功能状况，发现未用抗结核药与正在应用抗结核药两组的肝功能异常发生率无明显差异，作者推论肺结核患者的肝功能异常除由于药物副作用外，不能排除并发传染性肝炎和结核病本身(包括肝结核)的因素，认为对这类病人不可轻易放弃抗结核药物治疗，但应在疗程中密切注意病人对药物的反应及肝功能的变化。
近半个世纪以来病毒性肝炎广泛传播，人们一旦感染，其对损肝药物的耐受性必然降低。本组中3例初治患者肯定原有肝脏基础病，其余17例只是在应用第一线常规抗结核药物后，才出现肝功能异常，当然应该考虑为药物性肝炎所致，然而乙型肝炎血清学检查的结果提示其中7例可能与乙型肝炎的活动或感染有关。由此可见对处于乙型肝炎活动期或有乙型肝炎病史者，应用抗结核药不可不慎。
众所周知，抗结核药都可能引起肝脏的损伤，只是程度不同而已。就第一线抗结核药损肝频率而言，一般认为S(或AMK)、E最低，Z、R和H较高，本组多数患者的肝功能异常正是应用后三者而发生的，改用肝毒性低的其它抗结核药实是迫不得已。本文治疗方案中采用了S(或AMK)，它们虽对肝脏几无损伤，但长期应用可致耳、肾毒性，故限用于疗程的强化阶段2个月。关于乙硫异烟胺、丙硫异烟胺等抗结核药也具有较大的肝毒性，皆未敢贸然选用。
PSNZ是异烟肼的对氨水杨酸盐，它与其母体异烟肼迥然不同，在肝脏内乙酰化缓慢、半减期为10～11h，对肝脏的损伤程度较轻[2]，而对结核菌的杀灭活性更优，即使是耐H菌株它仍可能对之有效，未必有交叉耐药性。从本组分离出的5株耐H结核菌，其中只有1株也兼耐PSNZ，其余对PSNZ仍相当敏感，可资佐证。
LOFX乳酸盐是氧氟沙星(OFX)的左旋异构体，与OFX相比，毒、副作用较轻。LOFX抗结核菌活性相当于OFX的2倍[3，4]。我院近年来临床分离的结核菌株进行药物敏感试验，证实其范围为MIC<0.25mg/L～4.0mg/L，表明LOFX列为第二线抗结核药是很有前途的；联合药敏试验发现LOFX与PSNZ之间有明显的协同作用，故同时将LOFX与PSNZ列入本组常规用药当是合理的。
按本文方案的抗结核药治疗，20例伴有肝功能异常的肺结核顺利完成预定疗程，肺结核病情得到控制；在配合保肝治疗下，肝功能也未见恶化，且绝大多数有明显改善。必要时可适当减低PSNZ和LOFX的剂量并定期检查肝功能，严密观察之。
最后还必须指出，本组15/20属复治肺结核病例，他们过去用药很不正规，有的就是因为肝功能异常而反复停药或中途换药的。不正规用药可导致继发的耐药性甚至多耐药性的产生，可见肝功能异常也是间接引起耐药性结核病的重要因素。我们对这个问题不能不予以足够的重视。
参考文献
1，杨玉.肝功能障碍是不是应用异烟肼等抗痨药的禁忌症?中国防痨杂志，1965，6：144-146.
2，杨玉，敖忠芳，陈家伟.新药临床应用指南.南京：东南大学出版社，1997，88-90.
3，Satio H，Sato H，Tomiode H，et al.In Vitro antimycobacterial activity of a new quinolone，Levofloxacin.Tuberc Lung Dis，1995，76：377-380.
4，Mor N，Vanderkolk J，Heifets L.Inhibitory and Bactericidal activities of levofloxacin aganst Mycobacterium tuberculosis in vitro and in human macrophage.Antimicrob Agents Chemother，1994，38：1161-1164.